藥理學(xué)藥效學(xué)2011年藥學(xué)專業(yè)

1、第二章 藥物對(duì)機(jī)體的作用-藥效學(xué),藥物作用的性質(zhì)和方式 藥物作用的性質(zhì) 藥物作用與藥理效應(yīng) 何為藥物作用？藥物作用與藥理效應(yīng)有何區(qū)別？,第 一 節(jié) 藥物的基本作用 Basic Effects of Drugs,AD、 血壓升高,作用,效應(yīng),機(jī)制,藥物作用,藥物效應(yīng),動(dòng)因,結(jié)果,藥物作用(drug action)：是指藥物與機(jī)體組織間的初始(原發(fā))作用，是動(dòng)因，有其特異性(specificity)。 藥理效應(yīng)(pharmacological effect)是藥物作用引起的機(jī)體器官在功能和形態(tài)上的改變；是結(jié)果，有其選擇性（selectivity）。,藥理效應(yīng)的基本表現(xiàn) 興奮（excitation）

2、：使機(jī)體器官生理、生化原有功能提高、加強(qiáng)。 抑制（inhibition）：機(jī)體器官原有功能的減弱。 過(guò)度興奮轉(zhuǎn)入衰竭（failure）。,藥物作用的方式 局部作用(local action)：無(wú)需藥物吸收而在用藥部位發(fā)揮的直接作用。 全身作用(general action)：又稱吸收作用(absorptive action)、系統(tǒng)作用(systemic action)藥物通過(guò)吸收經(jīng)血液循環(huán)(或直接進(jìn)入血管)而分布到機(jī)體有關(guān)部位發(fā)揮的作用。,藥物作用的選擇性和兩重性 藥物作用的選擇性 機(jī)體的各器官對(duì)藥物的敏感型是不一樣的。藥物在適當(dāng)?shù)膭┝繒r(shí)，只對(duì)某些器官或組織或病原體發(fā)生明顯作用，而對(duì)其他器官或

3、組織沒有作用或沒有明顯作用。 選擇性是藥物按藥理作用分類的依據(jù)和選擇用藥的基礎(chǔ)。 選擇性強(qiáng)的藥物作用范圍窄, 臨床應(yīng)用時(shí)針對(duì)性強(qiáng)；選擇性差的藥物作用范圍廣，臨床應(yīng)用時(shí)針對(duì)性不強(qiáng)，副作用多。 選擇性具有相對(duì)性，劑量不同，效應(yīng)不同。,藥物作用的兩重性 藥物作用=治療作用(therapeutic action) +不良反應(yīng)(adverse reaction)。 治療作用:凡符合用藥目的或能達(dá)到防治效果的作用(治療效果)。 對(duì)因治療（etiological treatment）-治本 對(duì)癥治療（symptomatic treatment）-治標(biāo) 治病本應(yīng)標(biāo)本兼治；急則治其標(biāo)，緩則治其本。,感冒 病因：

4、病毒 癥狀：頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、發(fā)燒、流鼻涕、鼻塞、咽喉腫痛等。,治療藥物：感康 抗病毒藥金剛烷胺對(duì)因治療 解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)乙酰氨基酚、抗過(guò)敏藥馬來(lái)酸氯苯那敏、中樞興奮藥咖啡因、鎮(zhèn)靜藥人工牛黃對(duì)癥治療。,案 例,不良反應(yīng):凡用藥后產(chǎn)生與用藥目的不相符的并給病人帶來(lái)不適或痛苦的反應(yīng)統(tǒng)稱為不良反應(yīng) 。 可預(yù)知否？能否避免？ 副作用（side reaction） 毒性反應(yīng)（toxic reaction） 變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction） 繼發(fā)性反應(yīng)（secondary reaction） 后遺效應(yīng)（residual effect） 停藥反應(yīng)（withdrawal reaction） 特異

5、質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy） 致畸作用（teratoge-nesis）,副作用： 藥物在治療劑量時(shí)出現(xiàn)與用藥目的無(wú)關(guān)的作用。 特點(diǎn)：是藥物固有的作用?？梢灶A(yù)料，難以避免。 產(chǎn)生原因：藥物的選擇性低，作用范圍廣。,毒性反應(yīng)： 藥物在用藥劑量過(guò)大、用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或機(jī)體對(duì)藥物敏感性過(guò)高時(shí)產(chǎn)生的危害性反應(yīng)。 特點(diǎn)：反應(yīng)比副作用大，對(duì)人體健康危害大，可預(yù)料和避免的。 產(chǎn)生原因：用藥劑量過(guò)大、用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、機(jī)體高敏性。 有急性和慢性中毒之分。,變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)）： 機(jī)體受藥物刺激后發(fā)生的異常免疫反應(yīng)。 特點(diǎn)： （1）反應(yīng)與藥物原有效應(yīng)無(wú)關(guān) （2）反應(yīng)性質(zhì)、嚴(yán)重度差異很大，與劑量和給藥途經(jīng)無(wú)關(guān)。 （3

6、）停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時(shí)可能再發(fā)。 （4）臨床用藥前常做皮膚過(guò)敏試驗(yàn) 但仍有少數(shù)假陽(yáng)性或假陰性反應(yīng)。,產(chǎn)生原因： 藥物本身或其代謝物、藥劑中雜質(zhì)、或自然界中類似物，作為抗原或半抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，當(dāng)再次用藥時(shí)，形成抗原抗體復(fù)合物，導(dǎo)致機(jī)體組織損傷、功能紊亂的反應(yīng)。,繼發(fā)反應(yīng)(治療矛盾)： 繼發(fā)于藥物治療作用之后的不良反應(yīng)。,后遺效應(yīng) ： 停藥后，血藥濃度已降至最小有效濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。,停藥反應(yīng)： 患者長(zhǎng)期服用某種藥物，一旦停藥后發(fā)生病情惡化現(xiàn)象,包括反跳現(xiàn)象和停藥癥狀。,思考： 1. 你認(rèn)為那些藥物可能出現(xiàn)停藥反應(yīng)？ 2. 如果一個(gè)藥物具有停藥反應(yīng)，是不是不能停藥？ 如果能停，

7、你認(rèn)為該如何停藥？,特異質(zhì)反應(yīng)： 少數(shù)病人由于遺傳缺陷導(dǎo)致對(duì)某些藥物的反應(yīng)性發(fā)生了改變。,致畸作用（teratoge-nesis）： 有些藥物能影響胚胎的正常發(fā)育而引起畸胎稱致畸作用。,依賴性： 病人由于心理需要和精神需要，而強(qiáng)迫要求自己連續(xù)或定期使用藥物的行為。 分為精神依賴性和生理依賴性。,第 二 節(jié) 受體理論 Receptor theory,受體的基本概念 存在于生物細(xì)胞的一類功能蛋白質(zhì)(個(gè)別的是糖脂)，它能夠識(shí)別周圍環(huán)境中某些化學(xué)物質(zhì)，并與之結(jié)合，同時(shí)傳遞信息，觸發(fā)生物效應(yīng)(生理或藥理效應(yīng))。 在新藥研究領(lǐng)域，把化合物作用的受體、離子通道等統(tǒng)稱為“靶點(diǎn)”。 配體(ligand)：內(nèi)源性

8、：如遞質(zhì)、激素；外源性：如藥物,受體的特性 特異性（specificity） 化學(xué)結(jié)構(gòu)相似一類R相似效應(yīng)、光學(xué)異構(gòu)體 高度親和力（affinity） 飽和性（saturability） 與受體數(shù)量有限有關(guān)，競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合 可逆性（reversibility） 可調(diào)節(jié)性（regulability） 區(qū)域分布性（regional distibution） 多樣性、靈敏性等,受體類型 按存在部位分 細(xì)胞膜受體、胞漿受體、胞核受體 按受體結(jié)構(gòu)、信息傳導(dǎo)過(guò)程、產(chǎn)生效應(yīng)的性質(zhì)分 離子通道受體 G-蛋白偶聯(lián)受體 激酶偶聯(lián)受體 核受體,離子通道受體,G-蛋白偶聯(lián)受體,激酶偶聯(lián)受體,核受體,受體后信號(hào)傳導(dǎo),第一信使,

9、第二信使（second messenger） 是第一信使作用于靶細(xì)胞后在胞漿內(nèi)產(chǎn)生的信息分子，可將信息增強(qiáng)、分化、整合并傳遞給效應(yīng)器，產(chǎn)生特點(diǎn)的生理功能或藥理效應(yīng)。,環(huán)磷酸腺苷（cAMP） 環(huán)磷酸鳥苷（cGMP） 肌醇磷脂 4，5-二磷酸肌醇（PIP2） 4，5三磷酸肌醇（IP3） 二酰甘油（DAG） 鈣離子,第三信使： 負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)。 生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化因子,受體調(diào)節(jié) 概念：受體與配體作用，其有關(guān)的受體數(shù)目和親和力的變化稱受體調(diào)節(jié)(receptor regulation)。 向下調(diào)節(jié)和向上調(diào)節(jié) 向下調(diào)節(jié)(down regulation)：長(zhǎng)期使用激動(dòng)劑，如用異丙腎上腺素治療哮喘，

10、可使受體數(shù)目減少，療效逐漸下降。 向上調(diào)節(jié)(up regulation) ：長(zhǎng)期使用拮抗劑，如用普萘洛爾可出現(xiàn)受體數(shù)目增加，突然停藥，可引起反跳現(xiàn)象，表現(xiàn)為敏感性增高。,同種調(diào)節(jié)和異種調(diào)節(jié) 同種調(diào)節(jié)(homospecific regulation)：配體作用于其特異性受體，使自身的受體發(fā)生變化。如-腎上腺素受體、乙酰膽堿受體、胰島素受體、血管緊張素受體等。 異種調(diào)節(jié)(heteropecific regulation) ：配體作用于其特異性受體，對(duì)另一種配體的受體產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。如-腎上腺素受體可被甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素和性激素所調(diào)節(jié)；-氨基丁酸(GABA)受體可受苯二氮調(diào)節(jié)。,第 三 節(jié) 藥物作用

11、機(jī)制,藥物作用的機(jī)制就是闡明藥物為什么起作用？如何起作用？ 藥物作用機(jī)制包括： 特異性作用機(jī)制 藥物的生物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。能與機(jī)體生物大分子如受體、 酶、離子通道等功能基團(tuán)結(jié)合而發(fā)揮作用，大多數(shù)藥物屬于此類。 非特異性作用機(jī)制 主要與藥物的理化性質(zhì)(解離度、溶解度、表面張力等)有關(guān)，通過(guò)改變細(xì)胞周圍的理化條件而發(fā)揮作用，如MgSO4 導(dǎo)瀉、甘露醇脫水等。,補(bǔ)充：藥物作用的受體機(jī)制,藥物,受體學(xué)說(shuō) 占領(lǐng)學(xué)說(shuō) 備用受體學(xué)說(shuō)和速率學(xué)說(shuō) 変構(gòu)學(xué)說(shuō)(二態(tài)模型學(xué)說(shuō))和能動(dòng)受體學(xué)說(shuō),占領(lǐng)學(xué)說(shuō),（一）. 占領(lǐng)學(xué)說(shuō) : Clark 1937認(rèn)為藥物作用的強(qiáng)度與藥物占領(lǐng)受體數(shù)量成正比。 缺點(diǎn)：1、不能解釋

12、拮抗劑占領(lǐng)受體后不產(chǎn)生效應(yīng) 2、 某些藥產(chǎn)生最大效應(yīng)后尚有大部分受體未被占用。,1954年修正了占領(lǐng)學(xué)說(shuō)：藥物與受體的結(jié)合程度決定于親和力；產(chǎn)生效應(yīng)的能力決定于內(nèi)在活性,激動(dòng)劑：能與細(xì)胞上受體或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的分子相結(jié)合，并產(chǎn)生與內(nèi)源性配體相同生理效應(yīng)的物質(zhì)。 （部分激動(dòng)劑、反向激動(dòng)劑） 拮抗劑：拮抗簡(jiǎn)單說(shuō)就是抵抗的意思，拮抗劑同樣能與細(xì)胞上受體或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的分子相結(jié)合，但不產(chǎn)生受體激動(dòng)效應(yīng)，可阻止激動(dòng)劑與該受體結(jié)合。 （競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑、非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑）,親和力：兩個(gè)分子（兩種物質(zhì)）的結(jié)合力。,親和力,KD,藥物受體復(fù)合物的解離常數(shù)，同時(shí)也表示引起最大效應(yīng)一半時(shí)的藥物的劑量,1,KD,補(bǔ)充：PD

13、2: 親和力指數(shù)，指KD的負(fù)對(duì)數(shù)值，與親和力成正比。,思考： 1.A、B兩種藥物，與相同量的受體結(jié)合，結(jié)合能力(親和力)一樣，產(chǎn)生藥物效應(yīng)是否一樣？ 2. A、B兩種藥物，產(chǎn)生相同效應(yīng)，與受體結(jié)合能力是否一樣？,內(nèi)在活性：內(nèi)在活性是指藥物與受體結(jié)合后，激動(dòng)（興奮）受體產(chǎn)生效應(yīng)的能力。藥物的內(nèi)在活性用常數(shù)來(lái)表示。 激動(dòng)劑：0 1；拮抗劑： = 0,拮抗劑：拮抗簡(jiǎn)單說(shuō)就是抵抗的意思，拮抗劑同樣能與細(xì)胞上受體或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的分子相結(jié)合，但不產(chǎn)生受體激動(dòng)效應(yīng)，可阻止激動(dòng)劑與該受體結(jié)合。 （競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑、非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑） 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑：與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)同一受體，可逆性結(jié)合，增加激動(dòng)藥劑量后使量效曲線平行右移

14、，最大效應(yīng)不變。,100,50,x,y,logC,E(%),非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑：與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)同一受體，不可逆性結(jié)合，增加劑量后使激動(dòng)藥量效曲線右移，最大效應(yīng)下降。,補(bǔ)充：PA2:拮抗參數(shù)，當(dāng)有一定濃度的拮抗藥存在時(shí)，激動(dòng)劑增加2倍時(shí)才能達(dá)到原來(lái)效應(yīng)，此時(shí)拮抗藥摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值即拮抗參數(shù),pA2 = -logI,競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥,非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥,思考：同一拮抗藥，PA2相同，加入高濃度和低濃度時(shí)，激動(dòng)藥的效應(yīng)（量-效曲線）怎樣變化？,備用受體學(xué)說(shuō)和速率學(xué)說(shuō),藥物效應(yīng)與其占領(lǐng)受體的速率呈正比，即藥物分子與受體碰撞的頻率。,最大效應(yīng)不一定占領(lǐng)全部受體，主要取決于內(nèi)在活性。多余的受體稱為備用受體(spare

15、 receptor)。,変構(gòu)學(xué)說(shuō)(二態(tài)模型學(xué)說(shuō))和能動(dòng)受體學(xué)說(shuō),受體構(gòu)象有無(wú)活性的靜息態(tài)R和有活性的活化態(tài)R*，兩者可以互變。 在無(wú)藥物作用時(shí)，受體系統(tǒng)無(wú)自發(fā)激活。加入藥物時(shí)則藥物均可與R*和R兩態(tài)受體結(jié)合，其選擇性決定于親和力。激動(dòng)藥與R*狀態(tài)的受體親和力大，結(jié)合后可產(chǎn)生效應(yīng)；而拮抗藥與R狀態(tài)的受體親和力大，結(jié)合后不產(chǎn)生效應(yīng)。當(dāng)激動(dòng)藥與拮抗藥同時(shí)存在時(shí)，兩者競(jìng)爭(zhēng)受體，其效應(yīng)取決于R*-激動(dòng)藥復(fù)合物與R-拮抗藥復(fù)合物的比例。如后者較多時(shí)，則激動(dòng)藥的作用被減弱或阻斷。部分激動(dòng)藥對(duì)R*與R均有不同程度的親和力，因此它既可引起較弱的效應(yīng)，也可阻斷激動(dòng)藥的部分效應(yīng)。,第 四 節(jié) 藥物的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)

16、系,藥物的構(gòu)效關(guān)系 藥理作用的特異性取決于藥物進(jìn)入體內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)的專一性。決定化學(xué)反應(yīng)專一性的是藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 問(wèn)題：化學(xué)結(jié)構(gòu)相同或相似的藥物藥理作用是否一定相同呢？,化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物，起作用可能相似或相反，在一定范圍內(nèi)有規(guī)律可循。 化學(xué)結(jié)構(gòu)完全相同的光學(xué)異構(gòu)體，作用可能不同或完全相反。 側(cè)鏈?？捎绊懰幬镒饔?強(qiáng)弱、快慢、暫久等)。,藥物的量-效關(guān)系(dose-respones relationship) 藥物的效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，即藥物效應(yīng)的強(qiáng)弱與劑量大小或濃度高低呈一定的關(guān)系。 研究量-效關(guān)系有何意義？ 通過(guò)對(duì)量效關(guān)系的分析，可了解藥物劑量（濃度）產(chǎn)生相應(yīng)效應(yīng)的規(guī)律，有助于闡

17、明藥物作用的性質(zhì)，并為臨床應(yīng)用安全有效劑量、制定給藥方案提供依據(jù)。,量效曲線（dose-effect curve）：以效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)，藥物劑量或藥物濃度為橫坐標(biāo)所作之圖。,量反應(yīng)（graded reponse）： 藥理效應(yīng)強(qiáng)度的高低或多少，可以計(jì)量，可用數(shù)字或量的分級(jí)表示，如心率、血壓、血糖、血脂、尿量等。 質(zhì)反應(yīng)（quantal reponse）： 藥理效應(yīng)不能計(jì)量，僅有質(zhì)的差別，只有用陽(yáng)性或陰性、全或無(wú)之分，如死亡與存活、驚厥或無(wú)驚厥、有效或無(wú)效等。,量-效曲線可以說(shuō)明量效關(guān)系存在的規(guī)律： 藥物必須達(dá)到一定的劑量才能產(chǎn)生效應(yīng)。 在一定范圍內(nèi)劑量增加，效應(yīng)增大。 效應(yīng)的增加不是無(wú)限的。 曲

18、線的對(duì)稱點(diǎn)在50%處，此處對(duì)劑量的變化反應(yīng)最敏感。,量-效曲線可以看到幾個(gè)特定位點(diǎn)： 最小有效量 最大效應(yīng)（效能） 半數(shù)有效量（ED50） 效價(jià)強(qiáng)度(效價(jià)),a,b,c,d,最小有效量（minimum effective /threshold dose) 也叫最小有效濃度(minimum effective concentration)，閾劑量或閾濃度(threshold dose or concentration)：指能夠引起效應(yīng)的最小濃度。（注意：最小中毒量、極量） 最大效應(yīng)(maximum effect, Emax /efficacy) 隨著藥物劑量或濃度的增加，效應(yīng)也增加，達(dá)到一定程度后，繼續(xù)增加藥物濃度或劑量其效應(yīng)也不再繼續(xù)增強(qiáng)，這一藥理效應(yīng)即最大效應(yīng)，也叫效能。取決于藥物的內(nèi)在活性。,半數(shù)有效量（median effective dose，ED50) 指能夠引起50效應(yīng)或陽(yáng)性反應(yīng)的濃度。 另外，請(qǐng)注意：TD50