乙肝防治指南-ProfHou.ppt

1、乙肝防治指南與實(shí)踐,侯金林 教授 南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院,新藥物的研發(fā)帶來(lái)治療的巨大進(jìn)展，這些藥物在安全性、療效以及耐藥性方面各具特點(diǎn) 實(shí)驗(yàn)室診斷方面亦活躍進(jìn)展 治療方案必須隨診斷、監(jiān)控以及治療方面的變化而調(diào)整,治療進(jìn)展,2005年12月10日新聞發(fā)布會(huì)現(xiàn)場(chǎng),乙型肝炎防治指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制訂2005年12月10日,乙型肝炎的診斷,有乙型肝炎或HBsAg陽(yáng)性史超過(guò)6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和 (或) HBV DNA仍為陽(yáng)性者，可診斷為慢性HBV感染 根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為 ： (一) 慢性乙型肝

2、炎 (二) 乙型肝炎肝硬化 (三) 攜帶者 (四) 隱匿性慢性乙型肝炎,臨床診斷,1HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg陽(yáng)性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。 2HBeAg陰性慢性乙型肝炎 血清HBsAg和HBV DNA陽(yáng)性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。,(一) 慢性乙型肝炎,乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果 1代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh A級(jí)。可有輕度乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT和AST可異常，但尚無(wú)明顯肝功能失代償表現(xiàn)。 2失代償期

3、肝硬化 一般屬Child-Pugh B、C級(jí)。患者常發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。多有明顯的肝功能失代償。,(二) 乙型肝炎肝硬化,1慢性HBV攜帶者 血清HBsAg和HBV DNA陽(yáng)性，HBeAg或抗-HBe陽(yáng)性，但1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，血清ALT和AST均在正常范圍，肝組織學(xué)檢查一般無(wú)明顯異常。 2非活動(dòng)性HBsAg攜帶者 血清HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性或陰性，HBV DNA檢測(cè)不到 (PCR法) 或低于最低檢測(cè)限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。,(三) 攜帶者,血清HBsAg陰性，但血清和 (或) 肝組織中HBV DNA陽(yáng)性

4、，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)?；颊呖砂橛醒蹇?HBs、抗-HBe和 (或) 抗-HBc陽(yáng)性。,(四) 隱匿性慢性乙型肝炎,乙型肝炎的治療,慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是： 最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。,總體目標(biāo),慢性乙型肝炎治療主要包括： 抗病毒 免疫調(diào)節(jié) 抗炎保肝 抗纖維化 對(duì)癥治療 其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)征，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。,總體目標(biāo),抗病毒治療,抗病毒治療的一般適應(yīng)證,一般適應(yīng)證包括： HBV DNA 105 拷貝/m

5、 l (HBeAg陰性者為 104 拷貝/ml) ALT 2ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)10ULN，血總膽紅素水平應(yīng)2ULN； (3) 如ALT 2 ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI 4，或G2炎癥壞死。,聯(lián)合應(yīng)答(combined response),1完全應(yīng)答 (complete response, CR) HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA 檢測(cè)不到 (PCR法) 和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換； HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA檢測(cè)不到 (PCR法)。 2部分應(yīng)答 (partial response, P

6、R) 介于完全應(yīng)答與無(wú)應(yīng)答之間。如HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA 105 拷貝/ml，但無(wú)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。 3無(wú)應(yīng)答 (non- response, NR) 未達(dá)到以上應(yīng)答者。,目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)有效的抗HBV藥物主要包括干擾素類和核苷 (酸) 類似物，并各有其優(yōu)缺點(diǎn)。 干擾素類的優(yōu)點(diǎn)是療程相對(duì)固定，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高，療效相對(duì)持久，耐藥變異較少，其缺點(diǎn)是需要注射給藥，不良反應(yīng)較明顯，不適于肝功能失代償者。 核苷 (酸) 類似物的優(yōu)點(diǎn)是口服給藥，抑制病毒作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少而輕微，可用于肝功能失代償者，其缺點(diǎn)是療程相對(duì)不固定，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換

7、率低，療效不夠持久，長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異，停藥后可出現(xiàn)病情惡化等。,抗病毒治療的藥物選擇和流程,優(yōu)勢(shì) 抗病毒和調(diào)節(jié)免疫雙重作用機(jī)制 確定的治療時(shí)間 HBeAg轉(zhuǎn)換率高，取得療效持久 對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸和無(wú)并發(fā)癥生存的積極影響 無(wú)病毒變異 不足 一周3次皮下給藥 副作用較多 不能用于失代償性肝硬化, 干擾素 (IFN ),普通干擾素治療結(jié)果的Meta分析,1.8,12,17,33,7.8,37,0,10,20,30,40,HBsAg,轉(zhuǎn)陰,HBeAg,消失,HBV DNA,106 cp/mL,IFN-治療,無(wú)治療對(duì)照,患者主要感染HBV A基因型,患者%,Wong et al. Annals Int

8、Med 1993,Patients (%),12%,Di Bisceglie1,Fattovich2,24%,19%,4.518 MIU for 1252 wks 2-12 months f/u,44%,26%,17%,歐美人群,Yalcin3,Alexander4,Yuen8,44%,Overall range,對(duì)干擾素Meta研究的再分析： 亞洲人群和歐美人群的療效比較,22%,25,208,17,16,23,79,422,Lok6,54,1. Am J Gastroenterol 1993; 2. J Hepatol 1989; 3. Clin Infect Dis 2003; 4. L

9、ancet 1987; 5. JVH 1994; 6. Lancet 1988; 7. Gastroenterology 1992; 8. Hepatology 2001,Lok7,2.510 MIU for 1224 wks 6 months f/u,亞洲人群,12%,Thomas5,33%,25%,25%,34%,36%,25%,36%,IFN 4.5 MIU tiw,HBeAg轉(zhuǎn)陰率 (%),HBeAg轉(zhuǎn)陰率,直接對(duì)比干擾素的II期研究顯示在3項(xiàng)主要指標(biāo)上派羅欣均優(yōu)于普通干擾素,n=143,n=51,n=143,n=51,n=143,n=51,HBVDNA轉(zhuǎn)陰率,ALT正常率,Cooks

10、ley et al. J Viral Hepat 2003,派羅欣治療HBeAg陽(yáng)性乙肝的HBeAg轉(zhuǎn)換率優(yōu)于拉米夫定,32%,19%,HBeAg 血清轉(zhuǎn)化患者 (%),派羅欣 +安慰劑,派羅欣 +拉米夫定,拉米夫定,27%,n=271,n=271,n=272,P=0.232 (OR = 0.8),P=0.023 (OR = 1.6),P0.001 (OR = 2.0),0,10,20,30,40,32%,n=271,27%,n=271,19%,n=272,HBeAg 血清轉(zhuǎn)換,HBeAg 和 HBsAg 血清轉(zhuǎn)換,派羅欣治療HBeAg陽(yáng)性乙肝可以達(dá)到HBsAg轉(zhuǎn)換,Lau et al. NE

11、JM.352;26:2682-95.,32%,19%,患者 (%),拉米夫定,27%,9%*,11%*,0%,8/87,8/74,0/52,87/271,74/271,52/272,派羅欣 + 安慰劑,派羅欣 + 拉米夫定,*亞洲人3 / 白種人5 *亞洲人5 / 白種人3,派羅欣治療HBeAg陰性慢性乙肝的 病毒學(xué)應(yīng)答率*優(yōu)于拉米夫定,患者 (%),n=177,n=179,n=181,43%,29%,44%,P=0.849,P=0.003,P=0.007,PEGASYS + 安慰劑,PEGASYS + 拉米夫定,拉米夫定,*應(yīng)答： HBV DNA 20,000 cp/mL,治療結(jié)束后24周

12、(第72周),Marcellin et al. N Eng J Med 2004,0,20,40,60,43%,44%,29%,n=177,n=179,n=181,持久病毒學(xué)應(yīng)答,HBeAg 和 HBsAg 血清轉(zhuǎn)換,派羅欣治療HBeAg陰性乙肝可以達(dá)到HBsAg轉(zhuǎn)換,43%,29%,患者 (%),拉米夫定,44%,7%*,4%*,0%,5/76,3/79,0/52,52/272,派羅欣 + 安慰劑,派羅欣 + 拉米夫定,*亞洲人3 / 白種人2 *亞洲人2 / 白種人1,79/179,76/177,Marcellin et al. NEJM 2004;351:120617,干擾素抗病毒療效的

13、預(yù)測(cè)因素,有下列因素者常可取得較好的療效： (1) 治療前高ALT水平； (2) HBV DNA 2108 拷貝ml； (3) 女性； (4) 病程短； (5) 非母嬰傳播； (6) 肝臟纖維化程度輕； (7) 對(duì)治療的依從性好； (8) 無(wú)HCV、HDV或HIV合并感染者,干擾素的主要不良反應(yīng),1流感樣癥候群 2一過(guò)性骨髓抑制 3精神異常 4干擾素可誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病 5其他少見(jiàn)的不良反應(yīng) 包括腎臟損害 (間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥 (心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽(tīng)力下降和間質(zhì)性肺炎等，發(fā)生上述反應(yīng)時(shí)，應(yīng)停止干擾素治療。,干擾素治療

14、的禁忌證,絕對(duì)禁忌證包括：妊娠、精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 1.0 109/L和治療前血小板計(jì)數(shù) 50 109/L。 相對(duì)禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、總膽紅素51 mol/L特別是以間接膽紅素為主者。,核苷（酸）類似物治療拉米夫定,國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，每日口服100 mg可明顯抑制HBV DNA水平， HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而提高，治療1、2、3、4和5年后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為16%、17%

15、、23%、28和35。 缺點(diǎn) 治療結(jié)束時(shí)的應(yīng)答率較低 持久緩解率低 療程不確定/長(zhǎng)期維持治療 拉米夫定誘導(dǎo)的YMDD突變、耐藥 復(fù)發(fā)率高 停止治療后可能出現(xiàn)危及生命的ALT升高,拉米夫定耐藥隨時(shí)間增加,發(fā)生耐藥的患者 (%),Lok et al. Gastroenterology 2003,年,23%,46%,55%,71%,65%,核苷（酸）類似物治療阿德福韋酯,目前臨床應(yīng)用的阿德福韋酯是阿德福韋的前體，在體內(nèi)水解為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用。 隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)表明，在HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復(fù)制, 應(yīng)用1、2、3年時(shí)的HBV DNA轉(zhuǎn)陰

16、率 (1000 拷貝/ml) 分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%；其耐藥發(fā)生率分別為0%、1.6%和3.1% ；治療HBeAg陰性者1、2、3年的耐藥發(fā)生率分別為0%、3.0%和5.9%11% 。,FDA要求阿德福韋增加的黑框警示,在較大劑量時(shí)有一定腎毒性; 停藥約30發(fā)生重肝炎再活動(dòng),ADV一年治療,45/480,NAs長(zhǎng)期治療能夠?qū)е履退幃a(chǎn)生,恩替卡韋 新病人治療96周治療耐藥發(fā)生率為0 9拉米夫定耐藥病人用恩替卡韋治療2年后出現(xiàn)耐藥 Telbivudine 52周治療， 4.5% 病人證實(shí)了病毒反彈,拉米夫定*,阿德福韋,2%,0,20,40

17、,60,80,100,1,2,3,4,耐藥發(fā)生率, %,治療年數(shù),24%,42%,53%,70%,11%,18%,0%,1. Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-96 2. Colonno et al. Hepatology 2004;40: 661A. 3. Xiong et al. EASL 2005. 4. Gish et al. AASLD 2005. Abstract 67146. 5. Sherman et al. AASLD 2004. Abstract 1152. Colonno et al. AASLD;2005. Abstract

18、 962,29%,5,基因變異引起的耐藥率,*未獲得5年的資料,核苷（酸）類似物治療恩替卡韋,恩替卡韋是環(huán)戊酰鳥(niǎo)苷類似物。II/III期臨床研究表明，成人每日口服0.5 mg能有效抑制HBV DNA復(fù)制，療效優(yōu)于拉米夫定；III期臨床研究表明，對(duì)發(fā)生YMDD變異者將劑量提高至每日1mg 能有效抑制HBV DNA復(fù)制。對(duì)初治患者治療1年時(shí)的耐藥發(fā)生率為0，但對(duì)已發(fā)生YMDD變異患者治療1年時(shí)的耐藥發(fā)生率為5.8%。,抗病毒治療的推薦意見(jiàn),(二) HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者 1普通IFN 5 MU (可根據(jù)患者的耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量)，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉內(nèi)注射，一般療程為6個(gè)月 (

19、I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長(zhǎng)療程至1年或更長(zhǎng)52 (II)。應(yīng)注意劑量及療程的個(gè)體化。如治療6個(gè)月無(wú)應(yīng)答者，可改用其他抗病毒藥物。 2PegIFN -2a 180 g，每周1次，皮下注射，療程1年 (I)。劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定。,抗病毒治療的推薦意見(jiàn),(二) HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者 3 拉米夫定 100 mg，每日1次口服。治療1年時(shí)，如HBV DNA檢測(cè)不到 (PCR法) 或低于檢測(cè)下限，ALT復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，建議繼續(xù)用藥，直至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測(cè)2次 (每次至少間隔6個(gè)月)，仍保持不變者可以停藥 (II)，但停藥后需密切監(jiān)測(cè)肝臟生化

20、學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)。 4阿德福韋酯 10 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定 (II)。 5恩替卡韋 0.5mg (對(duì)拉米夫定耐藥患者為1mg)，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。,抗病毒治療的推薦意見(jiàn),(三) HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 1普通IFN 5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉內(nèi)注射，療程至少1年 (I)。 2PegIFN -2a 180g，每周1次，皮下注射，療程至少1年 (I)。 3阿德福韋酯 10 mg，每日1次口服，療程至少1年。 當(dāng)監(jiān)測(cè)3次 (每次至少間隔6個(gè)月) HBV DNA檢測(cè)不到 (PCR法) 或低于檢測(cè)下限和ALT正常時(shí)可以停藥（II）。 4拉米夫定 10

21、0 mg，每日1次口服，療程至少1年。治療終點(diǎn)同阿德福韋酯 (II)。 5恩替卡韋 0.5mg (對(duì)拉米夫定耐藥患者為1mg)，每日1次口服。療程可參照阿德福韋酯。,抗病毒治療的推薦意見(jiàn),(四) 代償期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg陽(yáng)性者的治療指征為HBV DNA 105拷貝/ml，HBeAg陰性者為HBV DNA 104拷貝/ml，ALT正?；蛏?。治療目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生。 1拉米夫定 100 mg，每日1次口服。無(wú)固定療程，需長(zhǎng)期應(yīng)用。 2阿德福韋酯 10 mg，每日1次口服。無(wú)固定療程，需長(zhǎng)期應(yīng)用。 3干擾素 因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)

22、為有必要，宜從小劑量開(kāi)始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量 (III)。,抗病毒治療的推薦意見(jiàn),(五) 其他特殊情況的處理 1普通IFN治療無(wú)應(yīng)答患者 經(jīng)過(guò)規(guī)范的普通IFN治療無(wú)應(yīng)答患者，再次應(yīng)用普通IFN 治療的療效很低 ()?？稍囉肞egIFN-2a或核苷 (酸) 類似物治療 (III)。 2強(qiáng)化治療 指在治療初始階段每日應(yīng)用普通IFN，連續(xù)23周后改為隔日或每周3次的治療。目前對(duì)此療法意見(jiàn)不一，因此不予推薦 ()。,抗病毒治療的推薦意見(jiàn),(六) 其他特殊情況的處理 3. 應(yīng)用核苷 (酸) 類似物發(fā)生耐藥突變后的治療 拉米夫定治療期間可發(fā)生耐藥突變，出現(xiàn)“反彈”， 建議加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物 (I)， 并重疊13個(gè)月或根據(jù)HBV DNA檢測(cè)陰性后撤換拉米夫定；也可使用IFN- (建議重疊用藥13個(gè)月)。 4停用核苷 (酸) 類似物后復(fù)發(fā)者的治療 如停藥前無(wú)拉米夫定耐藥，可再用拉米夫定治療，或其他核苷 (酸) 類似物治療。如無(wú)禁忌證，亦可用IFN治療 (III)。,關(guān)于聯(lián)合治療,1不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽(yáng)性或陰性慢性乙型肝炎 (I)。對(duì)IF