鉑類抗癌藥物

1、鉑類抗癌藥，簡介，癌癥：一種由控制細胞生長和增殖的異常機制引起的疾病。癌細胞的特點是：無限增殖和無限增殖，消耗患者大量營養(yǎng)；癌細胞釋放各種毒素，在人體內(nèi)引起一系列癥狀；癌細胞也可以轉(zhuǎn)移到身體的所有部位生長和繁殖，導致消瘦、虛弱、貧血、食欲不振、發(fā)燒和嚴重的器官功能損害。鉑絡合物的作用機制是阻止腫瘤細胞的DNA復制和防止細胞分裂。鉑絡合物進入腫瘤細胞后水解成水合物，水合物進一步去質(zhì)子化生成羥基化的配位離子，這些離子都是活性的，與DNA的兩個鳥嘌呤堿基N27絡合，在體內(nèi)形成封閉的五元螯合環(huán)，從而破壞兩條多核苷酸鏈上嘌呤堿基與胞嘧啶之間的氫鍵，擾亂正常的DNA雙螺旋結構，使其局部變性，失去復制能力，

2、從而達到抗癌的效果。順鉑：順式二銨二氯鉑()，也稱為順鉑，縮寫為DDP。它最初是在1844年制備的，1898年被分離出來。直到1967年，美國密歇根州立大學的教授羅森伯格才發(fā)現(xiàn)其順式異構體具有抗癌作用，而其反式異構體則沒有這種作用。它于1969年開始用于臨床實踐。主要特點是：(1)抗癌效果強，抗癌活性高。(2)毒副作用主要是腎毒性和惡心嘔吐。毒性譜不同于其他藥物，因此易于與其他抗癌藥物兼容，包括其他鉑類抗癌藥物。(3)與其他抗癌藥物的交叉耐藥性降低，有利于臨床聯(lián)合用藥。主要用于治療：睪丸癌、卵巢癌、卵巢癌、非小細胞肺癌聯(lián)合紫杉醇治療晚期非小細胞肺癌和晚期小細胞肺癌，順鉑加5-氟尿嘧啶治療晚期胃

3、癌，目前順鉑的情況已列入中國、美國、英國等國家的藥典，并已由世界上幾十家企業(yè)生產(chǎn)。目前，我國市場上有國產(chǎn)和進口的順鉑藥物，制劑主要有粉針劑和注射劑。為了提高順鉑的療效，降低其毒副作用，國內(nèi)外專家也研究開發(fā)了多種新的劑型，如速溶干粉、混懸劑、栓劑、植入劑、脂質(zhì)體、白蛋白微球和聚乳酸微球。順鉑有許多毒副作用，但由于其療效確切、價格相對低廉，仍是廣泛使用的品種。2000年6月，順鉑被列入中國基本醫(yī)療保險藥品目錄中抗腫瘤藥物的乙類品種，預計未來仍有很大的市場空間。卡鉑：鉑二銨1，1-環(huán)丁烷二羧酸()，簡稱CBDCA，分子式為鉑(NH3) 2CBDCA，為白色粉末。主要特點是：(1)化學穩(wěn)定性好，溶解度

4、比順鉑高16倍；(2)毒副作用低于順鉑，主要毒副作用為骨髓抑制。自體骨髓移植和克隆刺激因子可以預防骨髓毒性。(3)作用機制與順鉑相同，可替代順鉑治療某些癌癥。(4)與非鉑類抗癌藥無交叉耐藥性，可與多種抗癌藥聯(lián)用，對光敏感，易分解，比順鉑具有更高的抗腫瘤活性，除造血系統(tǒng)外，毒副作用比順鉑低，屬于第二代鉑族抗癌藥。斯奎布公司、英國癌癥研究所和約翰遜馬特公司在20世紀80年代開發(fā)的第二代鉑族抗癌藥物是有機鉑族化合物卡鉑(如圖1所示)?？ㄣK主要治療非小細胞肺癌、肝母細胞瘤、膀胱癌、宮頸癌、食道癌、頭頸癌和胃癌。不良反應為骨髓抑制和消化道反應。前者表現(xiàn)為短暫的外周血小板減少。還有腎毒性、耳毒性、血液毒性

5、、神經(jīng)毒性和過敏反應?？ㄣK目前在世界十大抗腫瘤藥物中排名第五。1996年卡鉑于1990年在中國成功開發(fā)。目前，中國有6家原料藥生產(chǎn)企業(yè)獲得藥品批準文號。主要生產(chǎn)廠家有山東齊魯制藥廠和上海華聯(lián)公司。20世紀90年代初，原料藥的年產(chǎn)量約為50公斤，現(xiàn)在約為30公斤。此外，大量進口卡鉑產(chǎn)品銷往中國市場。目前，卡鉑在中國十大城市的醫(yī)院使用的20種抗腫瘤藥物中名列前茅。2000年6月，卡鉑被列為中國基本醫(yī)療保險藥品目錄中的甲類抗肝癌藥物，預計未來市場將有很大的發(fā)展空間。奈達鉑，又稱順-乙醇酸-二銨鉑()，是日本詩野制藥公司開發(fā)的第二代鉑類抗腫瘤藥物，1995年首次獲準在日本上市?？捎糜谥委燁^頸部腫瘤、小

6、細胞非小細胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睪丸癌、宮頸癌等。奈達鉑對頭頸部腫瘤的有效率大于40%，優(yōu)于順鉑，對肺癌的療效與順鉑相當，對食管癌的有效率大于50%，比順鉑高20%左右，對宮頸癌的有效率大于40%。奈達鉑的毒性譜不同于順鉑。其劑量限制毒性為骨髓抑制引起的血小板減少癥，骨髓抑制發(fā)生率為80%，血液學毒性高于順鉑，腎毒性和胃腸道副作用降低。目前，奈達鉑的其他臨床試驗正在進行中。奧沙利鉑被稱為左旋反式二氨基環(huán)己烷奧沙利鉑，縮寫為LOHP。本品為白色或類白色凍干疏松塊狀或粉末。其分子式為C8H14N2O4Pt，分子量為397.29，化學性質(zhì)非常穩(wěn)定，在水中的溶解度為8毫克/毫升。它是繼順鉑和卡鉑之后

7、開發(fā)的第三代鉑類抗癌藥物。它是市場上第一個環(huán)己烷二氨基絡合物鉑類化合物，也是第一個對結腸癌有效的絡合物鉑烷化劑和具有體內(nèi)外廣譜抗腫瘤活性的鉑類抗腫瘤藥物。適應癥：結直腸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌等動物和人類腫瘤細胞系，如非小細胞肺癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤等。與大多數(shù)抗癌藥物，包括氟尿嘧啶、拓撲異構酶抑制劑和微管抑制劑具有良好的相加或協(xié)同作用。同時，與第一代順鉑和第二代卡鉑相比，奧沙利鉑對胃腸道、肝、腎和骨髓的毒性顯著降低，且耐受性良好。由于奧沙利鉑在晚期結直腸癌的治療中具有良好的效果，并且結直腸癌是死亡率最高的癌癥類型之一(美國每年有5萬人死于結腸癌)，因此奧沙利鉑的未來市場前景非常廣

8、闊。樂鉑，又名1，2-二氨基甲基環(huán)丁烷鉑(乳酸鹽)，洛鉑11，是德國阿斯達制藥有限公司開發(fā)的另一種第三代鉑類抗腫瘤藥物.研究表明，該藥物的抗腫瘤作用相當于或優(yōu)于順鉑和卡鉑，其毒性作用與卡鉑相同。此外，通過DDP抗性卵巢癌、睪丸癌細胞系和P388/DDP模型沒有交叉抗性。中國于1998年批準進口麻風菌，山東等地醫(yī)院將進口麻風菌用于鱗狀細胞癌和腺癌的臨床試驗，取得了良好的效果。目前，樂鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療食管癌的臨床試驗正在進行中，預計樂鉑將很快獲準上市。JM-216被稱為順式-二氯-反式-乙酸(二環(huán)己胺)鉑()。JM-216不是第一個進入臨床實踐的四價鉑絡合物，但它是第一個進入臨床試驗的口服鉑

9、()藥物。由美國施貴寶公司、英國約翰遜馬特公司和癌癥研究所開發(fā)。與順鉑無交叉耐藥性，但與鬼臼毒素有協(xié)同抗癌作用，其毒性為骨髓抑制。單一藥物的臨床研究表明，該藥物對小細胞肺癌和難治性前列腺癌有效，而對其他癌癥類型的臨床試驗則不足SKI2053R被稱為丙二酸鉑(甲基、異丙基、二甲胺、二氧六環(huán))，由韓國新京港工業(yè)研究中心開發(fā)。順鉑類化合物，相臨床試驗表明，它們對胃癌有一定療效，并且它們的毒性是骨髓抑制。NDDP的全稱是順式-雙-新癸酸-反式-R，R-1，2-環(huán)己二胺鉑()。由美國脂質(zhì)體公司開發(fā)，它是第一個進入臨床試驗的親脂性鉑同系物。對順鉑沒有交叉耐藥性，它已經(jīng)進入一期臨床試驗。NDDP是二氨基環(huán)己

10、烷的鉑絡合物，制成脂質(zhì)體。它通過脂質(zhì)體改變生物利用度和降低毒性，并通過二氨基環(huán)己烷(DACH)克服耐藥性。1999年，F(xiàn)ox等人對健康貓進行了體內(nèi)實驗，證實L2NDDP的有效化療劑量不會產(chǎn)生腎毒性。TRK-710是由日本東麗工業(yè)公司開發(fā)的，被稱為-乙?；?甲基四鹽(1，2-環(huán)己烷二胺)鉑()。其作用機制不同于順鉑，且與順鉑無交叉耐藥性，已進入臨床一期。TRK-710是在日本合成的，臨床前研究證明其在L1210/DDP模型中是有效的，表明對DDP沒有交叉抗性。腎和骨髓的毒性低。一期臨床試驗已在日本開始，初始劑量為20毫克/平方米，靜脈注射超過1小時。近年來，鉑配合物的設計思想不僅堅持了經(jīng)典鉑的構效關系，而且引入了大量的生物活性分子和手性分子作為配體，希望獲得高效、低毒、水溶性好、選擇性高、對順鉑或口服無交叉耐藥性的新型鉑類藥物，但所獲得的大部分化合物都具有不令人滿意的抗腫瘤細胞活性。少數(shù)人很難有足夠的希望在臨床研究中取得突破性進展，這表明簡單的組合化學設計和隨機篩選模式有很大的局限性。隨著分子生物學和計算機技術的發(fā)展，人們對鉑類抗腫瘤藥物與脫氧核糖核酸的作用機制有了更深入的了解。可以從藥理作用方式和分子角度設計和篩選具有新作用方式的鉑配合物，以提高鉑類化合物的抗腫瘤活性，克服其交叉耐藥性。近30年來，鉑配合物的抗癌價值已被臨床研究