房顫患者PCI支架置入術(shù)后口服抗栓治療策略

1、房顫患者PCI支架置入術(shù)后口服抗栓治療策略,2,房顫合并PCI抗凝背景,3,CAD; 冠狀動脈疾病; PCI, 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療. Lip et al. Thromb Haemost 2010,房顫患者PCI支架置入術(shù)后管理的需求未得到滿足,2030% 具有持續(xù)OAC指征的AF患者同時患有CAD，因此可能需要PCI,估計在歐洲有12 百萬抗凝患者適合行PCI治療,支架置入術(shù)后需要抗血小板藥物持續(xù)治療, 這使得抗凝患者的出血風(fēng)險更高,4,ACS, 急性冠脈綜合征; CAD; 冠狀動脈疾病; PCI,經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 Lip et al. Thromb Haemost 2010,房顫患者P

2、CI支架置入術(shù)后有哪些風(fēng)險？,AF,CAD/ACS,PCI,行PCI的AF患者的管理必須平衡預(yù)防血栓的需求和出血的風(fēng)險,5,PCI,經(jīng)皮冠狀動脈介入治療; Chhatriwalla et al. JAMA 2013,大出血顯著增加院內(nèi)死亡率，且與出血部位無關(guān),出血是PCI支架置入術(shù)的最常見非心臟并發(fā)癥 因此，抗血栓治療可以最大限度地降低出血并發(fā)癥的風(fēng)險，因此有望在PCI支架置入術(shù)后獲得短期和長期的臨床效果。,CathPCI 注冊研究中, 對2004-2011年330萬例行PCI支架置入術(shù)患者的分析：,6,PCI,經(jīng)皮冠狀動脈介入治療Kirchhof et al. Eur Heart J 201

3、6; Lip et al. Eur Heart J 2014,我們?nèi)绾螢镹VAF患者在PCI支架置入術(shù)后提供最佳保護？,抗凝治療+雙聯(lián)抗血小板治療= “三聯(lián)治療” ?,抗血小板治療 對于PCI支架置入術(shù)后支架內(nèi)血栓形成的預(yù)防必不可少 雙聯(lián)抗血小板治療優(yōu)于單用阿司匹林,抗凝治療 在存在額外風(fēng)險的患者中預(yù)防卒中,NVAF,PCI,NVAF and PCI,7,126 837例首次發(fā)生AF的丹麥醫(yī)院住院病人，82 854例被處方1種抗栓治療。 DAPT,雙聯(lián)抗血小板治療; PCI,經(jīng)皮冠狀動脈介入治療.粗體值表示有統(tǒng)計學(xué)差異. Hansen et al. Arch Intern Med 2010,與

4、DAPT相比，三聯(lián)治療增加非致命性出血風(fēng)險,出血風(fēng)險與所使用的抗栓藥物數(shù)量成比例增加,單藥治療,DAPT,雙聯(lián)治療,三聯(lián)治療,8,回顧性調(diào)查2001和2006年間426例行PCI置入支架的AF患者，其中373例患者完成了隨訪。 MACE, 主要心臟不良事件; PCI,經(jīng)皮冠狀動脈介入治療. 粗體值表示有統(tǒng)計學(xué)差異. Ruiz-Nodar et al. J Am Coll Cardiol 2008,房顫患者PCI支架置入術(shù)后CV事件風(fēng)險高，抗凝藥物可降低其風(fēng)險,P=0.02,P=0.02,P0.01,P=0.01,由于年齡、合并癥和卒中危險因素，致使行PCI置入支架的AF患者屬于高危人群,P=0

5、.19,9,WOEST研究,在WOEST開放標(biāo)簽、隨機對照試驗中，573例患者接受口服抗凝藥物治療，并行PCIST, 支架血栓形成; TIMI,心肌梗死溶栓治療; TVR, 罪犯血管血運重建Dewilde et al. Lancet 2013,WOEST: VKA +氯吡格雷(不含阿司匹林) 雙聯(lián)治療與三聯(lián)治療療效相當(dāng)，且降低出血風(fēng)險,死亡, MI, TVR, 卒中, ST,17.6%,11.1%,HR: 0.60; 95% CI: 0.380.94; P=0.025,100,80,60,40,30,0,30,60,120,180,270,365,90,70,50,10,20,0,90,時間

6、(天),三聯(lián)治療組,雙聯(lián)治療組,累計發(fā)生率 (%),69%房顫患者使用口服抗凝藥物,11,12 165例丹麥登記系統(tǒng)中的合并MI/進行PCI的住院AF患者. ASA, 阿司匹林.Lamberts M et al. J Am Coll Cardiol 2013,與三聯(lián)治療(OAC + ASA + 氯吡格雷)相比， OAC + 氯吡格雷的獲益和安全性結(jié)果相當(dāng)或更好,對于合并AF和MI的患者，與三聯(lián)治療相比， OAC加一種抗血小板藥可獲得相當(dāng)或更好的結(jié)果,12,NOAC在PCI支架置入術(shù)后或ACS合并房顫患者中抗栓治療研究現(xiàn)狀,GPM-PXS-0068-CN 有效期至2020年4月18日,13,NO

7、AC在PCI術(shù)后或ACS合并房顫患者中進行的抗栓治療的隨機對照研究,13,1，Cannon et al. Clin Cardiol 2016; 2. Gibson et al. N Engl J Med 2016; 3. ClinicalT Identifier: NCT02415400; 4. Vranckx P, et al. Am Heart J. 2018 Feb;196:105-112.,平行分配,平行分配,2x2 設(shè)計,實驗設(shè)計,N=2700,N=2124,N=4600,患者數(shù) OAC + 抗血小板藥物,RE-DUAL PCI1(達比加群),PIONEER AF-

8、PCI2(利伐沙班),AUGUSTUS ACS/PCI3(阿哌沙班),研究,ENTRUST-AF-PCI4(艾多沙班),N1500,平行分配,已完成,正在進行,14,PIONEER AF-PCI研究,15,* CrCl 30-49ml / min：10mg OD; 首劑在鞘移除后72-96小時; ASA（每日75-100mg）+氯吡格雷（每日75mg）（允許普拉格雷或替卡格雷的替代使用，但不超過15）; 首劑在鞘移除后12-72小時Gibson et al. Am Heart J 2015; Gibson et al. New Eng J Med 2016,PIONEER AF-PCI：探討P

9、CI合并房顫患者中，不同抗栓策略的安全性，而非療效,利伐沙班 15 mg /10 mg OD* + 氯吡格雷,結(jié)束治療(12 個月),利伐沙班 2.5 mg BID+ DAPT,VKA (INR 2.03.0)+ DAPT,利伐沙班 15 mg / 10 mg OD*+ 低劑量 ASA,VKA + 低劑量 ASA,N=2124,1:1:1,DAPT 持續(xù)1, 6 或12 月 (醫(yī)生選擇),研究對象： 行PCI（放置支架）的陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性房顫患者,R,類似WOEST,類似ATLAS,三聯(lián)治療,16,*DAPT 持續(xù) 1, 6, 或 12 個月 (由醫(yī)生判斷); 根據(jù)TIMI標(biāo)準(zhǔn)或因出血需

10、要醫(yī)療處理評估的復(fù)合大出血或輕微出血; 任意需要藥物或手術(shù)治療或?qū)嶒炇以u估的出血 (未達到大出血或輕微出血事件的標(biāo)準(zhǔn) 15% 被確診85%通過算法分類)Adapted from Gibson et al. N Engl J Med 2016,PIONEER AF-PCI: 主要安全性終點,需要醫(yī)療處理的出血,輕微出血,大出血,有利于 Group 1 或 Group 2,有利于 Group 3,1.5,0.5,2,0,1,HR (95% CI),0.59 (0.470.76),0.51 (0.201.28),0.66 (0.331.31),0.61 (0.470.80),HR (95% CI),

11、主要終點:,0.001,0.14,0.23,0.001,P value,Group 1: 利伐沙班 15 mg / 10 mg OD + 氯吡格雷,Group 3: VKA + DAPT*, 然后 VKA + 低劑量 ASA,Group 2: 利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT*, 然后利伐沙班 15 mg / 10 mg OD + 低劑量 ASA,0.57 (0.281.16),0.11,0.63 (0.500.80),0.001,0.50 (0.201.26),0.13,0.67 (0.520.86),0.002,有臨床意義的出血,17,*DAPT 持續(xù)時間 1, 6, 或 12

12、 個月 (由醫(yī)生判斷)11.4% 的效率檢測顯示，利伐沙班較VKA降低復(fù)合終點15% （每組700例患者 ）Adapted from Gibson et al. N Engl J Med 2016,PIONEER AF-PCI: 次要有效性終點,PIONEER AF-PCI 對于有效性終點沒有足夠的證據(jù)最終確定優(yōu)效或非優(yōu)效,有利于 Group 1 或 Group 2,有利于 Group 3,1.5,0.5,2,0,1,HR (95% CI),1.08 (0.691.68),HR (95% CI),次要終點:心血管死亡、MI和卒中復(fù)合事件,0.75,P 值,0.93 (0.591.48),0.7

13、6,Group 1: 利伐沙班 15 mg / 10 mg OD + 氯吡格雷,Group 3: VKA + DAPT*, 然后 VKA + 低劑量 ASA,Group 2: 利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT*, 然后利伐沙班 15 mg / 10 mg OD + 低劑量 ASA,18,Gibson MC, et al. N Engl J Med. 2016 Dec 22;375(25):2423-2434. Gibson CM, et al. Circulation. 2016 Nov 14. pii: CIRCULATIONAHA.116.025783. Epub ahead

14、of print,PIONEER-AF PCI研究的意義和局限性,19,RE-DUAL PCI 研究,20,達比加群 150 mg BID + P2Y12 抑制劑,達比加群 110 mg BID + P2Y12 抑制劑,華法林 (INR 2.03.0) + P2Y12 抑制劑 + ASA,RE-DUAL PCI 是一項多中心、開放標(biāo)簽、前瞻性、隨機、盲終點設(shè)計研究 *研究藥物應(yīng)在拔鞘管6小時后且不能晚于PCI后120小時（ 72小時 更好）服用. ASA在置入金屬裸支架1個月后或藥物洗脫支架三個月后停藥. ASA,華法林；CRNMB,臨床相關(guān)非大出血；R,隨機化Cannon et al. Cl

15、in Cardiol 2016; Cannon et al. N Engl J Med 2017,RE-DUAL PCI檢測達比加群雙聯(lián)治療(無ASA)與華法林三聯(lián)治療的療效和安全性,主要終點: ISTH 定義的 大出血或RNMB,行PCI支架置入術(shù)的房顫患者,最小療程6個月 最大療程30 個月(平均隨訪 14 個月),N=2725,全球，事件-驅(qū)動，臨床IIIb期，前瞻性，隨機，開放標(biāo)簽，盲法評估(PROBE)的活性對照研究,PCI后 120 小時* 隨機化分組,21,ACS, 急性冠脈綜合征; BMS, 金屬裸支架; CAD, 冠狀動脈疾病;DES, 藥物洗脫支架; PCI, 經(jīng)皮冠狀動脈

16、介入治療.Cannon et al. Clin Cardiol 2016,RE-DUAL PCI 的主要入排標(biāo)準(zhǔn),當(dāng)前住院期間發(fā)生心源性休克 按研究者的意見，在隨機化24小時內(nèi)使用纖維蛋白溶解藥物，將使患者處于出血高危狀態(tài) 在篩查訪視前1個月內(nèi)發(fā)生卒中或大出血事件 嚴(yán)重腎損傷(CrCl 30mL/min),排除標(biāo)準(zhǔn),22,*例如, 顱內(nèi)，椎管內(nèi)，眼內(nèi)，腹膜后，關(guān)節(jié)內(nèi)或心包，或合并筋膜室綜合征的肌肉內(nèi)出血. *出血應(yīng)當(dāng)明顯且血色素降低應(yīng)考慮歸因于和與出血事件時間上相關(guān). CRNM, 有臨床意義的非大出血; ISTH, 國際血栓形成與止血學(xué)會. Cannon CP, et al. Clin Car

17、diol. 2016 Oct;39(10):555-564.,所有主要和次要終點由獨立的、盲法委員會裁決,RE-DUAL PCI 主要安全性終點： 至首次事件發(fā)生的時間,ISTH 大出血事件 重要區(qū)域或器官癥狀性出血*, 和/或 出血相關(guān)的血色素減少2 g/dL (1.24 mmol/L) 或 輸血或濃縮細胞2個單位 * 和/或 致死性出血,ISTH 臨床相關(guān)的非大出血事件 未達到大出血標(biāo)準(zhǔn)但具有1 個下列項目： 住院 醫(yī)生指導(dǎo)的藥物或手術(shù)治療 醫(yī)生指導(dǎo)的變化, 中斷 (1 次劑量) 或停用研究藥物,或,23,*例如, 顱內(nèi)，椎管內(nèi)，眼內(nèi)，腹膜后，關(guān)節(jié)內(nèi)或心包，或合并筋膜室綜合征的肌肉內(nèi)出血.

18、 *出血應(yīng)當(dāng)明顯且血色素降低應(yīng)考慮歸因于和與出血事件時間上相關(guān). CRNM, 有臨床意義的非大出血; ISTH, 國際血栓形成與止血學(xué)會. Cannon CP, et al. Clin Cardiol. 2016 Oct;39(10):555-564.,關(guān)鍵次要終點,RE-DUAL PCI 關(guān)鍵次要終點： 至事件發(fā)生的時間,復(fù)合終點（非劣效檢驗） 死亡 首次血栓形成事件（心肌梗死、卒中或全身性栓塞） 計劃外血運重建,24,達比加群150 mg 與華法林比較時，排除了美國80歲的老年患者和日本70對的老年患者; Cannon et al. N Engl J Med 2017,基于年齡組和地區(qū)，根

19、據(jù)當(dāng)?shù)卣f明書對患者進行隨機分配,24,25,RWO，世界的其他地區(qū)；ACS,急性冠狀動脈綜合征; DES,藥物洗脫支架; PCI,經(jīng)皮冠狀動脈介入治療; Cannon CP et al. NEJM. August 27, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708454.；Cannon CP. 2017 ESC, Aug 27 Oral.,患者的基線特征,26,Cannon CP et al. NEJM. August 27, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708454.；Cannon CP. 2017 ESC, Aug 27 Oral.,達比加群兩個劑量

20、雙聯(lián)治療均顯著降低ISTH大出血和臨床相關(guān)非大出血事件（CRNM）的發(fā)生率,達比加群150 mg與華法林比較時，排除了美國80歲的老年患者和日本70 的老年患者。 CRNM：臨床相關(guān)的非大出血；ISTH：國際血栓形成與止血學(xué)會。,事件發(fā)生可能性（%）,0,0,90,180,270,360,450,540,630,720,至發(fā)生首次事件的時間（天）,40,35,30,25,20,15,10,5,華法林三聯(lián)治療,達比加群 110 mg bid 雙聯(lián)治療,HR: 0.52 (95% CI: 0.420.63) 非劣效性 P0.001 P0.001,27,ARR,絕對風(fēng)險下降 Cannon CP et

21、 al. NEJM. August 27, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708454.；Cannon CP. 2017 ESC, Aug 27 Oral.,達比加群雙聯(lián)治療顯著降低ISTH大出血和臨床相關(guān)非大出血事件發(fā)生率,151 (15.4%),264 (26.9%),HR: 0.52 (95% CI: 0.420.63) P0.001,發(fā)生事件的患者比例（%）,ARR: 11.5%,154 (20.2%),196 (25.7%),HR: 0.72 (95% CI: 0.580.88) P=0.002,達比加群 110mg 雙聯(lián)治療 （n=981）,華法林三聯(lián)治療 （

22、n=981）,華法林三聯(lián)治療 （n=764）,達比加群 150mg 雙聯(lián)治療 （n=763）,28,Cannon CP et al. NEJM. August 27, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708454.；Cannon CP. 2017 ESC, Aug 27 Oral.,達比加群雙聯(lián)治療組更少發(fā)生顱內(nèi)出血事件,HR: 0.30 (95% CI: 0.081.07) P=0.06,HR: 0.12 (95% CI: 0.020.98) P=0.047,達比加群 150mg 雙聯(lián)治療 （n=763）,發(fā)生事件的患者比例（%）,29,Cannon CP et al.

23、NEJM. August 27, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708454.；Cannon CP. 2017 ESC, Aug 27 Oral.,復(fù)合有效性終點：達比加群雙聯(lián)治療非劣效于華法林三聯(lián)治療,CABG,冠狀動脈旁路移植術(shù); PCI,經(jīng)皮冠狀動脈介入治療,13.7%,13.4%,發(fā)生事件的患者比例(%),死亡、血栓事件（MI、卒中或全身性栓塞）、非計劃內(nèi)的血運重建的復(fù)合終點,達比加群 雙聯(lián)治療 （2個劑量合并） （n=1744）,華法林三聯(lián)治療 （n=981）,30,Cannon CP et al. NEJM. August 27, 2017. DOI: 10.

24、1056/NEJMoa1708454.,次要終點：首次發(fā)生死亡或栓塞事件（死亡,MI,卒中或SE）,9.6%,8.5%,發(fā)生事件的患者比例(%),達比加群 雙聯(lián)治療 （2個劑量合并） （n=1744）,華法林三聯(lián)治療 （n=981）,MI,心肌梗死; SE, 全身性栓塞,31,DT, 雙聯(lián)治療; TT, 三聯(lián)治療 Cannon CP et al. NEJM. August 27, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708454.；Cannon CP. 2017 ESC, Aug 27 Oral.,不同方案的療效終點無顯著性差異,RE-DUAL PCI不足以顯示個體的血栓終點的

25、差異,32,RE-DUAL PCI總結(jié),對于行PCI的房顫患者,33,RE-DUAL PCI VS PIONEER AF-PCI,*利伐沙班 15 mg OD在J-ROCKET研究日本患者中得到驗證: 1280 例NVAF患者隨機接受15 mg OD 利伐沙班或調(diào)整劑量的華法林 (目標(biāo) INR 2.03.0 70 歲或年齡70歲患者中INR 降低至 1.62.6。Pradaxa EU SPC 2017; Xarelto EU SPC 2017; Cannon et al. Clin Cardiol 2016; Gibson et al. N Engl J Med 2016; Hori et a

26、l. Circ J 2012,RE-DUAL PCI 和 PIONEER AF-PCI 試驗的研究設(shè)計明顯不同,達比加群: 在SPAF中，兩種劑量均已被批準(zhǔn) 利伐沙班: 15 mg OD 僅在中度腎功能不全*的房顫患者中得到驗證 2.5 mg BID 未在SPAF患者中批準(zhǔn),RE-DUAL PCI 采用標(biāo)準(zhǔn)的出血定義，而PIONEER AF-PCI采用復(fù)合事件標(biāo)準(zhǔn)、TMI和不規(guī)范的出血定義,PIONEER AF-PCI研究中主要安全性終點未充分校正 RE-DUAL PCI 研究中對DAPT進行預(yù)定義，而PIONEER AF-PCI研究中則由研究人員決定,NOAC 劑量,主要研究終點,數(shù)據(jù)分析,

27、RE-DUAL PCI采用更廣泛的納入標(biāo)準(zhǔn)，而PIONEER AF-PCI 排除了近期有GI出血、ICH或任何有卒中/TIA病史的患者,入選人群,35,*裸金屬支架置入1個月后，或藥物洗脫支架置入3個月后停用ASA； 如果在1或6個月后停用P2Y12抑制劑（由醫(yī)生決定），在剩余時間，利伐沙班轉(zhuǎn)換成15/10mg OD；如果在1或6個月后停用P2Y12抑制劑（由醫(yī)生決定），在剩余時間，患者繼續(xù)使用華法林聯(lián)合ASA1. Cannon et al. Clin Cardiol 2016; 2. Gibson et al. Am Heart J 2015; 3. Gibson et al. N Engl

28、 J Med 2016,RE-DUAL PCI vs PIONEER AF-PCI: 治療方案,每個三聯(lián)治療組預(yù)先確定抗血小板治療時間,每個三聯(lián)治療組中三聯(lián)治療的抗血小板治療時間由研究者判定,驗證性試驗,探索性試驗,開放標(biāo)簽試驗，評估行PCI治療的房顫患者的抗栓治療:,雙聯(lián)治療(達比加群 110 或150 mg BID + P2Y12 抑制劑) VS 三聯(lián)治療(華法林 + P2Y12 抑制劑 + ASA)*,開放標(biāo)簽試驗，評估行PCI治療的房顫患者的抗栓治療:2,3,雙聯(lián)治療(利伐沙班 15/10 mg OD+ P2Y12抑制劑) VS 三聯(lián)治療(利伐沙班 2.5 mg BID+ P2Y12

29、抑制劑 + ASA) 或 三聯(lián)治療(華法林 + P2Y12 抑制劑 + ASA),RE-DUAL PCI,PIONEER AF-PCI,CL,W,ASA,CL,R,達比加群劑量的安全性和有效性,這些研究中被檢驗的NOAC劑量是否也被批準(zhǔn)用于房顫患者的卒中預(yù)防？,在一項驗證性試驗中，110mg BID方案在6015例患者中進行檢驗4,150mg BID方案在6076例患者中進行檢驗4,在房顫患者中，兩種劑量都被 批準(zhǔn)用于卒中預(yù)防5,在一項探索性試驗中，15/10mg OD方案在639例日本患者中進行檢驗6,2.5mg BID尚未在房顫患者卒中預(yù)防的驗證性試驗中得到檢驗,2.5mg BID未被批準(zhǔn)

30、用于房顫患者的卒中預(yù)防7; 15/10mg OD方案除日本之外尚未被批準(zhǔn),利伐沙班劑量的安全性和有效性,在ROCKET AF研究中也以探索性方式檢驗了利伐沙班15mgOD方案8,這些開放標(biāo)簽試驗的主要終點指標(biāo)可靠性如何？,主要終點由 公認(rèn)的安全終點指標(biāo)組成; 100的事件被獨立的、盲法委員會裁決1,復(fù)合主要終點； 需要治療的出血不常用但影響了結(jié)果; 15的事件被獨立委員會裁決3,ISTH 大出血,ISTH CRNM 出血,TIMI 大出血,TIMI 小出血,需要治療的 出血,或,綜合,主要安全性終點,CRNM，有臨床意義的非大出血；ISTH，國際血栓形成與止血學(xué)會；TIMI，心肌梗塞溶栓出血標(biāo)

31、準(zhǔn),主要安全性終點,1. Cannon CP et al. Clin Cardiol 2016;39:55564; 2. Gibson CM et al. Am Heart J 2015;169:4728; 3. Gibson CM et al. N Engl J Med 2016; 375:242334; 4. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:113951; 5. Pradaxa Summary of Product Characteristics 2017; 6. Hori M et al. Circ J 2012;76:210411; 7

32、. Xarelto Summary of Product Characteristics 2017; 8. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:88391,關(guān)于療效，研究可以告訴我們什么？,證明療效的力度,證明療效的力度,RE-DUAL PCI 在療效比較上具有統(tǒng)計學(xué)效力；可以評估患者預(yù)防血栓事件的保護作用1,PIONEER AF-PCI 在療效比較上的統(tǒng)計學(xué)效力較低； 不能排除患者在血栓事件上未被保護3,39,2018 EHRA 指南 關(guān)于房顫合并PCI的說明,40,在ACS、PCI或穩(wěn)定性CAD合并房顫患者中使用NOAC的關(guān)鍵“科學(xué)”數(shù)據(jù)給我們的啟示(I),口服抗凝藥物聯(lián)合阿司匹林和/或P2Y12抑制劑增加各種臨床情況下的出血風(fēng)險 因此除非房顫患者有明確的抗血小板適應(yīng)癥（包括CAD患者ACS后抗血小板治療12個月以上），否則應(yīng)該避免使用 NOAC與抗血小板藥物聯(lián)合治療的出血風(fēng)險低于VKA與抗血小板藥物聯(lián)合 ESC指南明確推薦DAPT治療的療程不再取決于置入支架的類型（即DES或BMS），而是患者的臨床表現(xiàn) 對