藥物性肝損害的診斷與治療

1、.,藥物性肝損害的診斷與治療,濰坊市中醫(yī)院 普外二科 馬曉東,.,藥物性肝損害的定義,藥物性肝損害（drug-induced liver injury, DILI）是指在藥物使用過程中，由于藥物或（和）其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對藥物或（和）其代謝產(chǎn)物的過敏反應(yīng)所致的疾病。 DILI是常見的藥物不良反應(yīng)之一，約占所有藥物不良反應(yīng)的10%15%。,.,肝損害的評估標(biāo)準(zhǔn)及分型,1）“肝損害”是在缺乏組織學(xué)檢查依據(jù)的情況下，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或結(jié)合膽紅素（DBil）升高2倍正常值上限（ULN），或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（TBil）均升高，且其中之一升高

2、2ULN； 2）若單純AST、ALP或TBil升高2ULN，或1ULNALT、AST、ALP、TBil2ULN（升高介于正常值上限的12倍之間），則稱為“肝臟實(shí)驗(yàn)室檢查異常”，不宜稱為“肝損害”；,.,肝損害的評估標(biāo)準(zhǔn)及分型,3）肝損害的分型（ALT及ALP均以ULN的倍數(shù)表示）： 肝細(xì)胞性肝損害：ALT2ULN，并且ALT（ULN）/ALP（ULN）5； 膽汁淤積性肝損害：ALP 2ULN ，并且ALT（ULN）/ALP（ULN）2； 混合性肝損害： ALT2ULN， ALP 2ULN ，并且2ALT（ULN）/ALP（ULN）5。 該標(biāo)準(zhǔn)由國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（CIOMS）于1990年制

3、訂一直沿用至今。,.,藥物性肝損害的診斷標(biāo)準(zhǔn),（1）有與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期，初次用藥后出現(xiàn)肝損害的潛伏期一般在590天內(nèi)，有特異質(zhì)反應(yīng)者潛伏期可5天，慢代謝藥物（如胺碘酮）導(dǎo)致肝損害的潛伏期可90天；停藥后出現(xiàn)肝細(xì)胞損害的潛伏期15天，出現(xiàn)膽汁淤積性肝損害的潛伏期30天。 （2）停藥后肝功能異常指標(biāo)迅速恢復(fù)，血清ALT峰值水平在8天內(nèi)下降50%（高度提示），或30天內(nèi)下降50%（提示）；膽汁淤積性的血清ALP或TBil峰值水平在180天內(nèi)下降50%（提示）。,.,藥物性肝損害的診斷標(biāo)準(zhǔn),（3）排除其他病因或疾病所致肝損害（如酗酒，急性高血壓，心臟病，病毒性肝炎，自身免疫性肝炎，病毒

4、感染，膽道梗阻，懷孕及年齡因素等）。 （4）再次用藥反應(yīng)陽性，有再次用藥后肝損害復(fù)發(fā)史，肝酶（主要為ALT、ALP）活性水平升高至少2倍正常值上限。 符合前3項(xiàng)中的2項(xiàng)以上，并且再加上第（4）項(xiàng)，均可確診為DILI。 以上為2007年中華醫(yī)學(xué)會肝膽疾病協(xié)作組制定的急性藥物性肝損傷診治建議（草案）中最新標(biāo)準(zhǔn)。,.,容易引起DILI的藥物,20032008年國內(nèi)文獻(xiàn)致DILI的藥物種類 注：包括中草（成）藥及保健品；*包括甲狀腺激素及抗甲狀腺藥物；包括精神疾病用藥。,.,DILI的易患因素,.,DILI的發(fā)生機(jī)制,DILI的機(jī)制可分為藥物直接毒性（非免疫機(jī)制），代謝異常，過敏反應(yīng)（免疫機(jī)制）3種。

5、 以上3種機(jī)制引發(fā)一相酶CYP、二相酶GSH、脂質(zhì)過氧化及肝細(xì)胞受損，四個環(huán)節(jié)的反應(yīng)。,.,DILI的發(fā)生機(jī)制,藥物直接毒性：藥物或其代謝產(chǎn)物直接損害肝臟，與藥物劑量有關(guān)，具有可預(yù)測性，如氯丙嗪和異煙肼發(fā)生率為0.5%2%。 特異體質(zhì)性：藥物半抗原與肝細(xì)胞中特異蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原，抗原經(jīng)抗原呈遞細(xì)胞加工激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致肝損害，這與藥物劑量無關(guān)，具有不可預(yù)測性，多伴有過敏癥狀18周，甚至停藥后34周出現(xiàn)。 代謝異常性：與個體CYP遺傳多態(tài)性相關(guān)（最長可達(dá)1年），與藥物劑量無關(guān)。存在CYP遺傳缺損者，即使用常規(guī)劑量藥物也會出現(xiàn)肝損害。 發(fā)病機(jī)制可互相重疊。,.,DILI分型與臨床表現(xiàn),急性肝損害

6、：急性肝損害分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型，該分型由CIOMS建立，由FDA藥物肝毒性委員會修訂。 1）肝細(xì)胞損傷型：肝細(xì)胞損害是DILI的主要表現(xiàn)，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷的常見藥物有阿司匹林、非甾體抗炎藥、噻嗪類、降脂藥、磺胺類、利福平、異煙肼等。該類型臨床上最常見，與急性病毒性肝炎相似。一般分為：肝炎型：主要表現(xiàn)為乏力、黃疸、消化道癥狀等，ALT、AST、膽紅素升高及凝血酶原時間延長，嚴(yán)重者可致肝功能衰竭。脂肪肝型：多見于感染性疾病，尤其是孕婦服用或靜脈短期（35天）使用大劑量四環(huán)素（3g/d）以后?？杀憩F(xiàn)為黃疸進(jìn)行性加重，肝腎功能異常，病死率極高。,.,DILI分型與臨床表現(xiàn),2）膽汁淤積

7、型：引起膽汁淤積的藥物主要是辜酮類激素、口服避孕藥及環(huán)孢素A等，可使肝細(xì)胞分泌膽汁功能受到藥物及其代謝產(chǎn)物的破壞。臨床常表現(xiàn)為先有乏力、發(fā)熱、畏寒、惡心、腹脹等癥狀，隨后出現(xiàn)黃疸及ALP增高，-GT和膽固醇升高，皮膚瘙癢，一般消化道癥狀較輕。 3）混合型：大多是機(jī)體對藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng)引起，常見藥物為苯妥英鈉、奎尼丁、別嘌呤醇、秋水仙堿等，以肝實(shí)質(zhì)損害為主，伴有不同程度膽汁淤積。,.,DILI分型與臨床表現(xiàn),慢性肝損害 1）慢性肝炎型：臨床常見乏力、食欲差、腹脹、肝區(qū)隱痛、消瘦、凝血酶原時間延長、血清IgG、IgM增高、抗核抗體陽性等，黃疸與肝衰竭的表現(xiàn)可急劇出現(xiàn)，也可逐漸進(jìn)展，如未能及時診斷可

8、發(fā)展為肝硬化。 2）肝硬化：藥物誘發(fā)的肝硬化臨床表現(xiàn)變異很大，有時僅為偶然從系統(tǒng)的肝活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，如長期應(yīng)用甲氨喋呤的患者，經(jīng)肝活檢后證實(shí)為肝硬化者?；颊呖杀憩F(xiàn)為黃疽、腹水、肝腫大、門靜脈高壓癥及肝性腦病等。生化方面可有轉(zhuǎn)氨酶中度升高，出現(xiàn)低白蛋白血癥和低凝血酶原血癥等。,.,DILI分型與臨床表現(xiàn),3）慢性膽汁淤積型：藥物誘發(fā)的慢性淤膽是指在停用致病藥物之后黃疽持續(xù)6周以上，或因藥物誘發(fā)急性肝炎而維持生化異常已達(dá)1年，包括有ALP和-GT增高的無黃疸性淤膽的患者。臨床表現(xiàn)為黃疸慢性進(jìn)行性加重，皮膚瘙癢，直接膽紅素升高60，膽固醇亦升高。 4）脂肪肝型：多見于長期較大劑量服用糖皮質(zhì)激素者，可

9、見中心性肥胖和肝功能異常。 5）肝臟腫瘤：誘發(fā)肝臟腫瘤的主要藥物是二氧化釷、雄激素藥、蛋白同化激素、口服避孕藥和氯乙烯等。發(fā)病與用藥時限有關(guān)，用藥時間域內(nèi)發(fā)病機(jī)會也隨之增加，有肝細(xì)胞腺瘤、肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌和血管肉瘤。 6）血管?。核幬铮ㄈ缧奂に?、硫唑嘌呤）可損傷肝臟血管系任何一級水平，最明顯的是肝靜脈血管病變。,.,DILI的預(yù)防,1）避免一些可控的易患因素，如酗酒、肥胖、空腹等，改善肝臟基礎(chǔ)狀態(tài)。 2）緊密結(jié)合患者的基本情況，如年齡、體質(zhì)、原患疾病、藥物性肝損史等，慎重選擇藥物，密切監(jiān)測不良反應(yīng)，及時發(fā)現(xiàn)，盡早治療。 3）利用藥物代謝的相互作用，聯(lián)用藥物，減少DILI的發(fā)生。如半胱氨酸促

10、進(jìn)谷胱甘肽貯量恢復(fù)的作用，可減輕撲熱息痛的毒性。 4）預(yù)防性使用“保肝”藥的幾個特殊情況：（1）抗腫瘤化療，尤其是大劑量使用化療藥物；（2）抗結(jié)核化療，尤其是多個品種聯(lián)合使用；（3）器官移植后使用抗排異藥物；（4）長期使用降糖藥；（5）長期使用治療甲亢的藥物。,.,DILI的處理原則,（1）確定是否需要停止使用導(dǎo)致肝損害的藥物； （2）在合并用藥的情況下，盡可能明確導(dǎo)致肝損害的藥物； （3）合并其他慢性肝病者出現(xiàn)DILI時應(yīng)立即停藥； （4）重型DILI要盡早實(shí)施人工肝治療和適時進(jìn)行肝移植； （5）慎重選擇合適的“保肝、退黃”藥物。,.,DILI的治療措施,（1）急性中毒時立即給予透析治療；較

11、輕者可根據(jù)藥物給藥途徑、劑量等進(jìn)行催吐、洗胃、導(dǎo)瀉、利尿等促進(jìn)體內(nèi)藥物清除。 （2）肝細(xì)胞保護(hù)藥物：如谷胱甘肽、硫普羅寧、腺苷蛋氨酸、復(fù)方甘草甜素等。 （3）利膽、退黃藥物：如熊去氧膽酸、甘草酸二銨等。 （4）促肝細(xì)胞再生藥物：如促肝細(xì)胞生長素、多烯磷脂酰膽堿等。 （5）合理使用糖皮質(zhì)激素：如膽汁淤積型可考慮適量使用。 （6）積極有效地治療重型DILI：盡早實(shí)施人工肝治療，適時進(jìn)行肝移植。 （7）特殊藥物中毒的特殊治療：如乙酰半胱氨酸是對乙酰氨基酚中毒解毒藥，且服用對乙酰氨基酚后10小時內(nèi)接受乙酰半胱氨酸治療者效果最顯著；異煙肼引起的肝炎可用大劑量的維生素B6靜脈滴注；肉堿用于丙戊酸鈉所致肝臟損害。,.,化療引起的DILI分度,抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)（WHO） N=正常值上限,.,化療引起的DILI預(yù)防,化療前： 了解病史、用藥史、肝功能評估、肝炎相關(guān)檢測、肝基礎(chǔ)病變的評估、肝臟基礎(chǔ)病的治療。 肝功能達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)才可考慮化療： 血清膽紅素 1.25 N（0度）； ALP、AST 和ALT 2.5N（度）（無肝轉(zhuǎn)移), 但若有肝轉(zhuǎn)移，ALP、AST 和/或 ALT 5N （度）。,.,化療引起的DILI預(yù)防,化療期間： 密切監(jiān)測肝功能； 注意合并用藥對肝臟的影響； 合并肝炎者，監(jiān)測病毒載量，必要時拉米夫定