腦膠質(zhì)瘤的放射治療及綜合治療進(jìn)展ppt課件

1、腦膠質(zhì)瘤的放射治療及綜合治療進(jìn)展,現(xiàn)代放射治療系統(tǒng),利用放射線在最大限度保護(hù)正常組織的基礎(chǔ)上， 殺滅腫瘤細(xì)胞的一種臨床腫瘤治療的手段。,膠質(zhì)瘤的放射治療,膠質(zhì)瘤為起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤。 WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中將膠質(zhì)瘤分為-級，、級為惡性膠質(zhì)瘤，占所有膠質(zhì)瘤的77.5%。 近30年，原發(fā)性惡性腦腫瘤發(fā)生率逐年遞增，年增長率約為1.2%，老年人群尤為明顯。,膠質(zhì)瘤的放射治療,惡性膠質(zhì)瘤的術(shù)后放療對生存有益。 Kristiansen 等和Walker等的兩個多中心III期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：放療組和支持治療組生存時間分別為9個月vs.3.5個月；10.5個月vs.5

2、.2個月，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,Cancer， 1981;47:64952,J Neurosurg， 1978;49:33343,J Neurosurg 1978; 49: 333 - 43,總生存期（月） A組:手術(shù)+最佳支持治療；B組:手術(shù)+BCNU； C組:手術(shù)+放療；D組:手術(shù)+BCNU+放療,術(shù)后放療可延長惡性膠質(zhì)瘤患者生存期,總生存曲線,中位總生存期： A組=3.2個月 B組=4.3個月 C組=8.1個月 D組=8.0個月,A,B,C,D,總生存率（%）,一個理想的放射治療方案應(yīng)包括以下幾個方面：,腫瘤靶區(qū)在一定范圍內(nèi)得到的放射劑量最大； 靶區(qū)外正常組織所受照射的劑量最??；,膠質(zhì)

3、瘤的術(shù)后放療技術(shù),一個理想的放射治療方案應(yīng)包括以下幾個方面：,靶區(qū)內(nèi)高劑量分布與腫瘤靶區(qū)形狀一致或相似；,膠質(zhì)瘤的術(shù)后放療技術(shù),一個理想的放射治療方案應(yīng)包括以下幾個方面：,靶區(qū)的定位最準(zhǔn)確且重復(fù)性最好。,膠質(zhì)瘤的術(shù)后放療技術(shù),膠質(zhì)瘤的術(shù)后三維適形放療,膠質(zhì)瘤的術(shù)后三維適形放療,增強(qiáng)MRI圖像融合技術(shù)是勾畫靶區(qū)的基礎(chǔ),概念：顱腦疾病立體定向放射外科/治療是指將顱內(nèi)某一局 限性病變作為靶區(qū), 并以該靶區(qū)為中心， 使高能放射線聚焦于該靶區(qū)而進(jìn)行的單 次或分次照射，從而導(dǎo)致局灶性破壞， 達(dá)到治愈疾病的目的。,膠質(zhì)瘤的立體定向放療,同時靶區(qū)外周組織因劑量迅速遞減而免受累及，在其邊 緣形成一如刀割樣的界面

4、，達(dá)到類似外科手術(shù)的效果。該方 法既不同于外科手術(shù)， 也不同于常規(guī)放療及 各種近距離放療。,膠質(zhì)瘤的立體定向放療,Gamma knife,X-ray knife,SRSSRT的適應(yīng)癥 體積較小且邊界清晰的病變，直徑不超過3cm，在技術(shù)上易使照射劑量分布均勻，半影區(qū)陡降以保證邊緣銳利。病 變直徑34cm者，應(yīng)降低劑量。 超過20Gy者則靶周半影區(qū)擴(kuò)大，可誘發(fā)周圍水腫，并發(fā)癥增加。,膠質(zhì)瘤的立體定向放療,膠質(zhì)瘤的SRS/SRT治療適用于體積較小、形狀規(guī)則、且位置較深的低度惡性膠質(zhì)瘤。高度惡性膠質(zhì)瘤SRS治療效果不好，治療后雖有瘤體中心壞死，強(qiáng)化減弱、體積縮小，但仍可于其周緣復(fù)發(fā)。,膠質(zhì)瘤的立體定向

5、放療,由于膠質(zhì)瘤多呈浸潤性生長，Kelly等報(bào)道在MRI的T2高 信號區(qū)外可找到腫瘤細(xì)胞，SRS/SRT治療膠質(zhì)瘤尚有爭議。 J Neurosurg, 1987; 66:865 但Plathow等報(bào)道91%的復(fù)發(fā)位于射野的高劑量區(qū)內(nèi)； Shaw等也發(fā)現(xiàn)低劑量區(qū)外復(fù)發(fā)僅占5%。 認(rèn)為常規(guī)外照射后 使用SRS/SRT對生存是有意義的。 Int J Radiation Oncology Biol Phys， 2003; 57:996 J Clin Oncol， 2002; 20:2267,膠質(zhì)瘤的立體定向放療的爭議,我院2001年3月-2007年6月共治療1143例病人,SRS/SRT,中國中樞神經(jīng)

6、系統(tǒng)惡性膠質(zhì)瘤診斷和治療共識 惡性膠質(zhì)瘤(WHO III-IV)放射治療原則,方式和方法： （1）建議術(shù)后2-4周左右盡快開始放療； （2）強(qiáng)烈推薦常規(guī)分割（1.8-2.0Gy/次，5次/周）6-10MV X線的外照射； （3）推薦的標(biāo)準(zhǔn)劑量為60Gy/30-33次； （4）不推薦SRS(X-刀，Y-刀)作為惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后首選的 治療方式。,術(shù)后盡早放療能有效提高惡性膠質(zhì)瘤的療效。 研究表明：惡性膠質(zhì)瘤患者生存時間與放療開始時間密 切相關(guān)。,J Neurooncol， 2007；85:339-343,時間,RTOG83-02 前瞻性隨機(jī)的I/II期試驗(yàn)。對III-IV級病人采用超分割/加 速超

7、分割放療747例病人，中位生存期在治療組間未見顯著差異。,分割方式,Strahlenther Oncol 2004;180:401-407,Carsten 等對超分割或加速超分割的 21 個臨床研究進(jìn)行 了Meta分析， 結(jié)果均未顯示改變分割方式較常規(guī)分割放 療有提高生存的優(yōu)勢。,分割方式,BTCG： 420例III-IV級病人入組。進(jìn)行劑量-效應(yīng)的分析： 總劑量從50Gy提高到60Gy時，治療組病人的MST 也隨之從28W延長至42W。,劑量,Br J Cancer 1991;64(4):769774,Bleehen等分析了443例患者，結(jié)果顯示：總劑量60Gy與45Gy相比，生存期有明顯的

8、優(yōu)勢。（12個月vs9個月，P=0.007）,劑量,J Neurooncol 2007；85:339343,接受60Gy治療的GBM患者的 中位生存時間是58周,劑量,RTOG 7401/ECOG 1374： 超過600例III-IV級患者，隨機(jī)分成60Gy和70Gy組。 MST分別為9.3月和8.2月。,劑量,3D-CRT和IMRT具有提高靶區(qū)適形度，更好的保護(hù)正 常組織，給予更高的放療劑量，且不增加周圍組織的危險(xiǎn) 的優(yōu)勢。 但采用3D-CRT和IMRT推高放療劑量在臨床尚未顯示一致的優(yōu)勢。,技術(shù),J Clin Oncol 2002; 20: 1635-1642,技術(shù),RTOG 9305：

9、常規(guī)放療輔以BCNU，并聯(lián)合SRS不能延長GBM 患者生存期。,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60:853-860,技術(shù),SRS后的總生存率 （6個月時為72%，12個月時為38%）,FSRT/SRS適用于常規(guī)外照射后的推量或作為復(fù)發(fā)腫瘤治療的選擇方式之一，此治療對體積較小的腫瘤有優(yōu)勢,SRS可使復(fù)發(fā)GBM患者生存獲益,Cancer 2005;104:216873,靶區(qū)確定： （1）推薦腫瘤局部照射； （2）最初的臨床靶體積(CTV1) 為 T1加權(quán)像腫瘤增強(qiáng) 區(qū)域+FLAIR/T2加權(quán)像上的異常區(qū)域+外放2cm； （3）縮野推量時的CTV2為T1加權(quán)像

10、腫瘤增強(qiáng)區(qū)域+外 放2cm； （4）推薦三維適形放療 (3D-CRT) 或調(diào)強(qiáng)放療 (IMRT) 技術(shù)。,盡管多個研究認(rèn)為，GBM可能廣泛播散，但仍推薦局部放療。,文獻(xiàn)報(bào)道：WBRT40Gy + 局部補(bǔ)量18Gy和局部放療 56Gy在生存時間上無差別。,Radiotherapy and Oncology. 2003;68:23-26,目前的影像技術(shù)無法確定腫瘤的真正邊界，因此在確定放療靶區(qū)時應(yīng)綜合所有影像學(xué)上顯示的腫瘤及相關(guān)水腫，并外擴(kuò)足夠的邊界。 研究顯示88%的病人中代謝活躍的腫瘤可擴(kuò)展至MRI-T2像定義的區(qū)域外。同時許多文獻(xiàn)表明，惡性膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)多在原發(fā)腫瘤瘤床邊緣外2cm范圍內(nèi)。 因此

11、，對于強(qiáng)化的高級別膠質(zhì)瘤，最初的CTV為強(qiáng)化的腫瘤加上FLAIR像或T2像上異常顯示并外擴(kuò)約2cm，而后縮野推量時，僅包括強(qiáng)化腫瘤外2cm。,放/化療聯(lián)合 GBM： 推薦TMZ 75/并同步放療，隨后行6個周期的 TMZ輔助化療； AA，AO，AOA: 推薦以上治療方案。AO和AOA患者，如MGMT 低表達(dá)和或1P/19q雜合性缺失者獲益更多。,放/化療聯(lián)合,Kaplan-Meler生存曲線：與單獨(dú)放療相比，在術(shù)后放療基礎(chǔ)上加用傳統(tǒng)化療，其生存率僅提高了6%（40%vs46%)。,Lancet 2002;359:1011-1018,N Engl J Med. 2005;352:987 Lanc

12、et Oncol. 2009;10(5):459,EORTC 26981/22981 -NCIC CE3 研究 GBM治療的里程碑III期試驗(yàn),TMZ同步放化療+輔助化療具有長期生存獲益,GBM,N Engl J Med. 2005;352:987,GBM,TMZ同步放化療顯著延長患者的 無進(jìn)展生存期,N Engl J Med. 2005;352:987,5年隨訪結(jié)果：TMZ同步放化療+輔助化療具有長期生存獲益,Lancet Oncol. 2009;10(5):459,GBM,Lancet Oncol. 2009;10(5):459,GBM,MGMT啟動子甲基化,MGMT啟動子未甲基化,MGM

13、T啟動子甲基化是TMZ治療獲益和預(yù)后的預(yù)后因素,GBM,注：a.本研究中所有患者均接受總劑量為60Gy的局部放療。 b.泰道同步放化療階段的劑量方案為：每天75mg/m2 ,放療期間每天用藥一次。 c.泰道輔助治療階段的劑量方案為：每天150mg/m2-200mg/m2,連續(xù)用藥5天，每4周重復(fù)。 多數(shù)患者持續(xù)給藥直至疾病進(jìn)展。,J Neurooncol .2008;88:43-50,GBM,泰道同步放療+泰道輔助化療的總生存率優(yōu)于單獨(dú)放療+泰道輔助化療,J Neurooncol .2008;88:43-50,放/化療聯(lián)合 AA，AO，AOA: 推薦TMZ 75/并同步放療，隨后行6個周期的

14、TMZ輔助化療。 RTOG 0131 ： 如MGMT低表達(dá)和或1P/19q雜合性缺失的AO和 AOA患者獲益更多。,1. Clin Oncol 2005;23(16S):1520,NCCN（2011）中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性膠質(zhì)瘤治療指南 惡性膠質(zhì)瘤(WHO III-IV)放射治療原則,高級別膠質(zhì)瘤（III/IV級）靶區(qū)確定： 當(dāng)懷疑病灶為腫瘤而不是水腫時，可以利用術(shù)前和術(shù)后增強(qiáng)T1 或FLAIR/T2影像可以很好地判斷腫瘤體積。 考慮到亞診斷腫瘤浸潤，GTV 加2-3cm邊距；通常在治療的最后階段照射野縮小。這樣最初腫瘤體積GTV1包含了任何FLAIR 或T2信號異常。CTV 外延2cm被采用。照射

15、野縮小至GTV2 排除可能的水腫。,高級別膠質(zhì)瘤（III/IV級）劑量： 建議劑量為60Gy，每分割劑量為1.8-2.0Gy。當(dāng)腫瘤體積非常大(神經(jīng)膠質(zhì)過多)或III 級星形細(xì)胞瘤時，可以采用較小劑量55-57Gy。 對于功能狀態(tài)較差或老年患者，超分割治療對于完成3-4周的療程是有效的，總劑量為40-50Gy。,高級別膠質(zhì)瘤（III/IV級）化療： 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤： 輔助治療： 同步（和放療）TMZ 75mg/m2/d； 放療后TMZ 150-200mg/m2 5/28 方案。 復(fù)發(fā)/補(bǔ)救治療： 貝伐單抗； 貝伐單抗+化療（伊利替康，BCNU，TMZ）； 替莫唑胺； 亞硝基脲； PCV； 環(huán)磷酰

16、胺； 鉑劑為基礎(chǔ)的治療方案。,高級別膠質(zhì)瘤（III/IV級）化療： 間變性膠質(zhì)瘤 輔助治療： TMZ或PCV 并后續(xù)放療。 復(fù)發(fā)/補(bǔ)救治療： 替莫唑胺； 亞硝基脲； 貝伐單抗； 貝伐單抗+化療（伊利替康，BCNU，替莫唑胺）； 伊利替康； 環(huán)磷酰胺； 鉑劑為基礎(chǔ)的治療方案； 依托泊苷。,NCCN guidelines version 2.2011Anaplastic Gliomas/Glioblastoma,間變性膠質(zhì)瘤考慮1p/19q,體力狀態(tài)良好 （KPS70),體力狀態(tài)差 （KPS70),分割放療 或化療 或聯(lián)合放化療,分割放療 （標(biāo)準(zhǔn)或 超分割） 或化療 或支持治療,放療后2-6周 M

17、RI 檢查。 之后2-3年， 每2-4月檢查 1次，之后逐 漸減少。,NCCN guidelines version 2.2011Anaplastic Gliomas/Glioblastoma,膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,接受 BCNU植入治療,體力狀態(tài)良好 (KPS70),體力狀態(tài)差 (KPS70),分割放療TMZ 同步和輔助治療,分割放療 (標(biāo)準(zhǔn)或超分割) 或化療 或支持治療,分割放療TMZ 同步和輔助治療,分割放療 (標(biāo)準(zhǔn)或超分割) 或化療 或聯(lián)合治療 或支持治療,放療后2-6周MRI檢查，之后2-3年每2-4月檢查1次，之后逐漸減少。,體力狀態(tài)良好 (KPS70),體力狀態(tài)差 (KPS70),未接受

18、 BCNU植入治療,腦放射損傷分期: 急性期： 數(shù)天1個月。可逆，腦水腫、嗜睡。 早遲發(fā)期：1 6個月。可逆，脫髓鞘。 晚遲發(fā)期：6個月。不可逆，進(jìn)行性脫髓鞘、血管閉 塞、 凝固壞死、局灶或彌漫性白質(zhì)改變、放 射 性壞死。,放射治療反應(yīng)的影像學(xué)評價(jià),腦放射治療后影像學(xué)評估： 無進(jìn)展；早期進(jìn)展；假性進(jìn)展；放射性壞死。,放射治療反應(yīng)的影像學(xué)評價(jià),1）假性進(jìn)展的定義 惡性膠質(zhì)瘤放療后， 特別是聯(lián)合TMZ治療后， 常常很快出現(xiàn)原有增強(qiáng) 病灶體積變大，甚或出 現(xiàn)新的增強(qiáng)病變的現(xiàn)象， 由于這一表現(xiàn)在影像上 酷似腫瘤進(jìn)展，學(xué)者稱 之為假性進(jìn)展。,J Neurooncol 2007;82:81-83,假性進(jìn)展

19、,假性進(jìn)展 1）假性進(jìn)展的定義 假性進(jìn)展指病人放、化療后出現(xiàn)早期進(jìn)展，在未接受挽救治療的情況下，從完成放、化療開始計(jì)算，病變穩(wěn)定 6個月以上。 J Neurooncol 2007;82:81-83,假性進(jìn)展的歷史： 1979年Hoffman等首先觀察到了膠質(zhì)瘤放療后在MRI上照射區(qū)的局灶增強(qiáng)效應(yīng)。 2004年Witt等重新描述了這種在影像學(xué)上和腫瘤進(jìn)展progression of disease(PD) 相似的現(xiàn)象。 2006年Chamberlain等定義了HGG Temo-RT后的此現(xiàn)象為Pseudo-Progression (PsPr),J Neurooncol 1979;50:634-638,J Neurooncol 2007;82:81-83,2）假性進(jìn)展的機(jī)理 MRIT1的對比增強(qiáng)可反映高級別腦腫瘤的內(nèi)皮細(xì)胞增殖，但并不等同腫瘤實(shí)體影像。腦膠質(zhì)瘤綜合治療過程中因腦組織損害、壞死而出現(xiàn)毛細(xì)血管通透性增高和血腦屏蔽破壞，均可使MRIT1出現(xiàn)對比增強(qiáng)，易被誤判為腫瘤進(jìn)展。 TMZ聯(lián)合放療對腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的殺傷力高于單純放療， 這可能是其治療相關(guān)壞死的發(fā)生率高，且發(fā)生時間提前的原因。,假性進(jìn)展,假性進(jìn)展 3）假性進(jìn)展的臨床特征 假性進(jìn)展屬于與治療相關(guān)的反應(yīng)，與腫瘤進(jìn)展無關(guān)， 發(fā)生率與放療劑量