帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座

定義帕金森?。≒arkinson’sDisease,PD)又稱震顫麻痹（Paralysisagitans),是一個因為腦內黑質紋狀體通路多巴胺缺乏所致，臨床表現以震顫、肌強直、運動降低和姿勢異常為主要特征錐體外系（慢性、進行性、變性）性疾病。

帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第1頁運動中樞神經系統(tǒng)結構1、錐體系—力量2、錐體外系—張力尾狀核-殼核（新紋狀體）病變：GABA（γ-氨基丁酸）降低，張力低、運動增多黑質-紋狀體病變：DA（多巴胺）降低，張力高、運動降低3、前庭小腦系統(tǒng)—共濟帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第2頁錐體外系統(tǒng)錐體外系統(tǒng)是運動系統(tǒng)一個組成部分，包含錐體系統(tǒng)以外運動神經核和運動傳導束。由基底神經節(jié)(新紋狀體——尾狀核、殼核，舊絞狀體——蒼白球、黑質)和丘腦底核、紅核、網狀結構等組成。主要調整肌張力、肌肉調整運動和平衡。錐體外系統(tǒng)損害，可出現肌張力改變，不自主多動，如帕金森氏綜合征、舞蹈癥、舞蹈樣手足抽動癥和扭轉性痙攣等。帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第3頁帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第4頁多巴胺概述

多巴胺(Dopamine)(C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2)正式化學名稱為4-(2-乙胺基)苯-1,2-二醇，簡稱「DA」。多巴胺是一個神經傳導物質，用來幫助細胞傳送脈沖化學物質。這種腦內分泌主要負責大腦情欲，感覺，將興奮及開心信息傳遞，也與上癮相關。帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第5頁運動異常分類（錐體外系）

（MovementDisorders)1、運動降低帕金森病帕金森綜合征2、運動增多肌張力障礙舞蹈癥3、其它肝豆狀核變性帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第6頁帕金森?。ㄅ两鹕Y）分類

(Parkinsonism)原發(fā)性（帕金森?。?5-80%（中腦黑質細胞不明原因降低）繼發(fā)性（帕金森綜合征），8%左右（其它疾病局限地影響基底神經節(jié)）癥狀性（帕金森病疊加綜合征），10-15%（疾病影響到其它部位為主，同時累及到基底神經節(jié)）遺傳變性性帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第7頁一、原發(fā)性

（帕金森病或震顫麻痹）1、按病程分型：良性型、惡性型2、按遺傳分型：家族型、少年型3、按癥狀分型：震顫型、少動強直型、震顫或少動強直癡呆型、震顫或少動強直不伴癡呆型4、按受累肢體分型：半側型、全身型中腦黑質細胞不明原因降低帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第8頁二、繼發(fā)性（又稱帕金森綜合征）1、感染：腦炎、慢病毒和艾滋病2、藥品：利血平、吩噻嗪類、丁酰苯類、

α-甲基多巴、氟桂利嗪類和抗抑郁類等3、毒物：MPTP、CO、CO2、錳、汞、甲醇、乙醇、氰化物等帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第9頁繼發(fā)性（又稱帕金森綜合征）4、血管性5、腦外傷：拳擊6、腦腫瘤：尤其是腦中線腫瘤7、中腦空洞癥：交通性腦積水8、代謝性：甲狀旁腺異常、甲狀腺機能減退、基底節(jié)鈣化、慢性肝腦變性其它疾病局限地影響基底神經節(jié)帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第10頁三、癥狀性

（又稱帕金森病疊加綜合征）1、進行性核上性麻痹2、Shy-Drager綜合征3、紋狀體黑質變性4、關島帕金森-癡呆-肌萎縮性側索硬化復合征5、皮質紋狀體脊髓變性（Jacob-Creutzfeldt病)6、Alzheimer病帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第11頁7、彌漫性Lewy體病8、Pick病9、側萎縮癥綜合征10、皮質-齒狀核-黑質變性11、正常腦壓積水疾病影響到其它部位為主，同時累及到基底神經節(jié)帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第12頁四、遺傳變性性1、常染色體顯性路易體病2、Huntington病3、Wilson病4、Hallervorden-Spatz?。ㄉn白球色素退性變綜合征）5、橄欖橋腦小腦萎縮（OPCA）和脊髓小腦黑質變性6、家族性基底節(jié)鈣化7、家族性帕金森病綜合征伴周圍神經病變8、神經棘紅細胞增多癥帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第13頁帕金森病病理生化改變選擇性黑質多巴胺神經元喪失（50－70％）;紋狀體多巴胺含量顯著降低（80－99％）;與臨床癥狀嚴重程度成正比;路易氏（Lewy）小體：含大量突觸核蛋白;膠質細胞增生;進行性多巴胺神經元變性和死亡。帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第14頁帕金森病病理診療標準

1、黑質致密帶色素神經元變性、脫失伴神經膠質細胞增生

2、存在Lewy體帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第15頁帕金森病-神經生化不平衡黑質生成多巴胺耗竭神經遞質乙酰膽堿相對增多乙酰膽堿與多巴胺之間平衡被打破上述兩種神經遞質失平衡造成運動功效破壞帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第16頁帕金森病-神經生化失衡黑質生成多巴胺對脊髓前角運動神經元起抑制作用神經遞質乙酰膽堿對脊髓前角運動神經元起興奮作用

正常多巴胺乙酰膽堿帕金森病多巴胺乙酰膽堿帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第17頁流行病學特征一、國外流行特點全世界人口中帕金森病患病率約0.1-0.5%二、我國PD流行特點患病率約為35-60/10萬人口，*65歲以上老年人帕金森病患病率約1%，70歲以上高達5%-8%。帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第18頁病因學特征

帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第19頁一、年紀原因（年紀老化）1中老年較常見中樞神經系統(tǒng)變性疾病，50歲以后發(fā)病率逐步增高。2黑質細胞定量分析—細胞變性達60%，多巴胺含量減低達80%即可出現帕金森病臨床表現。帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第20頁二、環(huán)境原因（環(huán)境毒素）1吸毒：1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）類毒素2環(huán)境污染：殺蟲劑、除草劑、化肥含有MPTP，土壤中-壹豚酮（Rotentone)3工業(yè)、水源污染：空氣清新劑、塑料樹脂、膠、環(huán)氧聚合物樹脂、油漆、汽油等等4作用在呼吸鏈復合體Ⅰ（ComplexⅠ)：造成神經元死亡5不吸煙者PD發(fā)病率高(煙堿)(茶多酚預防)

6感染：病毒感染，但迄今未找到是哪種病毒帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第21頁三、遺傳原因（易感原因）1PD約有5%-20%患者含有陽性家族遺傳史2PD為常染色體不全顯性遺傳，其外顯率為60%3PD為一個多因子遺傳疾病意大利PD家系致病基因定位于第4號染色體q21-q23

區(qū)域5PD患者有線粒體基因突變：造成復合體活性下降6體內毒素代謝酶多態(tài)性造成個體對PD遺傳易感性差異7不過孿生子和種族研究結果不支持PD含有遺傳性帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第22頁四、內源性毒素1腦內多巴胺自動氧化和氧化脫羧代謝過程2PD腦內黑質鐵含量增加3解毒酶基因突變，使酶活性降低4氧自由基生成過多和去除酶活性下降：脂質過氧化反應↑5產生氧自由基過氧化氫、6-羥多巴、丙二酰二醛（MDA）、半西昆及西昆等有毒物質--神經細胞變性、壞死帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第23頁小結1、上述任何一個原因都不能全方面解釋PD發(fā)病2、一個解釋：伴隨年紀衰老，部分攜帶有PD遺傳易感基因者，在環(huán)境污染中接觸有毒物質，最終造成PD發(fā)病。3、另一個解釋：伴隨年紀老化，因為長久暴露于環(huán)境中有毒物質侵害，使部分人群體內基因發(fā)生變異，最終發(fā)展成PD*所以帕金森病發(fā)生和發(fā)展是年紀衰老、環(huán)境污染遺傳易感性共同作用結果帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第24頁帕金森病臨床表現帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第25頁普通特點

1、多見于50-60歲之間，男性>女性

2、臨床前期能夠連續(xù)10-15年，起病遲緩，逐步加重

3、氣候影響運動障礙，晴天—好，陰、雨、嚴寒—壞

4、過分疲勞、應激、焦慮、抑郁及全身感染—加重癥狀

5、早期癥狀震顫（占60-70%）、步行障礙（占12%）、肌強直（10%）、動作遲緩（10%）帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第26頁震顫

—靜止性震顫，首發(fā)癥狀，占65%（早期癥狀）

—先出現肢體遠端（手或腳），多由一側上肢開始對側上肢下肢下頜、口唇頭

—“搓丸樣”動作（Pill-rolling)

，4-6Hz/s

—靜止時顯著，隨意運動時略有減輕或暫停，情緒擔心時加重，睡眠后消失。帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第27頁強直（僵直）—最先出現頸前肌群受累（早期癥狀）—

累及四肢、軀干、頸及面部肌群—“猿猴狀”姿勢-頭前傾、軀干俯屈、雙上肢屈曲、內收、拇指對掌、雙下肢彎曲?！般U管樣強直”若伴有震顫者呈“齒輪樣強直”—

產生機制?

迄今未明

帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第28頁鉛管樣強直

肌強直表現屈肌與伸肌張力同時增高，如關節(jié)被動運動時一直保持阻力增高。齒輪樣強直

如肌強直與伴隨震顫疊加，檢驗時可感覺在均勻阻力中出現斷續(xù)停頓。帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第29頁運動障礙—運動不能(akinesia)進行隨意運動時，運動困難—

運動降低，自發(fā)或自動運動降低，而且運動幅度降低—

運動徐緩(bradykinesia)，隨意運動執(zhí)行遲緩—

精細動作差：書寫困難，小字征(Micrographia)，生活不能自理—

走路時，雙上肢擺動差（早期癥狀）—

面具臉（Maskedface):面部表情少，不眨眼，瞬目少，凝視—

言語障礙：語音低沉，言語不暢，吐字不清，難聽懂—

產生機制：蒼白球傳出障礙-隨意運動反射性姿勢調整障礙帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第30頁姿勢反射障礙

慌張步態(tài)（Festination)，起步困難，小碎步越走越快，前沖步態(tài)，轉彎困難,易摔倒。帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第31頁屈曲體態(tài)小寫征面具臉步態(tài)不穩(wěn)慌張步態(tài)搓丸樣震顫32帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第32頁其它癥狀植物神經功效癥狀：迷走神經背核受累（便秘、食欲減退和吞咽困難、皮脂腺及汗腺分泌增多、脫發(fā)和禿頂、性功效障礙、排尿障礙—尿失禁，尿頻，排尿困難）感覺癥狀（占40-45%）：麻木、麻刺感、疼痛、隱痛、肌強直所致發(fā)涼或燒灼感嗅覺減退（占75-90%）精神癥狀：焦慮或抑郁癡呆（占20-40%）：皮層下癡呆（記憶力障礙、智能障礙、視覺空間覺障礙）帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第33頁帕金森病診療

及判別診療帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第34頁帕金森病臨床診療標準

存在最少兩個以下主征：靜止性震顫、運動遲緩、齒輪樣肌強直和姿勢性反射障礙；但最少要包含頭兩項其中之一。沒有能夠引發(fā)繼發(fā)性帕金森病病因：如腦外傷、腦血管疾病、病毒感染、金屬中毒、一氧化碳中毒等。沒有以下體征：眼外肌麻痹、小腦征、體位性低血壓、錐體系損害以及肌萎縮。

帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第35頁功效成像檢驗

(FunctionalImaging)普通影像學檢驗（CT、MRI）：無特異性,對判別診療和排除一些疾病有幫助2.生化檢測:高香草酸（HVA）3.同位素核素掃描：SPECT、PET檢驗4.基因檢測：PCR、DNA序列分析帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第36頁帕金森病治療方法帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第37頁“PD是一個進展性疾病，沒有藥品能夠阻止其最終惡化?！薄癙D雖不致命，但足以毀掉你一生?！?8帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第38頁PD治療選擇藥品治療抗膽堿能：安坦促多巴胺釋放：金剛烷胺外源性左旋多巴：美多巴、息寧多巴胺受體激動劑：泰舒達、森福羅MAO-B抑制劑：咪多吡、金思平COMT抑制劑：珂丹39外科治療腦深部刺激術（DBS)毀損術（蒼白球或丘腦）干細胞基因帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第39頁帕金森病-神經生化失衡正常多巴胺乙酰膽堿帕金森病多巴胺乙酰膽堿帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第40頁詳細藥品及使用方法一、抗膽堿能藥品1、適用范圍多用于較年輕患者（≤60歲）靜止性震顫為主要癥狀（對強直、少動、步態(tài)和姿勢障礙無顯著療效）認知功效正常帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第41頁詳細藥品及使用方法2、作用機制確切機制尚不清楚，普通認為基底節(jié)神經遞質中多巴胺和乙酰膽堿處于平衡狀態(tài)。PD狀態(tài)下出現不平衡。臨床上膽堿能藥品能加重PD癥狀，抗膽堿藥品則減輕PD癥狀，支持這個觀點。帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第42頁詳細藥品及使用方法3、藥品及使用方法安坦 2mg bid-tid苯甲托品 0.5-2mg bid開馬君 5-10mg tid東莨菪堿0.2-0.4mg Tid從小劑量逐步增加劑量帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第43頁詳細藥品及使用方法4、副作用（1）中樞性記憶障礙、精神錯亂、幻覺、鎮(zhèn)靜和焦慮異動癥—口面部更易發(fā)生（2）周圍性口干、視力含糊—青光眼慎用、便秘、惡心、尿儲留—前列腺肥大者慎用、出汗障礙、心動過緩帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第44頁詳細藥品及使用方法二、金剛烷胺1、可能機制增加多巴胺釋放抑制突觸間多巴胺再攝取直接作用于DR抗膽堿作用帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第45頁詳細藥品及使用方法2、適應癥對少動和強直療效比抗膽堿藥強，對震顫療效比抗膽堿藥弱單藥治療或與LD適用都有療效既往認為療效連續(xù)6周-6個月，現有些人認為療效可連續(xù)更長時間帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第46頁詳細藥品及使用方法3、給藥方法100-200mg，qd-tid，以100mg/d起始，逐步加量超出上述劑量無更大改進，且有增加副作用可能腎功效損害者應降低劑量帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第47頁詳細藥品及使用方法4、副作用（1）中樞性精神錯亂、幻覺、失眠、噩夢（2）周圍性斑、踝部水腫、口干、視覺含糊帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第48頁詳細藥品及使用方法三、神經保護劑1、selegiline（思吉寧）—公認保護劑（MAO-BI）單劑5mgBid（早、中）

LD輔劑5mgQd(老年人）2、已證實VitE無保護作用；沒有一個抗氧化劑、生物能量劑、抗谷氨酸藥、抗炎藥證實臨床有效；測試中神經保護劑：多巴胺激動劑、比如輔酶Q10帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第49頁詳細藥品及使用方法

—多巴胺及相關制劑*一、多巴胺受體激動劑1、概論：過去10年里，傾向于開始用激動劑治療，在療效減退時再加上LD；與LD相比，降低了運動并發(fā)癥；在早期病人中，抗帕金森作用優(yōu)于撫慰劑；早期病人中，抗帕金森病作用與LD相仿。*當前使用最多且最有效PD治療藥品帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第50頁詳細藥品及使用方法

—多巴胺及相關制劑2、作用機制與療效多巴胺激動劑—能夠直接刺激多巴胺受體一類藥品，其分子結構可能部分與多巴胺相同。最初作為LD輔助用藥用于晚期出現運動并發(fā)癥患者。多巴胺激動劑單藥治療療效可連續(xù)多年加上LD后臨床改進與單用LD相仿，但降低了運動并發(fā)癥，是公認神經保護劑當前推薦在臨床診為PD后首先使用激動劑帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第51頁3、國內慣用多巴胺激動劑

—多巴胺及相關制劑藥品初始劑量（mg）慣用劑量（mg/d）溴隱亭1.25，bid-tid7.5-40培高利特0.05，qd0.75-6Pramlpexde0.125，tid0.75-3Ropinirol0.25，tid9-24泰舒達50,qd50-250克瑞帕5，bid20-60帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第52頁詳細藥品及使用方法

—多巴胺及相關制劑4、非麥角類D2和D3受體激動劑臨床研究顯示，療效必定，但略低于LD。在早期PD患者中療效與LD相當50%對Ropinirole單藥治療有滿意療效PD患者療效可連續(xù)3年以上，30%可連續(xù)5年以上帕金森病基礎醫(yī)學知識專家講座第53頁詳細藥品及使用方法

—多巴胺及相關制劑二、左旋多巴1、六十