重癥肌無力指南(2015)

1、精選文檔中國重癥肌無力診斷和治療指南（2015年版）China guidelines for the diagnosis and treatment of myasthenia gravis 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)免疫學組中國免疫學會神經(jīng)免疫學分會陜西省西安市第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,李柱一執(zhí)筆 摘要：本次指南簡要介紹了重癥肌無力（MG）發(fā)病機制和診斷要點；重點介紹了MG治療方法，方案，特別是強調(diào)了在MG治療過程中免疫抑制劑的使用方法。對神經(jīng)內(nèi)科臨床醫(yī)生的工作實踐具有指導意義。重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種由乙酰膽堿受體（AChR）抗體介導、細胞免疫依賴、

2、補體參與，累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜，引起神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙，出現(xiàn)骨骼肌收縮無力的獲得性自身免疫性疾病。極少部分MG患者由抗-MuSK（muscle specific kinase ）抗體、抗LRP4（low-density lipoproteinreceptor-related protein 4)抗體介導。MG主要臨床表現(xiàn)為骨骼肌無力、易疲勞，活動后加重，休息和應用膽堿酯酶抑制劑后癥狀明顯緩解、減輕。年平均發(fā)病率約為8.0-20.0/10萬人1。MG在各個年齡階段均可發(fā)病。在40歲之前，女性發(fā)病率高于男性；在40-50歲之間男女發(fā)病率相當；在50歲之后，男性發(fā)病率略高于女性。 一、臨床表現(xiàn)

3、和分類1臨床表現(xiàn)全身骨骼肌均可受累。但在發(fā)病早期可單獨出現(xiàn)眼外肌、咽喉肌或肢體肌肉無力；顱神經(jīng)支配的肌肉較脊神經(jīng)支配的肌肉更易受累。經(jīng)常從一組肌群無力開始，逐漸累及到其他肌群，直到全身肌無力。部分患者短期內(nèi)出現(xiàn)全身肌肉收縮無力，甚至發(fā)生肌無力危象。骨骼肌無力表現(xiàn)為波動性和易疲勞性，晨輕暮重，活動后加重、休息后可減輕。眼外肌無力所致對稱或非對稱性上瞼下垂和/或雙眼復視是MG最常見的首發(fā)癥狀，見于80%以上的MG患者2；還可出現(xiàn)交替性上瞼下垂、雙側(cè)上瞼下垂、眼球活動障礙等。瞳孔大小正常，對光反應正常。面肌受累可致鼓腮漏氣、眼瞼閉合不全、鼻唇溝變淺、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困難。咽喉肌受

4、累出現(xiàn)構(gòu)音障礙、吞咽困難、鼻音、飲水嗆咳及聲音嘶啞等。頸肌受累，以屈肌為著，出現(xiàn)頭頸活動障礙、抬頭困難或不能。肢體各組肌群均可出現(xiàn)肌無力癥狀，以近端為著。呼吸肌無力可致呼吸困難、無力，部分病人可出現(xiàn)肌無力危象，需行人工輔助呼吸3,4,5。2臨床分類：改良Osserman分型型：眼肌型，病變僅局限于眼外肌，兩年之內(nèi)其他肌群不受累。型：全身型，有一組以上肌群受累。A型：輕度全身型，四肢肌群輕度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常無咀嚼、吞咽和構(gòu)音障礙，生活能自理。B型：中度全身型，四肢肌群中度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常有咀嚼、吞咽和構(gòu)音障礙，生活自理困難。型：重度激進型，起病急、進展快，發(fā)病數(shù)周或數(shù)

5、月內(nèi)累及咽喉??；半年內(nèi)累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累，生活不能自理。型：遲發(fā)重度型，隱襲起病，緩慢進展。兩年內(nèi)逐漸進展，由、A、B型進展，累及呼吸肌。型：肌萎縮型，起病半年內(nèi)可出現(xiàn)骨骼肌萎縮、無力。二、實驗室檢查1甲基硫酸新斯的明試驗：成人肌內(nèi)注射1.0-1.5mg，如有過量反應，可予以肌肉注射阿托品0.5mg，以消除其M膽堿樣不良反應；兒童可按0.02-0.03mg/kg，最大用藥劑量不超過1.0mg。注射前可參照MG臨床絕對評分標準。選取肌無力癥狀最明顯的肌群，記錄一次肌力，注射后每10分鐘記錄一次，持續(xù)記錄60分鐘。以改善最顯著時的單項絕對分數(shù)，依照公式計算相對評分作為試驗結(jié)果判定值。相

6、對評分=（試驗前該項記錄評分-注射后每次記錄評分）/試驗前該項記錄評分100%，作為試驗結(jié)果判定值。其中25%為陰性，25%-3歲）和少年MG患者經(jīng)膽堿酯酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素治療后效果仍不佳者，可慎重考慮聯(lián)合使用硫唑嘌呤。因可致部分患者肝酶升高和骨髓抑制，服用硫唑嘌呤應從小劑量開始，逐漸加量，多于使用后3-6個月起效，1-2年后可達全效，可以使70%-90%的MG患者癥狀得到明顯改善。初始階段通常與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，其療效較單用糖皮質(zhì)激素好；同時可以減少糖皮質(zhì)激素的用量。單獨使用硫唑嘌呤，雖有免疫抑制作用但不及糖皮質(zhì)激素類藥物。使用方法：兒童1-2mg/kg/d，成人2-3mg/kg/d，分

7、2-3次口服。如無嚴重或/和不可耐受的不良反應，可長期服用。開始服用硫唑嘌呤7-10天后需查血常規(guī)和肝功能，如正?？杉拥阶懔?。副作用包括：特殊的流感樣反應、白細胞減少、血小板減少、消化道癥狀、肝功損害和脫發(fā)等。長期服用硫唑嘌呤的MG患者，在服藥期間至少2周復查血常規(guī)、4周復查肝、腎功能各1次。有條件的情況下，建議在硫唑嘌呤用藥前篩查嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶基因缺陷，以減少硫唑嘌呤誘導的不可逆性骨髓抑制的風險。環(huán)孢菌素A：用于治療全身型和眼肌型MG的免疫抑制藥物。通常使用后3-6個月起效，主要用于因糖皮質(zhì)激素或硫唑嘌呤不良反應或療效欠佳，不易堅持用藥的MG患者；環(huán)孢菌素A也可早期與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，可顯

8、著改善肌無力癥狀，并降低血中AChR抗體滴度。如無嚴重副作用可長期和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，療效和硫唑嘌呤相當，但副作用較少。使用方法：口服2-4mg/kg/d，使用過程中注意監(jiān)測血漿環(huán)孢菌素A藥物濃度，并根據(jù)濃度調(diào)整環(huán)孢菌素的劑量。主要副作用包括：腎功損害、血壓升高、震顫、牙齦增生、肌痛和流感樣癥狀等。服藥期間至少每月查血常規(guī)、肝和腎功能各1次，以及監(jiān)測血壓。他克莫司（FK-506）：為一種強效的免疫抑制劑。本藥適用于不能耐受糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑副作用或?qū)ζ浏熜Р畹腗G患者，特別是RyR抗體陽性的MG患者；也可與糖皮質(zhì)激素早期聯(lián)合使用，以盡快減少糖皮質(zhì)激素的用量，減少其副作用。他克莫司起效

9、較快，一般2周左右起效。使用方法：口服3.0mg/d，有條件時檢測他克莫司血藥濃度并根據(jù)血藥濃度調(diào)整藥物劑量?？齑x型MG患者需要加大藥物劑量，直到療效滿意為止。如無嚴重副作用，可長期服用。副作用包括：消化道癥狀、麻木、震顫、頭痛、血壓和血糖升高、血鉀升高、血鎂降低、腎功損害等。服藥期間至少每月查血常規(guī)、血糖、肝和腎功能1次。環(huán)磷酰胺：用于其他免疫抑制藥物治療無效的難治性MG患者及胸腺瘤伴MG的患者。與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用可以顯著改善肌無力癥狀，并可在6-12個月時減少糖皮質(zhì)激素用量。使用方法為：成人靜脈滴注400-800mg/周，或分2次口服，100mg/d，直至總量10-20g，個別患者需要

10、服用到30g；兒童3-5mg/kg/d（不大于100mg）分2次口服，好轉(zhuǎn)后減量，2mg/kg/d。兒童慎用。副作用包括：白細胞減少、脫發(fā)、惡心、嘔吐、腹瀉、出血性膀胱炎、骨髓抑制遠期腫瘤風險等。每次注射前均需要復查血常規(guī)和肝功能。嗎替麥考酚酯（MMF）： MMF為治療MG的二線藥物，但也可早期與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。使用方法: 0.5-1g/次，每日2次。MMF與硫唑嘌呤和環(huán)孢菌素相比，較安全，對肝、腎毒副作用小。常見不良反應有胃腸道反應，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等。服用本藥的MG患者，在第一個月1次/周全血細胞計數(shù)，第二、三個月每月2次，三個月后每月1次，如果發(fā)生中性粒細胞減少時，應停止

11、或酌情減量使用本藥。不能與硫唑嘌呤同時使用?？谷薈D20單克隆抗體（利妥昔單抗，Rituximab）：利妥昔單抗可用來治療自身免疫性疾病10。在治療MG時，適用于對糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制藥物治療無效的MG患者，特別是抗-MuSK抗體陽性的MG患者。作為成年MG患者單一治療藥物，推薦劑量為375mg/m2體表面積，靜脈滴注，每周一次，22天為一療程，共給藥4次。利妥昔單抗的治療應在具備完善復蘇設備的病區(qū)內(nèi)進行。對出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀或低血壓的患者至少監(jiān)護24小時，監(jiān)測是否發(fā)生細胞因子釋放綜合征。對出現(xiàn)嚴重不良反應的患者，特別是有嚴重呼吸困難、支氣管痙攣和低氧血癥的患者應立即停止使用。副作用包括：發(fā)

12、熱、寒戰(zhàn)、支氣管痙攣、白細胞減少、血小板減少和進行性多灶性白質(zhì)腦病等。在使用上述免疫抑制劑和/或免疫調(diào)節(jié)劑時定期檢查肝、腎功能、血和尿常規(guī)等。如果免疫抑制劑對肝功能、腎功能、血常規(guī)和尿常規(guī)影響較大，或者出現(xiàn)不可耐受的副作用，則應停用或者選用其他藥物。對HBsAg陽性且肝功能不全的MG患者，應慎重應用免疫抑制劑或細胞毒性藥物治療，一般在治療前2-4周應該使用核苷（酸）類似物（NAs）進行預防性治療。（3）靜脈注射用丙種球蛋白11：主要用于病情急性進展、手術(shù)術(shù)前準備的MG患者，可與起效較慢的免疫抑制藥物或可能誘發(fā)肌無力危象的大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，多于使用后5-10天左右起效，作用可持續(xù)2個月左

13、右。與血漿交換療效相同，副作用更小，但兩者不能并用。在穩(wěn)定的中、重度MG患者中重復使用并不能增加療效或減少糖皮質(zhì)激素的用量。使用方法為：400mg/kg/d靜脈注射5天。副作用：頭痛、無菌性腦膜炎、流感樣癥狀和腎功能損害等。（4）血漿置換12：主要用于病情急性進展患者、肌無力危象患者、肌無力患者胸腺切除術(shù)前和圍手術(shù)期處理、以及免疫抑制治療初始階段，長期重復使用并不能增加遠期療效。血漿置換第一周隔日1次，共3次，若改善不明顯其后每周1次，常規(guī)進行5-7次。置換量每次用健康人血漿1500ml和706代血漿500ml。多于首次或第二次血漿置換后2天左右起效，作用可持續(xù)1-2個月。在使用丙種球蛋白沖擊

14、后四周內(nèi)禁止進行血漿置換。副作用：血鈣降低、低血壓、繼發(fā)性感染和出血等。伴有感染的MG患者禁用。宜在感染控制后使用，如血漿置換期間發(fā)生感染則要積極控制感染，并根據(jù)病情決定是否繼續(xù)進行血漿置換。（5）胸腺摘除手術(shù)治療7：疑為胸腺瘤的MG患者應盡早行胸腺摘除手術(shù)，早期手術(shù)治療可以降低胸腺腫瘤浸潤和擴散的風險。胸腺摘除手術(shù)，可使部分MG患者臨床癥狀得到改善，而部分MG患者可能在手術(shù)治療后癥狀加重。對于伴有胸腺增生的MG患者，輕型者（Osserman分型）不能從手術(shù)中獲益，而癥狀相對較重的MG患者（Osserman分型-），特別是全身型合并AChR抗體陽性的MG患者則可能在手術(shù)治療后臨床癥狀得到顯著改

15、善。胸腺摘除手術(shù)后通常在2-24個月左右病情逐漸好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定，用藥劑量亦減少。部分MG患者經(jīng)胸腺摘除手術(shù)治療后可完全治愈；也有部分MG患者胸腺摘除術(shù)后幾年、甚至數(shù)年后MG癥狀復發(fā)，但總體來說多數(shù)胸腺異常的MG患者能從手術(shù)中獲益。一般選擇手術(shù)的年齡為18周歲以上。MG癥狀嚴重的患者，除非懷疑高度惡性胸腺瘤，可以先藥物治療，如丙種球蛋白沖擊等，待病情改善、穩(wěn)定后再行手術(shù)治療，有助于減少、防止手術(shù)后發(fā)生肌無力危象。需要緊急手術(shù)的患者，為防止患者手術(shù)后出現(xiàn)肌無力危象，術(shù)前可予丙種球蛋白等藥物。（6）胸腺放射治療13：隨著放射治療設備改進，治療技術(shù)日益成熟，MG胸腺放射治療重新受到重視。此療法適用于胸腺增

16、生、全身無力、藥物療效不佳、浸潤性胸腺瘤不能手術(shù)、未完全切除胸腺瘤或術(shù)后復發(fā)的患者。分次日量12 Gy ，每周5次，一般總量5060Gy ，可獲療效。（7）其他：進行呼吸肌訓練和在輕型MG患者中進行力量鍛煉，可以改善肌力。建議患者控制體重、適當限制日?；顒印⒆⑸浼竟?jié)性流感疫苗等均有益于病情的控制。2不同類型MG患者的治療（1）單純眼肌型MG：任何年齡均可起病，相對的發(fā)病高峰是10歲之前的兒童和40歲之后的男性。80%以上的MG患者以單純眼肌型起病，病初可使用膽堿酯酶抑制劑治療，劑量應個體化，如果療效不佳可考慮聯(lián)合應用糖皮質(zhì)激素或甲基強的松龍沖擊治療。近年來回顧性研究表明，口服皮質(zhì)類固醇類藥物如

17、醋酸潑尼松等治療新發(fā)的單純眼肌型MG患者，與單純使用膽堿酯酶藥物或未經(jīng)治療者比較，可顯著改善眼部癥狀，并能有效地預防向全身型MG的轉(zhuǎn)化，但目前仍然缺乏相應的前瞻性隨機對照研究證據(jù)。為了得到滿意而穩(wěn)定的療效，病程早期可使用免疫抑制劑，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，可減少糖皮質(zhì)激素的用量，減輕其副作用。（2）全身型MG：單用膽堿酯酶抑制劑不足以完全改善癥狀。在應用膽堿酯酶抑制劑的基礎上，早期聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、他克莫司或嗎替麥考酚酯（MMF）等。部分全身型MG患者需要甲基強的松龍沖擊治療，其中部分(約40%-50%)患者在沖擊過程中出現(xiàn)病情一過性加重，甚至需行氣管插管或氣

18、管切開，因此在治療過程中要嚴密觀察病情變化。經(jīng)甲基強的松龍沖擊治療后療效仍欠佳者，可考慮大劑量丙種球蛋白沖擊治療。成年全身型MG患者如伴有胸腺異常，如胸腺腫瘤或胸腺增生，應積極早期胸腺摘除治療。胸腺摘除手術(shù)后，多數(shù)MG患者原用藥物劑量明顯減少，甚至部分患者可停用藥物，痊愈。兒童全身型MG患者經(jīng)膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白沖擊等治療后療效仍差或不能耐受治療者可慎重考慮給予免疫抑制劑或行胸腺摘除手術(shù)治療。（3）MG危象14,15：呼吸肌功能受累導致嚴重呼吸困難狀態(tài)，危及生命者，應積極行人工輔助呼吸，包括正壓呼吸、氣管插管或氣管切開，監(jiān)測動脈血氣分析中血氧飽和度和二氧化碳分壓，并進一步判斷

19、MG危象的類型（見表1）。如為肌無力危象，應酌情增加膽堿酯酶抑制劑劑量，直到安全劑量范圍內(nèi)肌無力癥狀改善滿意為止；如有比較嚴重的膽堿能過量反應，應酌情使用阿托品拮抗；如不能獲得滿意療效時考慮用甲基強的松龍沖擊；部分患者還可考慮同時應用血漿交換或大劑量丙種球蛋白沖擊。如為膽堿能危象，應盡快減少或者停用膽堿酯酶抑制劑，一般5-7天后再次使用，從小劑量開始逐漸加量，并可酌情使用阿托品；同時給予甲基強地松龍沖擊、血漿交換或靜脈注射免疫球蛋白。隨著醫(yī)學科學技術(shù)的發(fā)展，目前膽堿酯酶抑制劑的使用劑量有限（一般日總劑量不超480毫克），膽堿能危象已極為少見。若發(fā)現(xiàn)血氣分析已經(jīng)呼吸衰竭（I型或II型均可見）或臨

20、床上發(fā)現(xiàn)不能保護氣道，即應及時氣管插管，并考慮正壓通氣。人工輔助呼吸的MG患者需加強護理，定時霧化、拍背、吸痰，防止肺部感染，通過輔助呼吸模式的逐步調(diào)整等盡早脫離呼吸機。表1：肌無力危象和膽堿能危象的鑒別診斷 肌無力危象膽堿能危象心率 心動過速心動過緩肌肉 肌肉無力 肌肉無力和肌束震顫瞳孔 正?；蜃兇罂s小皮膚 蒼白、可伴發(fā)涼潮紅、溫暖腺體分泌正常增多新斯的明試驗 肌無力癥狀改善肌無力癥狀加重（4）妊娠期MG16：MG患者懷孕后對癥狀有何影響目前尚無明確定論。多數(shù)MG患者的病情不會加重，也不會影響分娩的時間和方式。懷孕期間使用膽堿酯酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素相對安全，其他免疫抑制藥物有可能影響胚胎的正

21、常發(fā)育，應在懷孕前停用。如欲計劃近期懷孕，就應避免使用甲氨蝶呤和霉酚酸酯等有致畸性的藥物，否則就需明確指出其風險性并做好有效的避孕。（5）抗-MuSK抗體陽性的MG患者：一般而言，AChR抗體陰性而抗-MuSK抗體陽性的全身型MG患者，對膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑療效較差，目前尚無特殊治療方法。血漿置換可短期緩解肌無力癥狀。個案報道，抗-CD20單抗可能對此類型肌無力有效9；多次行胸腺摘除手術(shù)可使部分抗-MuSK抗體陽性的MG患者從中獲益。3 MG患者合并其他疾?。篗G患者可合并Graves病、多發(fā)性肌炎、多發(fā)性硬化、干燥綜合癥、周期性麻痹、Hashimoto病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、系

22、統(tǒng)性紅斑狼瘡、Guillain-Barr綜合征、再生障礙性貧血等疾病；部分患者還可能累及心肌，表現(xiàn)為心電圖異常、心律失常等。因此，在積極治療MG的同時，還要兼顧可能合并的其他疾病。4、治療MG過程中需注意的事項MG患者慎用的藥物包括：部分激素類藥物，部分抗感染藥物（如氨基糖甙類抗生素等以及二性霉素等抗真菌藥物），部分心血管藥物（如利多卡因、奎尼丁、-受體阻滯劑、異搏定等），部分抗癲癇藥物（如苯妥英鈉、乙琥胺等），部分抗精神病藥物（如氯丙嗪、碳酸鋰、地西泮、氯硝西泮等），部分麻醉藥物（如嗎啡、度冷丁等），部分抗風濕藥物（如青霉胺、氯喹等）。其他注意事項包括：禁用肥皂水灌腸；注意休息、保暖；避免勞

23、累、受涼、感冒、情緒波動等。五、預后眼肌型MG患者中10%-20%可自愈，20%-30%始終局限于眼外肌，而在其余的50%-70%中，絕大多數(shù)（85%）可能在起病3年內(nèi)逐漸累及延髓和肢體肌肉，發(fā)展成全身型MG。約2/3的患者在發(fā)病1年內(nèi)疾病嚴重程度達到高峰，20%左右的患者在發(fā)病1年內(nèi)出現(xiàn)MG危象。肌無力癥狀和體征在某些條件下會有所加重，如上呼吸道感染、腹瀉、甲狀腺疾病、懷孕、體溫升高、精神創(chuàng)傷和用影響神經(jīng)肌肉接頭傳遞的藥物等。在廣泛使用免疫抑制藥物治療之前，MG的死亡率高達30%，而隨著機械通氣、重癥監(jiān)護技術(shù)以及免疫抑制劑廣泛應用于MG的治療，目前死亡率（直接死于MG及其并發(fā)癥的比例）已降至5%以下。中國