中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定.ppt

1、第九章 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定,【教學(xué)大綱】 掌握中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容和制定方法。 熟悉中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明編寫方法。 了解中藥制劑穩(wěn)定性研究的內(nèi)容和方法。,1,第一節(jié) 概述,制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的、意義和原則 1. 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)藥品的質(zhì)量規(guī)格及檢測(cè)方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和管理部門必須共同遵循的法定依據(jù)，以確保用藥的安全有效。 2. 中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求所制定的符合中藥特點(diǎn)控制中藥質(zhì)量的技術(shù)規(guī)范。 3. 制定中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的意義及原則：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定必須堅(jiān)持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效，技術(shù)先進(jìn)，經(jīng)濟(jì)合理”的原則，以確保用藥的安全有效

2、。,2,第一節(jié) 概述,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類 1. 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn) （1）中華人民共和國(guó)藥典； （2）國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品標(biāo)準(zhǔn)（原部頒標(biāo)準(zhǔn)）。 根據(jù)新藥研究的不同階段制訂相應(yīng)的新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。按照新藥審批辦法的規(guī)定，新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要經(jīng)過三個(gè)不同階段： （1）臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； （2）暫行或試行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； （3）正式的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,3,第一節(jié) 概述,2. 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 藥品生產(chǎn)企業(yè)為保證藥品質(zhì)量制定的企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)。一般高于法定標(biāo)準(zhǔn)要求，主要指多增加了檢測(cè)項(xiàng)目或提高了限度標(biāo)準(zhǔn)，作為創(chuàng)優(yōu)、企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)，保護(hù)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品本身，嚴(yán)防假冒的重要措施。,4,第一節(jié) 概述,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特征 藥品應(yīng)具安全性、有效性、穩(wěn)定性及可控

3、性。而質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在保證藥品上述性質(zhì)的同時(shí)，本身又具有如下特性： 1. 權(quán)威性 “藥品管理法”規(guī)定，藥品必須符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。 2. 科學(xué)性 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定，需要有足夠量的實(shí)驗(yàn)次數(shù)，積累大量的數(shù)據(jù)資料，其方法的確定與限度的制定均應(yīng)有充分的科學(xué)依據(jù)。,5,第一節(jié) 概述,3. 進(jìn)展性 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是對(duì)客觀事物認(rèn)識(shí)的階段小結(jié)，即使國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)也難免有不夠全面之處。隨著生產(chǎn)技術(shù)提高和測(cè)試手段的改進(jìn)，應(yīng)對(duì)藥品標(biāo)準(zhǔn)不斷進(jìn)行修訂和完善。在申報(bào)新藥中要求的臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、試行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的過程中均可不斷完善。,6,第一節(jié) 概述,制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前提 1. 藥物組成固定： 處方藥味及分量在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之前必須獲得

4、真實(shí)、準(zhǔn)確的處方才可開始進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。 2. 原料穩(wěn)定： 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定之前，須制定藥材和輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在臨床研究及中試階段以及后期生產(chǎn)，都要嚴(yán)格按藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所規(guī)定的項(xiàng)目投料。 3. 制備工藝穩(wěn)定： 新藥的研制在處方確定以后，制備工藝穩(wěn)定后，才可進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。,7,第一節(jié) 概述,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究程序 依據(jù)法規(guī)制定方案 研究程序 查閱有關(guān)資料 實(shí)驗(yàn)研究 制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案,8,第二節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容, 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容 具體要求參照中華人民共和國(guó)藥典 (現(xiàn)行版)。其內(nèi)容如下。 (一) 名稱 包括中文名、漢語拼音。,9,第二節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容

5、,(二) 處方 1. 成方制劑應(yīng)列處方 ；單味制劑為單一藥味，故不列處方，而在制法中說明藥味及其分量；制劑中使用的藥引、輔料及附加劑一般不列入處方中，在制法中加以說明。 2. 處方中的藥材名稱： （1） 凡國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)已收載的藥材，一律采用最新版規(guī)定的名稱。 （2）地方標(biāo)準(zhǔn)收載的品種與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)名稱相同而來源不同的，應(yīng)另起名稱。 （3）國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)未收載的藥材，應(yīng)采用地方標(biāo)準(zhǔn)收載的名稱，應(yīng)另加注明。,10,第二節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容,3. 處方藥味的排列 根據(jù)中醫(yī)理論，按“君、臣、佐、使”順序排列，書寫從左到右，然后從上到下。 4. 處方中的炮制品寫法 （1）處方中藥材不注明炮制要求的，

6、均指凈藥材（干品）； （2）某些劇毒藥材生用時(shí)，冠以“生”字，以引起重視； （3）處方中藥材屬炮制品的，一般用括號(hào)注明，與藥典方法不同的，應(yīng)另加注明。 5. 處方量 處方中各藥材的量一律用法定計(jì)量單位，重量以“g”為單位，容量以“ml”為單位，全處方量應(yīng)以制成1000個(gè)制劑單位的成品量為準(zhǔn)。,11,第二節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容,(三) 制法 1. 制法項(xiàng)下主要敘述處方中藥物共多少味（包括藥引、輔料）。各味藥處理的簡(jiǎn)單工藝，對(duì)質(zhì)量有影響的關(guān)鍵工藝，應(yīng)列出控制的技術(shù)條件（如時(shí)間、溫度、壓力、PH值等）。保密品種制法可略（但申報(bào)資料中應(yīng)有這部分內(nèi)容）。 2. 屬于常規(guī)或中國(guó)藥典已規(guī)定的炮制加工

7、品，在制法中不需敘述，特殊的炮制加工可在附注中敘述。 3. 制法中藥材粉末的粉碎度用“粗粉”、“中粉”、“細(xì)粉”、“極細(xì)粉”等表示，不列篩號(hào)。,12,第二節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容,4. 一般一個(gè)品名收載一個(gè)劑型的制法；蜜丸可并列收載水蜜丸、小蜜丸與大蜜丸；制備蜜丸的煉蜜量要考慮各地氣候、習(xí)慣等不同，應(yīng)規(guī)定一定幅度，但規(guī)定幅度不應(yīng)過大，以免影響用藥劑量。如“100g粉末加煉蜜100-120g制成大蜜丸”。 5. 單味制劑如屬取原料直接打粉或直接投料，按常規(guī)方法制作的，不需經(jīng)過各種處理的，可不列制法，如珍珠粉膠囊。,13,第二節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容,6.滴丸處理方法： 水溶性基質(zhì)：樣

8、品用水溶解，用乙酸乙酯、氯仿、正丁醇等溶劑提取?；蛘呒訜岷笥帽∈够|(zhì)析出，濾過，得濾液。 脂溶性基質(zhì)：用有機(jī)溶劑溶解，再用酸、堿水提取成分，或者加水加熱溶解后，冰浴析出。,14,第二節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容,四逆湯滴丸 滴丸+水 沉淀 含甘草酸沉淀 供試液,酸化,濾過,堿化、酸化,精制析出,80%乙醇,溶解,15,含生物堿的滴丸 滴丸+水 濾液 萃取液 殘?jiān)?供試液,酸化,濾過,堿化,乙醚、氯仿,低溫,揮干,酸水,定容,16,第二節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容,7.軟膠囊處理方法 軟件囊 剪開 傾出內(nèi)容物 用甲醇、乙醇提取，取醇液蒸干 合適溶劑定容。 軟膠囊 加水 水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)性

9、成分,17,第二節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容,(四) 性狀 制劑的性狀指成品的顏色、形態(tài)、形狀、氣味等。 外用藥及劇毒藥不描述味。,18,第二節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容,(五) 鑒別 鑒別方法包括顯微鑒別、理化鑒別。編寫順序?yàn)椋猴@微鑒別、一般理化鑒別、色譜鑒別。 1. 顯微鑒別 ：應(yīng)突出描述易察見的特征。 2. 一般理化鑒別 ： （1）一般鑒別反應(yīng)，如中國(guó)藥典附錄中已有規(guī)定，照中國(guó)藥典附錄方法。 （2）熒光鑒別一般應(yīng)采用365nm波長(zhǎng)的紫外光燈，寫為“置紫外光燈（365nm）下觀察”。如用其他波長(zhǎng)紫外光燈觀察，應(yīng)在括號(hào)內(nèi)注明。,19,第二節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容,3. 色譜鑒別 在

10、復(fù)方制劑中最常用的是薄層色譜鑒別。 中藥制劑中有與中國(guó)藥典收載品種的同一藥味，一般盡可能采用與藥材相同條件進(jìn)行薄層色譜鑒別，描述也應(yīng)統(tǒng)一。,20,第二節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容,(六) 檢查 1. 先描述通則規(guī)定以外的檢查項(xiàng)目，其他應(yīng)符合XX劑型下有關(guān)規(guī)定。 2. 通則規(guī)定的檢查項(xiàng)目要列出具體數(shù)據(jù)的，或通則規(guī)定以外的檢查項(xiàng)目，其描述次序?yàn)橄鄬?duì)密度、pH值、乙醇量、總固體、干燥失重、水中不溶物、酸不溶物、重金屬等。 3. 如對(duì)通則中某項(xiàng)檢查有特殊規(guī)定的需列出。,21,第二節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容,(七) 浸出物測(cè)定 根據(jù)劑型和品種的需要，根據(jù)中國(guó)藥典現(xiàn)行版浸出物測(cè)定的有關(guān)規(guī)定，選擇適當(dāng)

11、的溶劑和方法進(jìn)行測(cè)定。并規(guī)定限（幅）度指標(biāo)。,22,第二節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容,(八) 含量測(cè)定 先寫含量測(cè)定測(cè)定方法，再另起一行寫含量測(cè)定限度規(guī)定。 (九) 功能與主治 1. 功能要以中醫(yī)術(shù)語來描述，力求簡(jiǎn)明扼要。 2. 根據(jù)臨床結(jié)果，如有明確的西醫(yī)病名，一般可寫在中醫(yī)病癥之后。,23,第二節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容,(十) 用法與用量 先寫用法，后寫一次量及一日使用次數(shù)。 (十一) 注意 包括各種禁忌，如孕婦及其他疾患和體質(zhì)方面的禁忌、飲食的禁忌或注明該藥為毒劇藥等。,24,第二節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容,(十二) 規(guī)格 規(guī)格的寫法有以重量計(jì)、以裝量計(jì)、以標(biāo)量計(jì)等。 (十三

12、) 貯藏 系指對(duì)中藥制劑貯存與保管的基本要求。根據(jù)制劑的特性，注明保存的條件和要求?？勺⒚鳌懊芊狻薄ⅰ爸藐帥龈稍锾帯焙汀氨芄狻钡?。,25,第三節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明,中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起起草說明內(nèi)容 (一) 名稱 命名總的要求是明確、簡(jiǎn)短、科學(xué)，不用容易混淆、誤解和夸大的名稱，不應(yīng)與已有的藥品名稱重復(fù)。另外，藥品應(yīng)以一方一名，即使是不同劑型同一處方，應(yīng)用同名稱并加不同劑型命名， (二) 處方 說明該藥處方來源與方解（君、臣、佐、使）。如系保密品種，其處方需完整地列在起草說明中。,26,第三節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明,(三) 制法 在此說明制備工藝全過程的每一步驟的意義，解釋關(guān)鍵工藝的各項(xiàng)

13、技術(shù)要求的含義及關(guān)半成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。列出在工藝研究中各種技術(shù)條件及方法的對(duì)比數(shù)據(jù)、確定最終制備工藝及技術(shù)條件的理由。 (四) 性狀 敘述在性狀描述中需要說明的問題。,27,第三節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明,(五) 鑒別 在此說明中藥制劑定性鑒別項(xiàng)目選定的依據(jù)和方法 1. 鑒別項(xiàng)目的選定，原則上處方各藥味均應(yīng)進(jìn)行試驗(yàn)研究，根據(jù)試驗(yàn)情況，選擇列入標(biāo)準(zhǔn)中。 2. 理化鑒別和色譜鑒別需列陰性對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，以證明其專屬性，并提供有三批以上樣品的試驗(yàn)結(jié)果，以證明其重復(fù)性。藥典未收載的試液，應(yīng)注明配制方法及依據(jù)。 3. 要求隨資料附有關(guān)的圖譜。,28,第三節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明,4. 色譜鑒別所利用對(duì)

14、照品及對(duì)照藥材： （1）現(xiàn)行國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載者可直接采用； （2）由植、動(dòng)物提取的需要說明原料的科名、拉丁學(xué)名和藥用部位； （3）化學(xué)合成品注明供應(yīng)來源； （4）驗(yàn)證已知結(jié)構(gòu)的化合物需提供必要的參數(shù)及圖譜，并應(yīng)與文獻(xiàn)值或圖譜一致，未知物要求提供足以確證其結(jié)構(gòu)的參數(shù)。 （5）鑒別用對(duì)照品純度檢查可用薄層色譜法，點(diǎn)樣量為鑒別常規(guī)點(diǎn)樣量的10倍量，選擇兩個(gè)以上溶劑系統(tǒng)展開，色譜中應(yīng)不顯雜質(zhì)斑點(diǎn)。,29,第三節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明,(六) 檢查 檢查是中藥制劑質(zhì)量的重要內(nèi)容，有多種檢查項(xiàng)目，可根據(jù)不同劑型作出規(guī)定。對(duì)于新藥，必須作重金屬、砷鹽等有害物質(zhì)的考察，并提供檢測(cè)數(shù)據(jù)。,30,第三節(jié) 中藥

15、制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明,(七) 含量測(cè)定 1. 藥味的選定 首選處方中的主藥、貴重藥、毒劇藥 首選其君藥建立含量測(cè)定項(xiàng)目 應(yīng)選中藥制劑中有大毒的藥味 也可依次選擇臣藥及其它藥味,31,第三節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明,2. 測(cè)定成分的選擇 測(cè)定有效成分 測(cè)定毒性成分 測(cè)定總成分 測(cè)定易損成分 測(cè)定專屬性成分 其他,32,第三節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明,3. 含量測(cè)定方法的確定 對(duì)測(cè)定方法的選擇應(yīng)根據(jù)“準(zhǔn)確、靈敏、簡(jiǎn)便、快速”的原則，同時(shí)要考慮方法的專屬性、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性、適用性等。,33,第三節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明,4. 方法學(xué)考察內(nèi)容 提取條件的選擇：應(yīng)以能最大限度地提取被測(cè)成分、樣品

16、含量高、測(cè)定結(jié)果穩(wěn)定為標(biāo)準(zhǔn)。 凈化分離方法的選定：原則為除去對(duì)測(cè)定有干擾的雜質(zhì)，又不損失被檢物質(zhì)。并應(yīng)結(jié)合回收率試驗(yàn)。 測(cè)定條件的選擇：根據(jù)儀器性能和測(cè)試方法進(jìn)行選擇。選擇靈敏度高、相對(duì)誤差小以及穩(wěn)定性好的條件為測(cè)定條件。,34,第三節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明,空白試驗(yàn)條件的選擇：在不加試樣的情況下，按照試樣的分析步驟和條件而進(jìn)行分析的試驗(yàn)。空白試驗(yàn)是消除測(cè)定過程中系統(tǒng)誤差的一個(gè)重要手段。常用陰性對(duì)照法。 線性關(guān)系考察：首先確定樣品濃度與定量信息是否呈線性關(guān)系；其次是確定線性范圍，即適當(dāng)?shù)臉悠妨康拇_定；再就是看直線是否通過原點(diǎn)，以確定用一點(diǎn)法還是兩點(diǎn)法去測(cè)定并計(jì)算。標(biāo)準(zhǔn)曲線相關(guān)系數(shù)r值一般應(yīng)

17、在0。999以上，薄層掃描的r值應(yīng)在0。995以上。,35,第三節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明, 測(cè)定方法的穩(wěn)定性試驗(yàn)：考察的目的是選定最佳的測(cè)定時(shí)間， 精密度試驗(yàn)：分光光度法及氣相、液相色譜法應(yīng)對(duì)同一供試液進(jìn)行多次測(cè)定；薄層掃描法應(yīng)對(duì)同一薄層板及異板多個(gè)同量斑點(diǎn)掃描測(cè)定，考察其精密度。用相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD%）來表示。 重現(xiàn)性試驗(yàn)：按擬定的含量測(cè)定方法，對(duì)同一批樣品進(jìn)行多次測(cè)定（平行試驗(yàn)至少5次以上），計(jì)算相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD%），一般要求低于5%。,36,第三節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明,分析方法的靈敏度：指單位濃度（或量）與響應(yīng)值的比值。最小檢出量是用信號(hào)強(qiáng)度為噪音強(qiáng)度兩倍時(shí)的樣品量來表示。

18、回收率試驗(yàn)：考察含量測(cè)定結(jié)果準(zhǔn)確度的指標(biāo)，回收率試驗(yàn)至少進(jìn)行5次實(shí)驗(yàn)或三組平行實(shí)驗(yàn)，一般要求在95-105%之間，為反映實(shí)驗(yàn)波動(dòng)情況，需計(jì)算RSD，RSD應(yīng)小于3%。,37,第三節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明,5. 含量限（幅）度 中藥含量限度表示法： 規(guī)定一定幅度 中藥含量限度表示法 規(guī)定標(biāo)示量規(guī)定下限,38,第三節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明,6. 含量測(cè)定用對(duì)照品 如為現(xiàn)行國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載者可直接采用。但所使用的對(duì)照品必須是中國(guó)生物制品檢定所統(tǒng)一下發(fā)的。如為現(xiàn)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)以外的品種則應(yīng)提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)資料驗(yàn)證。 對(duì)照品的含量限度要求：合成品原則上要求99%以上，天然產(chǎn)物中提取的對(duì)照品驗(yàn)證純度應(yīng)在

19、98%以上，并提供含量測(cè)定的方法和測(cè)試數(shù)據(jù)。,39,第三節(jié) 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明,(八) 功能與主治 說明藥理試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)研究的結(jié)果；制定功能與主治項(xiàng)的理由。 (九) 用法與用量 說明制定用法與用量項(xiàng)的理由。 (十) 注意 說明制定注意事項(xiàng)的理由。 (十一) 規(guī)格 規(guī)格要考慮與常用劑量相銜接，方便臨床的使用。 (十二) 貯藏 說明貯存理由；需特殊貯存條件的也應(yīng)說明理由。,40,第四節(jié) 中藥制劑的穩(wěn)定性研究,影響中藥制劑質(zhì)量穩(wěn)定性的因素 中藥主要為天然藥物，本身存在許多不穩(wěn) 定因素，加上外界因素的影響，常會(huì)加速這種不 穩(wěn)定的變化。影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素一般分 為三類。 1. 生物因素：

20、2. 物理因素： 3. 化學(xué)因素：,41,第四節(jié) 中藥制劑的穩(wěn)定性研究,1. 生物因素： 由內(nèi)外兩種因素引起。 內(nèi)在因素主要是藥材本身存在的活性酶，酶在適宜條件下，可使某些成分酶解或發(fā)生某些變化。 外在因素主要指細(xì)菌等微生物污染而引起的霉變、腐變或其它變質(zhì)而影響制劑的質(zhì)量。 2. 物理因素：物理因素是指在貯存過程中物理性能的改變。 3. 化學(xué)因素：中藥制劑的成分較復(fù)雜，在一定的條件下，成分本身或成分與成分之間常發(fā)生化學(xué)變化，而導(dǎo)致藥物變質(zhì)或影響療效。,42,第四節(jié) 中藥制劑的穩(wěn)定性研究,中藥制劑穩(wěn)定性考查內(nèi)容 劑型 考察項(xiàng)目 室溫考察時(shí)間 1.藥材 性狀、鑒別、浸出物、含量測(cè)定、 2年 霉變、

21、蟲蛀 2.注射劑 性狀、鑒別、澄明度、pH值、無菌、 1年半 熱原、溶血、刺激性、含量測(cè)定 3.合劑 性狀、鑒別、澄清度、相對(duì)密度、 1年半 (含口服液) pH值、含量測(cè)定、微生物限度檢查 4.糖漿劑 性狀、鑒別、相對(duì)密度、pH值、 1年半 含量測(cè)定、 微生物限度檢查,43,第四節(jié) 中藥制劑的穩(wěn)定性研究,劑型 考察項(xiàng)目 室溫考察時(shí)間 5.酒劑、酊劑 性狀、鑒別、乙醇量、總固體、 1年 含量測(cè)定、 微生物限度檢查 6.丸劑 性狀、鑒別、溶散時(shí)限、水分、 1年半 含量測(cè)定、微生物限度檢查 7.散劑 性狀、鑒別、均勻度、水分、粉末細(xì)度、 1年半 含量測(cè)定、微生物限度檢查 8.煎膏劑 性狀(反砂、分層

22、)、鑒別、相對(duì)密度、 1年半 (膏滋) 溶化性檢查、pH值、含量測(cè)定、微生物限度檢查,44,第四節(jié) 中藥制劑的穩(wěn)定性研究,劑型 考察項(xiàng)目 室溫考察時(shí)間 9.膠囊、滴丸劑 性狀、鑒別、水分(膠丸不考核)、 1年半 (含膠丸) 溶散時(shí)限、含量測(cè)定、微生物限度檢查 10.片劑 性狀、鑒別、硬度、崩解時(shí)限、 2年 含量測(cè)定、微生物限度檢查 11.流浸膏 性狀、鑒別、pH值、乙醇量、總固體、 1年半 含量測(cè)定、微生物限度檢查 12.浸膏 性狀、鑒別、含量測(cè)定、微生物限度檢查 1年半 13.乳劑 性狀(乳析、破乳、分散粒度)、鑒別、 1年 含量測(cè)定微生物限度檢查,45,第四節(jié) 中藥制劑的穩(wěn)定性研究,劑型

23、考察項(xiàng)目 室溫考察時(shí)間 14顆粒劑 性狀(吸潮、軟化)、鑒別水分、 1年 粒度檢查、含量測(cè)定、微生物限度檢查 15混懸劑 性狀(微粒大小、沉降速度、沉降容積比)、 1年 鑒別含量測(cè)定、微生物限度檢查 16軟膏劑 性狀(酸敗、異臭、變色分層、涂展性)、 1 年半 鑒別、含量測(cè)定、微生物限度檢查皮膚刺激性試驗(yàn) 17膏藥 性狀、鑒別、軟化點(diǎn)、含量測(cè)定、 1年 皮膚刺激性試驗(yàn) 18橡膠膏劑 性狀、鑒別、拉力、含膏量、 1年 皮膚刺激性試驗(yàn)、 耐寒、耐熱性試驗(yàn),46,第四節(jié) 中藥制劑的穩(wěn)定性研究,劑型 考察項(xiàng)目 室溫考察時(shí)間 19膠劑 性狀、水分、鑒別、含量測(cè)定、 2年 微生物限度檢查 20栓劑、錠劑

24、性狀、鑒別、融變時(shí)限、 1年半 pH值、含量測(cè)定、微生物限度檢查 21氣霧劑 性狀(沉淀物、分層)、鑒別、噴射效能、 1年 異臭、刺激性試驗(yàn)、 含量測(cè)定、微生物限度檢查 22膜劑 性狀、融溶時(shí)間、刺激性、pH值、 1年 含量測(cè)定、微生物限度檢查,47,第四節(jié) 中藥制劑的穩(wěn)定性研究,（二）考察時(shí)間 1. 初步穩(wěn)定性試驗(yàn)： （1）在臨床試驗(yàn)用包裝條件下，對(duì)三批中 試樣品于室溫下進(jìn)行考察； （2）考察時(shí)間為0月，1月，2月，3月共4次 考察。,48,第四節(jié) 中藥制劑的穩(wěn)定性研究,2. 穩(wěn)定性試驗(yàn)： （1）在初步穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果證明中試樣品穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，藥品在模擬市售包裝條件下，置室溫下，繼初步穩(wěn)定性考

25、核后，即放置三個(gè)月再考核一次，然后每半年一次。 （2）考察時(shí)間0月，1月，2月，3月，6月，12月，18月，24月。 （3）具體時(shí)間按各種劑型要求的不同考核時(shí)間進(jìn)行選擇。,49,第四節(jié) 中藥制劑的穩(wěn)定性研究,（三）考察方法 1. 留樣觀察法：將樣品在正常室溫條件下貯存，生產(chǎn)當(dāng)月按各類劑型所規(guī)定的穩(wěn)定性試驗(yàn)檢測(cè)項(xiàng)目逐漸觀察試驗(yàn)及記錄，作為0月的結(jié)果，然后按規(guī)定的間隔時(shí)間再重復(fù)各項(xiàng)目的考核，逐次記錄結(jié)果，直至達(dá)到新藥穩(wěn)定性試驗(yàn)要求的考核時(shí)間后，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)結(jié)果的總結(jié)和結(jié)論。,50,第四節(jié) 中藥制劑的穩(wěn)定性研究,（1）低溫法； 2. 加速試驗(yàn)方法： （2）恒溫法； （3）升溫法（變溫法）。,51,第四節(jié)

26、 中藥制劑的穩(wěn)定性研究,（四） 結(jié)論 1. 穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)送的資料，應(yīng)包括試驗(yàn)方法、條件、內(nèi)容、結(jié)果(數(shù)據(jù))、結(jié)論、文獻(xiàn)資料及相應(yīng)的圖表。 2. 試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)有文字描述，不宜僅用簡(jiǎn)單的“+”、“-”號(hào)或“符合規(guī)定”表示。 3. 申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)繼續(xù)穩(wěn)定性考察。標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí)，確定有效期。,52,第四節(jié) 中藥制劑的穩(wěn)定性研究,注意事項(xiàng) 1. 中藥質(zhì)量穩(wěn)定性研究在目前尚處在起步階段： （1）沒有從以往的研究中積累起堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)； （2）沒有建立起一套完整成熟的科學(xué)實(shí)驗(yàn)方法； （3）對(duì)中藥新藥研究的穩(wěn)定性試驗(yàn)仍然存在邊摸索邊完善的情況。,53,第四節(jié) 中藥制劑的穩(wěn)定性研究,2. 中藥制劑本身是一個(gè)復(fù)雜的多種

27、成分的集和體，在質(zhì)量控制上難以用一、二個(gè)成分的含量來代表制劑的全部質(zhì)量含義。 3. 在測(cè)定含量的方法中，有些是采用測(cè)定其分解后的產(chǎn)物量來計(jì)算，這些方法用在穩(wěn)定性研究上就無法說明制劑在貯存期間自行分解的程度。,54,第四節(jié) 中藥制劑的穩(wěn)定性研究,4. 中藥制劑中大量的物理性狀的變化是反映穩(wěn)定性的一項(xiàng)重要指標(biāo)，但很多性狀改變的程度還較難有一個(gè)明確而統(tǒng)一的判斷標(biāo)準(zhǔn)。 5. 在穩(wěn)定性研究的加速試驗(yàn)中由于中藥的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)薄弱，中藥制劑內(nèi)的成分又極為復(fù)雜，所產(chǎn)生的反應(yīng)往往也是一個(gè)復(fù)雜的反應(yīng)，不似化學(xué)品那么簡(jiǎn)單，因此運(yùn)用現(xiàn)有的一些加速試驗(yàn)方法也可能會(huì)離開實(shí)際情況較遠(yuǎn)。,55,第四節(jié) 中藥制劑的穩(wěn)定性研究

28、,1. 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明內(nèi)容的區(qū)別 制定中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，應(yīng)編寫起草說明，闡述列入正文內(nèi)容的理由、研究方法和內(nèi)容。起草說明是對(duì)制定制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的詳細(xì)注釋，充分反應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定過程，有助于判斷所定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性及各種檢測(cè)方法的可靠性。,56,例1. 分析方案設(shè)計(jì)題,護(hù)肝片的質(zhì)量分析方案設(shè)計(jì) 組成：柴胡、茵陳、板藍(lán)根、五味子、豬膽粉、綠豆 制法：以上六味，經(jīng)適宜的煎煮、濾過、濃縮、干燥、粉碎、混勻，制顆粒，干燥，壓制成片，包糖衣，即得。 要求：請(qǐng)?jiān)O(shè)計(jì)本品的定性鑒別、檢查及含量測(cè)定分析方法。,57,定性鑒別： 薄層鑒別： 對(duì)方中五味子、豬膽粉、茵陳進(jìn)行鑒別，五味子采用五味子乙素對(duì)照品進(jìn)行對(duì)照，豬膽粉采用豬去氧膽酸對(duì)照品進(jìn)行對(duì)照，茵陳采用綠原酸對(duì)照品進(jìn)行對(duì)照。 檢查：應(yīng)符合藥典中有關(guān)片劑的各項(xiàng)檢查（檢查方法及限度可參看藥典） （1）重量差異 （2）微生物限度 （3）崩解時(shí)限,58,含量測(cè)定： 以方中五味子的有效成分五