糖尿病腎病診治進(jìn)展(王堅(jiān))ppt課件

1、.,糖尿病腎病的診治進(jìn)展,王 堅(jiān) 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院,.,主 要 內(nèi) 容,糖尿病腎病的流行病學(xué) 糖尿病腎病的分期及發(fā)病機(jī)制 糖尿病腎病的治療,.,In the US, diabetic nephropathy accounts for more than 40% of new cases of ESRD. USRDS 2010,.,美國(guó)糖尿病腎病20年的發(fā)病趨勢(shì),de Boer IH,Rue TC,Hall YN,etal.Temporal trends in the prevalence of diabetic kidney diseasein the United StatesJ.JAMA

2、.2011.305(24):2532-9.,.,腎活檢4972例，DN124例,腎活檢13541例，DN588例,金波，劉志紅等. 腎臟病與透析腎移植雜志；2009(2),腎活檢病人中糖尿病腎病逐年增加,.,糖尿病腎病各階段轉(zhuǎn)歸,Vupputuri S.,Nichols G.A.,Lau H.,et al. Risk of progression of nephropathy in a population-based sample with type 2 diabetesJ.Diabetes Rea Clin Pract. 2011,91(2):246-52.,.,主 要 內(nèi) 容,糖尿病腎病

3、的流行病學(xué) 糖尿病腎病的分期及發(fā)病機(jī)制 糖尿病腎病的治療,.,糖尿病腎病分期,Tervaer TW,Mooyaart AL,Amannk K, etal. Pathologic classification of diabetic nephropathyJ. J Am Soc. 2010 ,21(4):556-63.,.,如何判斷糖尿病腎病的分期？,Tervaer TW,Mooyaart AL,Amannk K, etal. Pathologic classification of diabetic nephropathyJ.J Am Soc .2010 ,21(4):556-63.,.,I

4、型 (n=16) II 型 (n=16),Biesenbach et al.; Nephrol Dial Transplant (9),1994.,糖尿病腎病的進(jìn)展速率 基線時(shí)蛋白尿 500 mg/24 小時(shí)和平均 SCr 為1.0 mg/dl,.,糖尿病腎病的自然病程,.,糖尿病腎病的自然病程,.,影響糖尿病腎病病程的因素,Alwakeed JS,Isnani AC,Alsuwaida A,et al. Factors affecting the progression of diabetic nephropathy and its complications: a single-cente

5、r experience in Saudi ArabiaJ.Ann Saudi Med. 2011,31(3):236-42.,.,糖尿病患者蛋白尿程度與腎功能惡化直接相關(guān),.,糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制,糖尿病 高血糖,IGF-1、NO,AGE,腎小球細(xì)胞代謝異常,腎小球血流動(dòng)力學(xué)異常,入球小動(dòng)脈擴(kuò)張出球小動(dòng)脈收縮,腎小球高壓,GBM電荷失衡,PKC活化,多羥基化合物代謝,細(xì)胞凋亡,TGF-、Ang、ROS ,腎小球硬化,基因多態(tài)性,.,遺傳因素在DN中的作用,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）基因多態(tài)性 ID型與DN發(fā)生有關(guān) 醛糖還原酶（AR）基因多態(tài)性 E2等位基因使AR表達(dá)增加，AR活性增加使山梨醇在

6、細(xì) 胞內(nèi)大量產(chǎn)生 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GluT）基因多態(tài)性 使GluT1合成和活性增加 載脂蛋白（Apo）基因多態(tài)性 ApoE防止DN發(fā)生 ApoH促進(jìn)DN發(fā)生,.,微量白蛋白尿的篩查,.,對(duì)一些高危人群尿中出現(xiàn)白蛋白，即使是在“正常”范圍，其腎臟病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也要大大增高，而且尿白蛋白在25 g/min水平，就有預(yù)測(cè)腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)的意義 對(duì)于一個(gè)病程超過(guò)5年的1型糖尿病和診斷為2型糖尿病患者，如果尿白蛋白在“正?！鄙舷?，腎小球腎小球?yàn)V過(guò)率的測(cè)定有助于診斷,.,糖尿病腎病患者腎活檢病理診斷結(jié)果分析,（南京 N=104）,.,糖尿病腎病腎小球早期病變,腎小球肥大 彌漫系膜區(qū)增寬（系膜細(xì)胞增生，細(xì)

7、胞外 基質(zhì)積聚） GBM病變 足細(xì)胞病變 內(nèi)皮細(xì)胞病變,.,正常對(duì)照 腎小球肥大,.,腎小球系膜區(qū)增寬、細(xì)胞增生、基質(zhì)增加,.,George Jarad. JCI 2006； 116 ( 8) :2272-2279,GBM增厚、通透性增加,.,足細(xì)胞：腎小球?yàn)V過(guò)屏障的關(guān)鍵構(gòu)件,足細(xì)胞,蛋白尿,足突,濾過(guò)膜,.,糖尿病腎病腎小球足細(xì)胞病變,A,C,B,A. 對(duì)照,B. 白蛋白尿,C. 蛋白尿,D. 大量蛋白尿,D,Su Jian, Liu Zhi-Hong,et al. 2010,.,(A) Comparison of podocyte density among patients with d

8、ifferent degrees of proteinuria. (B) Correlation between the podocyte density and the degree of proteinuria. (C) Correlation between podocyte number and the degree ofproteinuria.,Su Jian, Liu Zhi-Hong,et al. 2010,.,足細(xì)胞：腎小球硬化的啟動(dòng)環(huán)節(jié),足細(xì)胞脫落,腎小球結(jié)構(gòu)破壞,早期腎小球硬化,晚期腎小球硬化,足細(xì)胞損傷,.,糖尿病腎病腎小球晚期病變,系膜溶解，微血管瘤形成 腎小球結(jié)節(jié)病變

9、（K-W結(jié)節(jié)） 滲出性病變（球囊滴，纖維蛋白帽） 無(wú)腎小管的腎小球（atubular glomeruli） 腎小球硬化/間質(zhì)纖維化,.,腎小球結(jié)節(jié)樣病變（K-W結(jié)節(jié)),A：腎小球系膜區(qū)重度增寬，基質(zhì)大量增生，呈多個(gè)結(jié)節(jié)樣改變，系膜細(xì) 胞數(shù)減少，甚至消失（所示），外周毛細(xì)血管袢融合； B：腎小球系膜區(qū)呈結(jié)節(jié)樣增寬，系膜基質(zhì)疏松、淡染（所示），結(jié)節(jié) 周邊可見一層或數(shù)層同心圓排列的細(xì)胞（所示）,.,糖尿病腎病腎小管間質(zhì)病變,腎小管肥大 TBM彌漫增厚 間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn) 腎小管萎縮，間質(zhì)纖維化,.,糖尿病腎病腎小管肥大的形成,高血糖 氧化應(yīng)激（ROS) ATII TGFB,.,腎小管間質(zhì)病變程度影響病人

10、預(yù)后,.,Kriz W. , et al. Nephrol Dial Transplant 1998, 13: 2781-2798,腎小球硬化,腎小管間質(zhì)纖維化,.,腎小球出入球小動(dòng)脈病變,出、入球小動(dòng)脈 透明變性是DN最 常見，也是最早出 現(xiàn)的血管病變。若 上述病變發(fā)生在40 mg/d) 60% 臨床蛋白尿(300 mg/d) 54% 糖尿病神經(jīng)病變 64%,.,強(qiáng)化治療組糖尿病腎病危險(xiǎn)度下降(DCCT),一級(jí)預(yù)防組 二級(jí)預(yù)防組 合計(jì) 1.微量蛋白尿 34% 43% 39% (UAE40 mg/d) 2.持續(xù)(2次)微量蛋白尿 56% 61% 60% 3.明顯微量蛋白尿 39% 56% 51

11、% (UAE100 mg/d) 4.持續(xù)(2次)明顯微量蛋白尿 54% 67% 65% 5.臨床蛋白尿 44% 56% 54% (UAE300 mg/d) 6.嚴(yán)重腎病 (UAE300 mg/d, Cr70 ml/min/1.73m2)強(qiáng)化組2例，常規(guī)組5例,.,UKPDS結(jié)果：控制血糖,強(qiáng)化治療組 總的糖尿病相關(guān)終點(diǎn) 12% 心肌梗塞 16% 微血管病變終點(diǎn) 25% 白內(nèi)障摘除 24% 視網(wǎng)膜病變進(jìn)展 21% 微量白蛋白尿 33%,.,UKPDS強(qiáng)化組與常規(guī)組比較,微血管病變 25% 激光治療 29% 微量白蛋白尿 24% (at 9 year) 33% (at 12 year) 30% (

12、at 15 year) 血清肌酐增加1倍 60% (at 9 year) 74% (at 12 year),.,2型糖尿病患者的高血壓患病率,高血壓的定義為 160/95 mmHg (WHO) 或 140/90 mmHg (JNC V),高血壓患病率(%),世界衛(wèi)生組織,JNC V,正常白蛋白尿 (n=323) 微量白蛋白尿 (n=151),大量白蛋白尿 (n=75) 所有2型糖尿病患者 (n=549),Parving et al, 1996.,.,糖尿病患者中合并高血壓,即使在新診斷出的糖尿病患者中 . . . 合并高血壓會(huì)使以下情況雙倍出現(xiàn),微量白蛋白尿,左心室肥大,心肌梗塞的心電圖征兆

13、和明顯的心血管事件病史,Kaplan, 1997.,.,UKPDS：控制血壓的結(jié)果,嚴(yán)格控制血壓組144/82(多下降10/5) 一般控制血壓154/87 嚴(yán)格控制血壓對(duì)微血管病變的益處 所有微血管病變 37%(p=0.0092) 視網(wǎng)膜病變進(jìn)展（2級(jí)以上） 34%(p=0.004) 視力惡化 47%(p=0.004) 微量白蛋白尿 29%(p=0.009) 臨床腎病 39%(p=0.006),.,UKPDS：嚴(yán)格降壓比強(qiáng)化降糖的意義更大,嚴(yán)格降壓比強(qiáng)化降糖對(duì)心血管事件的影響,0 -10 -20 -30 -40 -50,臨床事件下降（%）,*,*,*,*,*與強(qiáng)化血糖控制相比，P0.05,Ti

14、ght Glucose Control 強(qiáng)化血糖控制,Tight BP Control 嚴(yán)格血壓控制,.,MDRD:血壓控制對(duì)糖尿病及非糖尿病腎病GFR的影響,0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14,95 98 101 104 107 110 113 116 119,r,=0.69; P0.05,130/85,140/90,GFR (mL/min/year),平均動(dòng)脈壓 MAP(mmHg),未治療的 高血壓,.,降壓藥的選擇,利尿劑不作為糖尿病腎病高血壓的一線用藥,ACEI,ARB,CCB,降低血壓，減少蛋白尿 保護(hù)腎功能，首選,二氫吡啶類：擴(kuò)張入球小A，腎小球內(nèi)壓升高加重蛋白尿

15、非二氫吡啶類：如硫氮卓酮，尼卡地平 擴(kuò)張出球小A，腎小球內(nèi)壓降低 減少蛋白尿,.,血管緊張素II誘導(dǎo)的腎損傷的機(jī)制,增高血壓、出球小動(dòng)脈壓力和腎小球囊內(nèi)壓 增加腎小球系膜對(duì)大分子的內(nèi)流量 增加蛋白尿 小管-間質(zhì)損害 增加醛固酮、鈉的重吸收 刺激內(nèi)皮素TGF-、 PDGF（血小板衍生生長(zhǎng)因子）、PAI-1（纖維蛋白溶酶原激活因子抑制物-1） 刺激了原癌基因的生長(zhǎng) 增加NH3 產(chǎn)物（生長(zhǎng)，補(bǔ)充）,.,阻斷RAS在DN治療中的作用,減少UAE，防止或延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展 增強(qiáng)胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，改善糖代謝 阻止腎內(nèi)AT-生成，擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)動(dòng)脈壓，改善腎血流動(dòng)力學(xué) 抑制A

16、T-，從而抑制腎組織局部多種細(xì)胞因子如TGF-，PDGF等 抑制腎小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等負(fù)電荷丟失，減低膜通透性，減少UAE 不影響性功能和自主神經(jīng)功能,.,意向治療,LIFE: 新發(fā)糖尿病,Losartan,Atenolol,初次發(fā)生事件的患者比例 (%),經(jīng)調(diào)整的危險(xiǎn)降低25%, p=0.001 未經(jīng)調(diào)整的危險(xiǎn)降低25%, p=0.001,B Dahlof et al. Lancet 2002;359:995-1003,研究月數(shù),.,RENAAL首要終點(diǎn),終末期腎病,終末期腎病或死亡,血清肌酐加倍,0,12,24,36,48,月,事件%,p=0.010,危險(xiǎn)性下降: 20%

17、,751,714,625,375,69,69,69,69,69,69,762,715,610,347,42,42,42,42,42,42,月,事件%,p=0.006,危險(xiǎn)性下降: 25%,751,692,583,329,52,52,52,52,52,52,762,689,554,295,36,36,36,36,36,36,0,12,24,36,48,月,事件%,762,715,610,347,42,42,42,42,42,42,751,714,625,375,69,69,69,69,69,69,p=0.002,危險(xiǎn)性下降: 28%,P,L,P,L,P,L,P (+ 常規(guī)治療),L (+ 常規(guī)治

18、療),P (+ 常規(guī)治療),L (+ 常規(guī)治療),P=安慰劑 L=氯沙坦,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,P (+ 常規(guī)治療),L (+ 常規(guī)治療),.,RENAAL : 氯沙坦腎臟保護(hù)研究,RENAAL 結(jié)果顯示氯沙坦: 提供優(yōu)越的耐受性 提供經(jīng)證實(shí)的腎臟保護(hù)和心血管保護(hù)益處 - ESRD 危險(xiǎn)性減少28% - 因心衰住院的危險(xiǎn)性減少32% - 蛋白尿減少35% 持續(xù)節(jié)省醫(yī)療保健費(fèi)用,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,.,在 2型病人中蛋白尿 與各種原因死亡率間的關(guān)系,Gall et al., Diabetes (44):Nov. 1995.,正常白蛋白尿,微量微白蛋白尿,大量白蛋白尿,n=191,n=86,n=51,*p0.05: 正常白蛋白尿與微量白蛋白尿和大量白蛋白尿相比,*,.,蛋白尿的治療問(wèn)題,近期的臨床研究證實(shí):蛋白尿較基線水平降低30%可顯 著延緩腎病的進(jìn)展 PARADE(Proteinuria, Albuminuria,Risk Assessment, Detection, Elimination)報(bào)告認(rèn)為: 降壓藥物應(yīng)同