口服藥物的吸收

1、第二章 口服藥物的吸收,本章內(nèi)容,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收 第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素 第三節(jié) 影響藥物吸收的物理化學(xué)因素 第四節(jié) 劑型因素對(duì)藥物吸收的影響 第五節(jié) 口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì) 第六節(jié) 口服藥物吸收的評(píng)價(jià)方法,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收,膜結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（熟悉） 藥物的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制（掌握） 胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能（熟悉）,重要概念 膜轉(zhuǎn)運(yùn)：物質(zhì)通過(guò)生物膜的現(xiàn)象，藥物的體內(nèi)過(guò) 程伴隨著藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn) 口服吸收：藥物經(jīng)口服給藥，通過(guò)胃腸道粘膜、 肝臟而進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。,吸收是藥物產(chǎn)生療效的基礎(chǔ)。,（一）細(xì)胞膜液態(tài)鑲嵌模型,一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì),1.基本結(jié)構(gòu)：磷脂雙分子層

2、2.蛋白質(zhì)分子：嵌入磷脂層，與藥物可逆結(jié)合，藥物載體 3.糖類：與脂質(zhì)、蛋白共價(jià)結(jié)合形成糖脂、糖蛋白,（二）生物膜的重要性質(zhì) 半透性：脂溶性藥物易通 過(guò)，脂溶性小的藥物不易通過(guò) 流動(dòng)性：脂質(zhì)雙分子層可流動(dòng) 不對(duì)稱性：膜結(jié)構(gòu)中蛋白質(zhì)分布不對(duì)稱,（三）膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑,1.細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn): 多數(shù)藥物吸收的主要途徑 2.細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)：水溶性小分子藥物,二、藥物的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制（掌握）,被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（單純擴(kuò)散、膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)） 載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)（促進(jìn)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)） 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),膜兩側(cè)的物質(zhì)服從濃度梯度即從高濃度一側(cè)到低濃度一側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。 特點(diǎn)：高濃度到低濃度 不消耗能量 非解離型脂溶性藥物易通過(guò)此方式轉(zhuǎn)運(yùn) 大多數(shù)藥物在消

3、化道內(nèi)的吸收方式,（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passive transport),被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)分為單純擴(kuò)散和膜孔轉(zhuǎn)運(yùn),1.單純擴(kuò)散 絕大多數(shù)有機(jī)弱酸和有機(jī)弱堿藥物在消化道內(nèi)的吸收方式。 透膜轉(zhuǎn)運(yùn)受膜兩側(cè)濃度差限制 服從Fick擴(kuò)散定律 dC/dt = DAK / h (CGI - C),2.膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)：水溶性小分子藥物的吸收通道。,0.4-1nm貫穿細(xì)胞膜的含水微孔,水、乙醇、尿素、糖類,1.促進(jìn)擴(kuò)散（易化擴(kuò)散） (1)概念：指一些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體蛋白的幫助下，以物質(zhì)的濃度梯度為動(dòng)力，而不需要代謝能量穿膜運(yùn)輸方式。 (2)特點(diǎn)：高濃度到低濃度；不耗能 ；轉(zhuǎn)運(yùn)快,（二）載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)(carrier-mediat

4、ed transport),藥物借助膜上的載體蛋白，透過(guò)生物膜被吸收的過(guò)程。帶電離子和分子量稍大的水溶性分子，采用該方式轉(zhuǎn)運(yùn)。 分為促進(jìn)擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)兩種,易化擴(kuò)散示意圖,載體是一些貫穿脂質(zhì)雙層的整合蛋白。當(dāng)它在溶質(zhì)濃度高的一側(cè)與溶質(zhì)結(jié)合后，即引起膜蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化，把物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到濃度低的另一側(cè)，然后與物質(zhì)分離。轉(zhuǎn)運(yùn)中載體蛋白質(zhì)并不消耗，可以反復(fù)使用。 許多重要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等采用該方式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。,(1)概念：借助載體或酶促系統(tǒng)（如離子 泵）， 藥物從膜低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，為 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。,2 .主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport),(2)特點(diǎn)：逆濃度梯度；消耗

5、能量；受代謝抑制劑的影響；飽和現(xiàn)象；可用米氏方程來(lái)描述轉(zhuǎn)運(yùn)速率。,吸收部位藥物濃度與主動(dòng)及 被動(dòng)吸收速率之間關(guān)系,在哺乳動(dòng)物的細(xì)胞膜上普遍存在的離子泵，如鈉-鉀泵也稱Na-K-ATP酶。,其他生物泵：鈣泵(也稱Ca-ATP酶)，轉(zhuǎn)運(yùn)I-的碘泵，轉(zhuǎn)運(yùn)H+的質(zhì)子泵等,單糖、氨基酸、水溶性維生素、K+、Na+、有機(jī)弱酸、弱堿等離子型采用主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。,1 概念：指通過(guò)細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。 2 特點(diǎn)：有出胞和入胞兩種；需要細(xì)胞提供能量；對(duì)蛋白質(zhì)和多肽類等高分子藥物的吸收非常重要。,（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(pinocytosis),膜蛋白可以介導(dǎo)水溶性小分子通過(guò)細(xì)胞膜，

6、但它卻不能轉(zhuǎn)運(yùn)大分子，如蛋白質(zhì)、多聚核苷酸等。這些大分子物質(zhì)乃至物質(zhì)團(tuán)塊需要借助于細(xì)胞膜的“運(yùn)動(dòng)”，以出胞或入胞的方式完成跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。,出胞和入胞,細(xì)胞外環(huán)境,細(xì)胞質(zhì),入胞是指細(xì)胞外大分子物質(zhì)或物質(zhì)團(tuán)塊（如細(xì)菌、病毒、異物、大分子營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等）借助于與細(xì)胞膜形成吞噬泡或吞飲泡的方式進(jìn)入細(xì)胞的過(guò)程，并分別稱為吞噬和胞飲,偽足,吞噬,胞飲,受體介導(dǎo)的入胞作用,出胞是指細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)以分泌囊泡的形式排出細(xì)胞的過(guò)程。出胞主要見(jiàn)于細(xì)胞分泌活動(dòng)，如內(nèi)分泌細(xì)胞分泌激素、外分泌腺分泌酶原顆粒、軸突末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì),分泌物,調(diào)節(jié)因子,刺激信號(hào)：激素、神經(jīng)遞質(zhì),轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 轉(zhuǎn)運(yùn)載體 機(jī)體能量 濃度梯度 轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì),單純

7、擴(kuò)散 順 有機(jī)弱酸或弱堿,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) + + 逆 營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),促進(jìn)擴(kuò)散 + 順 營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) + 逆 大分子物質(zhì),藥物通過(guò)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)方式,三、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能特點(diǎn),(一)胃,柱狀上皮細(xì)胞,1.特點(diǎn)：有褶壁，但無(wú)絨毛；含有胃蛋白酶為主的酶類，鹽酸; pH為1.0 2.藥物吸收：藥物多被崩解、分散、溶解；吸收有限；弱酸性藥物易吸收，,(二)小腸 胃十二指腸空腸回腸大腸 1.特點(diǎn)：含環(huán)狀褶壁,絨毛,微絨毛,表面積很大。 2.藥物吸收：藥物的主要吸收部位, pH為5.0-7.0,弱堿性藥物吸收的理想環(huán)境。,小腸絨毛示意圖,絨毛,微絨毛,（三）大腸 比小腸粗而短，有皺紋，但沒(méi)絨毛，藥物吸收有限。有

8、直腸給藥和結(jié)腸定位給藥。,第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素,消化系統(tǒng)因素（掌握） 循環(huán)系統(tǒng)因素（掌握） 疾病因素（掌握）,一消化系統(tǒng)因素 （一）胃腸液成分與性質(zhì) .消化道各段不同的pH環(huán)境影響弱酸性和弱堿性藥 物的吸收。,胃 小腸 大腸,pH為1.0左右，弱酸性藥物,pH為5.07.0左右，弱堿性藥物,pH為8.38.4,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物的吸收不受消化道pH變化的影響。,2.胃腸液中含有的其它成分影響藥物的吸收 (1)酶類：胃蛋白酶、胰蛋白酶能分解多肽及蛋白質(zhì)物質(zhì)。 (2)膽鹽：能增加難溶性藥物的溶解度。 (3)粘多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物：與藥物結(jié)合而干擾藥物的吸收。 (4)不流動(dòng)水層：是高脂溶性藥物透

9、膜吸收的屏障。,可在制劑中加入適量表面活性劑,（二）胃排空與胃空速率,1概念：胃內(nèi)容物從胃幽門排入十二指腸的過(guò)程。 2. 胃排空速率決定了藥物到達(dá)腸道的速度，對(duì)藥物的起效快慢、藥效強(qiáng)弱、持續(xù)時(shí)間有顯著影響。如V-B2,影響胃空速率的因素,(1)胃內(nèi)容物體積、粘度和滲透壓 (2)食物的理化性質(zhì)、組成 (3)藥物的性質(zhì),（三）腸內(nèi)運(yùn)行,分節(jié)運(yùn)動(dòng)：是以環(huán)行肌為主的節(jié)律性收縮和舒張運(yùn)動(dòng)。分節(jié)運(yùn)動(dòng)的推進(jìn)作用很小，它的作用在于使食糜與消化液充分混合，便于進(jìn)行化學(xué)性消化，為吸收創(chuàng)造良好的條件。 蠕動(dòng)：使經(jīng)過(guò)分節(jié)運(yùn)動(dòng)作用的食糜向前推進(jìn)一步，到達(dá)一個(gè)新腸段，再開(kāi)始分節(jié)運(yùn)動(dòng)，可發(fā)生在小腸的任何部位，近端蠕動(dòng)速度大

10、于遠(yuǎn)端。 粘膜與絨毛的運(yùn)動(dòng)：由粘膜肌層收縮造成，利于藥物充分吸收。,腸運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)固體藥物的崩解分散，使腸液與藥物充分混合，利于吸收。,（四）食物的影響,.延緩或減少藥物的吸收 影響胃空速率，增加粘度，吸收水分，藥物擴(kuò)散速度減慢，從而延緩或減少吸收。（如對(duì)乙酰氨基酚） .促進(jìn)藥物的吸收 脂肪類食物促進(jìn)膽汁分泌，膽汁增加難溶性藥物的溶解。 如灰黃霉素。,改變胃排空速率和內(nèi)容物pH值,（五）胃腸道代謝作用的影響,胃腸道內(nèi)的腸道菌叢產(chǎn)生的酶和消化酶使藥物發(fā)生代謝降解而失活或產(chǎn)生活性。 發(fā)生在腸道內(nèi)、腸壁、腸細(xì)胞內(nèi)等部位。,二、循環(huán)系統(tǒng)因素,（一）消化道周圍血流速度 藥物經(jīng)消化道上皮細(xì)胞吸收后經(jīng)肝門靜脈

11、進(jìn)入體循環(huán)，然后經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)到機(jī)體各部位。 消化道周圍血流速度越大，藥物吸收越快。,（二）肝首過(guò)效應(yīng) .什么叫肝首過(guò)效應(yīng)？,胃腸道吸收的藥物經(jīng)肝門靜脈吸收入肝后，受到肝藥酶的降解而失活，稱為肝首過(guò)效應(yīng)。,肝首過(guò)效應(yīng)越大，藥物進(jìn)入體循環(huán)越少。,毛細(xì)淋巴管管壁很薄，僅由一層內(nèi)皮構(gòu)成，內(nèi)皮細(xì)胞之間有較大的間隙，基膜很薄或不存在。 毛細(xì)淋巴管通透性較毛細(xì)血管大。一些不易經(jīng)毛細(xì)血管壁透入血液的大分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、細(xì)菌和癌細(xì)胞等，都較易進(jìn)入毛細(xì)淋巴管。,（三）淋巴循環(huán),藥物進(jìn)入淋巴循環(huán)無(wú)肝首過(guò)效應(yīng)。,左鎖骨下靜脈,三、疾病因素,腹瀉 甲狀腺功能亢進(jìn)或低下 胃酸分泌異常 門脈高壓,第三節(jié) 影響藥物吸收的

12、物理化學(xué)因素,pH分配學(xué)說(shuō)（掌握） 藥物溶出速率（掌握） 藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性（掌握）,一、pH分配學(xué)說(shuō),胃腸道內(nèi)已溶解藥物的吸收受藥物解離狀態(tài)和脂溶性的影響。 解離度 油/水分配系數(shù),1、解離度 大多數(shù)藥物是有機(jī)弱酸或有機(jī)弱堿性藥物，在體液中部分解離,對(duì)弱酸和弱堿： 當(dāng)pKapH時(shí)，解離型和非解離型藥物各占一半。,對(duì)弱酸性藥物： 在胃液中，未解離型藥物濃度所占比例較大，吸收較好。,對(duì)弱堿性藥物： 在腸液中，未解離型藥物濃度所占比例較大，吸收較好。,實(shí)際上，藥物在小腸內(nèi)的吸收比pH-分配假說(shuō)所預(yù)測(cè)值要高很多。解離型藥物通過(guò)生物膜的含水小孔進(jìn)行吸收是其重要吸收途徑。,脂溶性（油水分配系數(shù)）大的

13、未解離藥物才容易從生物膜吸收。,脂溶性太強(qiáng)，藥物吸收速率下降。,脂溶性相同的兩種藥物，分子量越小越容 易通過(guò)。,2.脂溶性,綜上所述 對(duì)于被動(dòng)擴(kuò)散方式: 解離度 脂溶性 分子量,但是，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物和通過(guò)細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的藥物，與藥物的脂溶性不相關(guān)。,二、藥物溶出速率,對(duì)于口服藥物制劑，多數(shù)藥物只有形成分子狀態(tài)才能通過(guò)胃腸粘膜壁被吸收至血液發(fā)生治療作用。 當(dāng)藥物溶解至胃腸液中速度胃腸吸收速度，則藥物溶出過(guò)程即成為吸收的限制步驟。,1.相關(guān)概念 崩解：指藥物溶散成碎粒的過(guò)程。 溶出：藥物的溶解。 溶出速率：一定條件下，單位時(shí)間藥物溶 解的量。 溶出度：指在固定的溶出介質(zhì)中，藥物從固體制劑中溶出的速

14、度和程度。,一般崩解比溶出和吸收快得多。,2.崩解與溶出過(guò)程,3.影響溶出的藥物理化性質(zhì),溶出過(guò)程：溶解與擴(kuò)散 P28 圖2-9 溶出速率描述 Noyes-Whitney方程：dC/dt=DS / h (Cs - C) 溶解：Cs 擴(kuò)散：D、h,(1)藥物的溶解度 溶解度大, 溶出速度加快。影響藥物溶解度的因素：pH值,弱酸性藥物:,弱堿性藥物:,弱酸性藥物的溶出速率隨pH增加而增加。 弱堿性藥物的溶出速率隨pH增加而降低。,影響藥物溶解度的因素：多晶型 多晶形類型：無(wú)定型、亞穩(wěn)定型、穩(wěn)定型 溶解度大?。悍€(wěn)定型較小，無(wú)定形較大，亞穩(wěn)定型介于兩者之間 通常亞穩(wěn)定型常溫下較穩(wěn)定，藥物常制成此晶形。

15、,案例：氯霉素棕櫚酸酯 P30,A型熔點(diǎn)較高（9193），吸收不好，影響療效。 B型熔點(diǎn)較低（8687），吸收較好。 藥典規(guī)定A型量不得大于10%,影響藥物溶解度的因素：表面活性劑 表面活性劑：膽汁成分（膽鹽、卵磷脂、甘油單油酸酯） 表面活性劑：形成膠束，以增加難溶性成分的溶解度，最大可提高100倍 難溶性成分：灰黃霉素、地高辛等,影響藥物溶解度的因素：溶劑化物 溶劑化物：藥物含有溶劑（水、乙醇等）而構(gòu)成的結(jié)晶。 水溶性：水合物散劑膠囊劑片劑包衣片 1.溶液劑 吸收最快，生物利用度最高。 影響溶液劑吸收的因素：溶液粘度、溶液滲透壓、形成絡(luò)合物、藥物析出沉淀， 油溶液劑吸收速度較水溶液劑差。,2

16、.乳劑,生物利用度較高 油相中藥物首先分配到水相中，才能被吸收，分配到水相中的藥物量是影響其吸收的主要因素。,3.混懸劑,在吸收前藥物顆粒必須溶解，顆粒大小對(duì)其吸收影響較大 為增加其穩(wěn)定性而加入的附加劑，影響顆粒中藥物的溶解,4.散劑 不經(jīng)崩解和分散過(guò)程，固體口服劑型中，吸收最快，生物利用度高。 影響吸收因素：粒子大小、溶出速度、 輔料的疏水性等。,3.膠囊劑 釋放吸收較片劑快，吸收好。 影響吸收因素：顆粒大小、 晶形、輔料。 4.片劑 濕潤(rùn) 膨脹 崩解 分散 溶出 影響因素有：顆粒大小、晶形、崩解、溶出度，制備工藝等,二、固體制劑的崩解與溶出,崩解與溶出的區(qū)別 崩解時(shí)限檢查 中國(guó)藥典附錄 溶

17、出度試驗(yàn)（溶出度與釋放度）中國(guó)藥典 溶出度計(jì)算與溶出曲線 溶出度參數(shù)（曲線擬合，幾種模型，不同參數(shù)）：溶出速率、特點(diǎn) 溶出曲線比較（相似因子f2）,三、制劑處方對(duì)藥物吸收的影響 （一）輔料的影響,1.粘合劑 延緩片劑的崩解，如淀粉漿。 2.稀釋劑 對(duì)主藥有吸附、分散的作用。分為不溶性（如碳酸鎂）和親水性稀釋劑。 3.崩解劑 消除因粘合劑或加壓形成的結(jié)合力。如淀粉,4.潤(rùn)滑劑 多為疏水物質(zhì),影響片劑的崩解，如硬脂酸鎂，滑石粉。 5.增粘劑 溶液劑中加入增粘劑，粘度增加，吸收減慢。如葡萄糖 6.表面活性劑 增加藥物的潤(rùn)濕性，使溶出速度增加。,（二）藥物間及藥物與輔料間的相互作用,對(duì)胃腸道的影響：pH值和胃腸運(yùn)動(dòng) 絡(luò)合作用：藥物與輔料，藥物之間。 吸附作用：影響藥物吸收，活性炭。 固體分散體：可促進(jìn)也可延緩藥物吸收。 包合作用：促進(jìn)溶出，改善吸收。 P-gp藥物外排作用：抑制該作用可提高吸收,四、制備工藝對(duì)藥物吸收的影響,物料處理：微粉化、包合、固體分散、溫度 混合工藝：方式（研磨、溶解混合）、時(shí)間 制粒：方法、條件、處方；顆粒大小、密度 填充：方法、條件；填充密度