醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)分析

1、李嬋娟 第四軍醫(yī)大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室,醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)分析,臨床試驗(yàn)方案_臨床試驗(yàn)的Bible,臨床試驗(yàn)的主要文件 實(shí)施GCP的重要環(huán)節(jié) 倫理審核的重點(diǎn)內(nèi)容 進(jìn)行研究、監(jiān)查、稽查的重要依據(jù) 對器械進(jìn)行有效性、安全性評價(jià)的可靠保證,方案包含內(nèi)容(GCP第四章 第二十八條）,（一）一般信息； （二）臨床試驗(yàn)的背景資料； （三）試驗(yàn)?zāi)康模?（四）試驗(yàn)設(shè)計(jì)； （五）安全性評價(jià)方法； （六）有效性評價(jià)方法； （七）統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮；,（八）對臨床試驗(yàn)方案修正的規(guī)定； （九）對不良事件和器械缺陷報(bào)告的規(guī)定； （十）直接訪問源數(shù)據(jù)、文件； （十一）臨床試驗(yàn)涉及的倫理問題和說明以及知情同意書文本； （十二

2、）數(shù)據(jù)處理與記錄保存； （十三）財(cái)務(wù)和保險(xiǎn)； （十四）試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表約定。,方案包含內(nèi)容(GCP第四章 第二十八條）,R.A.Fisher,To call in the statistician after the experiment is done may be no more than asking him to perform a post mortem examination: he may be able to say what the experiment died of. 統(tǒng)計(jì)學(xué)家與研究者的合作應(yīng)該在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)階段，而不是需要處理數(shù)據(jù)的時(shí)候。Fisher曾精辟的指出：實(shí)驗(yàn)完成后再找

3、統(tǒng)計(jì)學(xué)家無異于請統(tǒng)計(jì)學(xué)家給實(shí)驗(yàn)進(jìn)行“尸體解剖”。,英國統(tǒng)計(jì)與遺傳學(xué)家 現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)奠基人之一（ 1890-1962 ）,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的常見類型 臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析,講授內(nèi)容,一、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素,降壓藥,高血壓患者,血壓值,處理因素,受試對象,試驗(yàn)效應(yīng),脫細(xì)胞粘膜基質(zhì),肛瘺患者,愈合率,處理因素： 根據(jù)研究目的給研究對象主動施加的外界干預(yù)，在同一處理組中應(yīng)該始終如一（標(biāo)準(zhǔn)化）。 非處理因素： 對試驗(yàn)結(jié)果有影響，但不能人為改變的因素 。,受試對象的范圍和數(shù)量要根據(jù)研究的主要問題確定，還要考慮倫理性。,受試對象：接受處理的基本單位，是處理因素作用

4、的客體。,例 研究脫細(xì)胞粘膜基質(zhì)治療肛瘺的效果，所有肛瘺患者都應(yīng)當(dāng)是受試對象。實(shí)際上，研究者通常選擇18-65周歲的慢性肛瘺瘺管形成患者（外口和瘺管均2個(gè)）作為受試對象，并且要排除有心臟、腎臟、腦血管等器官損害的肛瘺患者。,受試對象范圍的確定在臨床試驗(yàn)又稱為納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。,納入標(biāo)準(zhǔn)(inclusion criteria)，應(yīng)注意選擇對治療結(jié)果反應(yīng)靈敏的患者作為研究對象。 排除標(biāo)準(zhǔn)(exclusion criteria)，應(yīng)避免對一些特殊人群的傷害，如某些臨床試驗(yàn)孕婦應(yīng)排除在外。,選擇觀察指標(biāo) 主要指標(biāo)（primary endpoint） 次要指標(biāo)（secondary endpoint）,

5、試驗(yàn)效應(yīng) 處理因素作用于受試對象而產(chǎn)生的各種效應(yīng)。,主要指標(biāo)又稱目標(biāo)指標(biāo)或終點(diǎn)指標(biāo),是與試驗(yàn)?zāi)康挠斜举|(zhì)聯(lián)系的，能確切反映藥物有效性或安全性的觀察指標(biāo)，通常主要指標(biāo)只有一個(gè)，如果存在多個(gè)主要指標(biāo)時(shí)，應(yīng)該在設(shè)計(jì)方案中，考慮控制類錯誤的方法。主要指標(biāo)應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康倪x擇易于量化、客觀性強(qiáng)、重復(fù)性高，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認(rèn)的準(zhǔn)則或標(biāo)準(zhǔn)。主要指標(biāo)必須在臨床試驗(yàn)前確定，并用于試驗(yàn)樣本含量的估計(jì)。,次要指標(biāo)是指與試驗(yàn)?zāi)康南嚓P(guān)的輔助性指標(biāo)，在試驗(yàn)方案中，也需明確定義，并對這些指標(biāo)在解釋試驗(yàn)結(jié)果時(shí)的作用以及相對重要性加以說明。次要指標(biāo)數(shù)目也應(yīng)當(dāng)是有限的，并且能回答與試驗(yàn)?zāi)康南嚓P(guān)的問題。,二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則,

6、英國統(tǒng)計(jì)學(xué)家Fisher于20世紀(jì)20年代創(chuàng)立了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的理論和方法，提出了實(shí)驗(yàn)性研究設(shè)計(jì)的三個(gè)基本原則： 對照、 隨機(jī)化、 重復(fù),英國統(tǒng)計(jì)與遺傳學(xué)家 現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)奠基人之一（ 1890-1962 ）,對 照(control),對照的目的：鑒別試驗(yàn)組的療效 to allow discrimination of patient outcomes (for example, changes in symptoms, signs, or other morbidity) caused by the test treatment from outcomes caused by other factors

7、, such as the natural progression of the disease, observer or patient expectations, or other treatment. (ICH-E6) *ICH,InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse,人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議。,當(dāng)確定接受處理因素的試驗(yàn)組時(shí)，應(yīng)同時(shí)設(shè)立對照組。因?yàn)橹挥姓_的設(shè)立了對照，才能平衡非處理因素對試驗(yàn)結(jié)果的影響，從而把處

8、理因素的效應(yīng)充分暴露出來。,試驗(yàn)組：,對照組：,比較結(jié)果：,處理因素,非處理因素,+,處理效應(yīng),+,非處理效應(yīng),非處理因素,非處理效應(yīng),例觀察某器械治療肛瘺的愈合效果,試驗(yàn)器械,愈合率,在同一時(shí)間段將受試對象分為試驗(yàn)組和對照組，常見于處理因素不能人為分組的情況。,在同一時(shí)間段將受試對象隨機(jī)的分為試驗(yàn)組和對照組，保證了試驗(yàn)組和對照組的可比性。,對照組常用的干預(yù)方式,無對照,自身對照,假干預(yù)對照,陽性對照,空白對照,對照與比較的類型,單組目標(biāo)值試驗(yàn)(optimal performance criteria, OPC)，目的是顯示試驗(yàn)器械能達(dá)到事先設(shè)定的目標(biāo)值，目標(biāo)值是本研究領(lǐng)域臨床認(rèn)可的、國內(nèi)外公

9、認(rèn)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。 優(yōu)效性(superiority)檢驗(yàn)，目的是顯示試驗(yàn)器械優(yōu)于對照器械，包括優(yōu)于安慰器械，優(yōu)于陽性對照器械。 非劣效性(non-inferiority)檢驗(yàn)，目的是顯示試驗(yàn)器械治療效果在臨床上不劣于陽性對照器械。 等效性(equivalence)檢驗(yàn)，目的是確認(rèn)兩種或多種的效果差別大小在臨床上并無重要意義，即試驗(yàn)器械與陽性對照器械在治療上相當(dāng)。,隨機(jī)化,隨機(jī)化（ randomization ）,用隨機(jī)的方式將處理分配給受試對象，使每個(gè)對象分到試驗(yàn)組與對照組的機(jī)會相同。 隨機(jī)不等于隨便、隨意，也就是說不能由受試者自己選擇，也不能由研究者主觀決定。 隨機(jī)化的作用 保證非處理因素組間均

10、衡一致； 避免研究者主觀愿望破壞試驗(yàn)組和對照組的均衡性； 是所有統(tǒng)計(jì)假設(shè)檢驗(yàn)推論因果關(guān)系的基礎(chǔ)。,常用的隨機(jī)化方法,簡單隨機(jī)化(Simple Randomization) 區(qū)組隨機(jī)化(Block Randomization) 分層隨機(jī)化(Stratified Randomization) 動態(tài)隨機(jī)化(Adaptive Randomization),簡單隨機(jī)化,區(qū)組隨機(jī)化,分層隨機(jī)化,按重要預(yù)后因素分層 目的：使治療組間的重要預(yù)后因素取得均衡 一般需要與區(qū)組隨機(jī)化同時(shí)使用（分層區(qū)組隨機(jī)化）：在每個(gè)層內(nèi)再進(jìn)行區(qū)組隨機(jī)化，最后，每個(gè)治療組分配的不同類型的病人數(shù)量相近,動態(tài)隨機(jī)化,根據(jù)入組受試者的具體

11、情況和已隨機(jī)病例分組情況等分配分組，常見的是按協(xié)變量調(diào)整。 它不僅保障治療組間的例數(shù)接近，而且能夠更好地平衡各治療組中重要預(yù)后因素的分布。 它可以比分層隨機(jī)化同時(shí)考慮更多的重要預(yù)后因素，在小樣本臨床試驗(yàn)中具有較大的意義。,最小化分組過程舉例說明,試驗(yàn) 因素 水平 新患者,基于網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)隨機(jī)化分組系統(tǒng),盲法,單盲(single blind) 受試者處于盲態(tài) 雙盲(double blind) 受試者與研究者均處于盲態(tài) 開放試驗(yàn)(Open label)、非盲 不設(shè)盲,第三方盲法：第三方如中心實(shí)驗(yàn)室、中心閱片室、終點(diǎn)評價(jià)委員會等處于盲態(tài)。,樣本量,重復(fù)（ replication ）,重復(fù)是指各處理組與

12、對照組要有一定數(shù)量的重復(fù)觀察（測量）結(jié)果，即觀察（試驗(yàn)）單位要達(dá)到一定的數(shù)量（樣本含量 sample size）。 重復(fù)的作用： 估計(jì)試驗(yàn)誤差、 降低隨機(jī)誤差。 無限地增加樣本含量，將加大實(shí)驗(yàn)規(guī)模，延長實(shí)驗(yàn)時(shí)間，浪費(fèi)人力物力，反而增加系統(tǒng)誤差出現(xiàn)的可能性。 樣本含量不足，檢驗(yàn)效能偏低，導(dǎo)致總體中本來具有的差異無法檢驗(yàn)出來。,影響樣本含量的主要因素,類錯誤 把握度（1） 觀察值的變異(如標(biāo)準(zhǔn)差) 需要檢驗(yàn)的最小差別,樣本含量估計(jì)的其他依據(jù)如法規(guī)要求、依從性等。,不同類型試驗(yàn)的檢驗(yàn)假設(shè),H1：T-C0,H1：T-C0,H1：T-C,H1：|T-C|,H1：T-C-,H0：T-C=0,H0：T-C0

13、,H0：T-C,H0：|T-C|,H0：T-C-,H0：T-C00,H1：T-C00,差異性檢驗(yàn)樣本量估計(jì)公式,兩個(gè)均數(shù)比較 兩個(gè)率比較,單組目標(biāo)值樣本量估計(jì)公式,均數(shù) 率,樣本量估算工具,公式 計(jì)算機(jī)模擬 專用軟件PASS,找樣本量,把握度80%,類錯誤0.05,兩組例數(shù)1:1,試驗(yàn)組率80%,對照組率60%,雙側(cè)Z檢驗(yàn),兩個(gè)率的比較,單個(gè)率的比較,預(yù)期92%，目標(biāo)值85%,N=169例,三、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的常見類型,平行組設(shè)計(jì) 單組目標(biāo)值設(shè)計(jì) 自身對照設(shè)計(jì) 交叉設(shè)計(jì) 析因設(shè)計(jì) 成組序貫設(shè)計(jì),平行組對照設(shè)計(jì),試驗(yàn)組：療前 療后 = 差值 同質(zhì)性比較 組間比較 對照組：療前 療后 = 差值,單組目標(biāo)值設(shè)計(jì),試驗(yàn)組：療前 療后 = 差值,與目標(biāo)值比較,自身對照設(shè)計(jì),試驗(yàn)組（左手）：療前 療后 = 差值 配對 比較 對照組（右手）：療前 療后 = 差值,22交叉設(shè)計(jì),時(shí)期1,時(shí)期2,22析因設(shè)計(jì),成組序貫設(shè)計(jì),試 驗(yàn) 結(jié) 束,n1個(gè)受試者,期中分析1,拒絕H1 | 接受H0,n2個(gè)受試者,期中分析2,拒絕H1 | 接受H0,nk個(gè)受試者,終末分析,階段1,階段2,階段k,四、臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析,統(tǒng)計(jì)分析,統(tǒng)計(jì)描述 統(tǒng)計(jì)推斷,統(tǒng)計(jì)指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)表 統(tǒng)計(jì)圖,參數(shù)估計(jì) 假設(shè)檢驗(yàn),基線評價(jià) 受試者入組、脫落、各分析集構(gòu)成情況 受試者基本情況及可比性分析 有效性分析（FAS