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文檔簡介
1、.,1,ANCA相關(guān)小血管炎診斷和治療的進(jìn)展-2009-4,趙明輝 北京大學(xué)第一醫(yī)院腎臟內(nèi)科 北京大學(xué)腎臟病研究所,.,2,內(nèi) 容,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn) 臨床表現(xiàn) 診斷的進(jìn)展 研究進(jìn)展 治療進(jìn)展,.,3,原發(fā)性系統(tǒng)性小血管炎,韋格納肉芽腫?。╓G) 變應(yīng)性肉芽腫性血管炎(CSS) 顯微鏡下型多血管炎(MPA) 過敏性紫癜 原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎 皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎,Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,.,4,ANCA 相關(guān)小血管炎,我國發(fā)病率不清 80年代認(rèn)識(shí)不足 90年代后期逐年增加 本科室近3年診斷600例,Xi
2、n G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62. Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405,認(rèn)識(shí)水平提高 方法學(xué)的改進(jìn),.,5,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn),疾病構(gòu)成 WG: 87/426(20.4%) MPA: 337/426 (79.1%) CSS: 2/426 (0.5%) ANCA的靶抗原 84% 識(shí)別MPO或PR3 MPO:PR3=213:32(6.7:1),Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62
3、Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405 Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727,與緯度相關(guān)? 與種族相關(guān)?,.,6,WG: 89 cases(ACRChapel Hill consensus) pANCA/MPO: 54/ 89 (60.7%) cANCA/PR3: 34/89 (38.2%) MPO-ANCA: MPA vs. WG WG 腎臟慢性病變的程度輕 新月體較少(p0.01) 正常腎小球多(p0.01),Chen et al. Kidney Int 2005;68:2225-22
4、29 Chen M, et al. NDT 2007;22(1):139-45,.,7,老年人患者的特點(diǎn),99/234(42.3%)為老年人 老年人vs中青年 抗MPO抗體:94.9% vs. 80.0% MPA:79.8% vs. 50.4 WG:18.2% vs. 37.8% 肺受累重:發(fā)病和繼發(fā)感染 年齡和肺部感染是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,Chen M, et al. Medicine 2008;87(4):203-209,我國以抗MPO抗體為主,.,8,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn),誤漏診現(xiàn)象嚴(yán)重 發(fā)病至ANCA檢測的時(shí)間 均數(shù)237.6 (3-1460)天 中位數(shù) 60天 23.2%
5、為 30 天內(nèi)確診 11.0%確診需要1年 腎、肺最常受累,Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405 Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727,.,9,我國ANCA相關(guān)小血管炎,誤漏診多,如何解決? 提高認(rèn)識(shí),綜合診斷思維 臨床和病理表現(xiàn) 熟悉診斷標(biāo)準(zhǔn) 規(guī)范化的ANCA檢測,.,10,內(nèi) 容,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn) 臨床表現(xiàn) 診斷的進(jìn)展 研究進(jìn)展 治療
6、進(jìn)展,.,11,ANCA相關(guān)小血管炎的臨床表現(xiàn),中老年為主 非特異性表現(xiàn) 發(fā)燒、乏力、體重下降 多臟器受累 實(shí)驗(yàn)室檢查,.,12,肺受累的表現(xiàn),90%肺受累 50%肺出血 咳嗽、咯血、呼吸困難 胸片 陰影、結(jié)節(jié)和空洞 易誤診為感染、腫瘤和結(jié)核 彌漫性肺泡毛細(xì)血管炎 易誤診為感染、肺水腫,Chen M, et al. Am J Med Sci 2009; Accepted,.,13,小血管炎腎損害,血尿、蛋白尿、RPGN 可隱襲起病 多為非少尿性 易誤診為CRF 免疫病理和電鏡 Pauci-immune? 光鏡 襻壞死 新月體形成 病變不平行,.,14,頭頸部受累的表現(xiàn),多數(shù)病人可分別受累,問診
7、 眼 “紅眼病”、畏光流淚、視力下降 耳: 中耳炎:耳鳴,聽力下降 鼻 鼻竇炎,鼻息肉,鼻甲肥大 咽喉 咽鼓管炎,聲門下狹窄,.,15,其他臟器受累,外周神經(jīng)系統(tǒng):約50% 多發(fā)性單神經(jīng)炎 感覺過敏、遲鈍 關(guān)節(jié)肌肉痛 皮膚-皮疹,潰瘍,壞疽,結(jié)節(jié),網(wǎng)狀青斑 消化道-約2/3受累。食道炎,潰瘍,出血 前列腺炎,睪丸炎,.,16,皮膚,肌肉和外周神經(jīng)受累,.,17,實(shí)驗(yàn)室檢查,一般指標(biāo) ESR多大于100mm/h,CRP(+) Hb低,WBC和PLT高 C3正?;蚱?特異性指標(biāo)-ANCA 診斷,指導(dǎo)治療,判斷復(fù)發(fā),.,18,內(nèi) 容,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn) 臨床表現(xiàn) 診斷的進(jìn)展 診斷標(biāo)準(zhǔn)
8、判斷病情活動(dòng)和復(fù)發(fā) 研究進(jìn)展 治療進(jìn)展,.,19,原發(fā)性系統(tǒng)性小血管炎,韋格納肉芽腫?。╓G) 變應(yīng)性肉芽腫性血管炎(CSS) 顯微鏡下型多血管炎(MPA) 過敏性紫癜 原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎 皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎,Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,.,20,美國1990年WG分類診斷標(biāo)準(zhǔn),鼻或口腔炎,口腔潰瘍,膿性或血性鼻分泌物 胸片示結(jié)節(jié),固定性浸潤或空洞 尿沉渣示鏡下血尿(5RBC/HP),或RBC管型 活檢見動(dòng)脈壁,動(dòng)脈周圍或血管外部位有肉芽腫性炎癥 有2項(xiàng)陽性,即可診斷為WG cANCA/抗PR3抗體陽性?,.,21
9、,1990年美國PAN及MPA診斷標(biāo)準(zhǔn),體重下降4kg 網(wǎng)狀青斑 睪丸痛或壓痛 肌痛、無力、腿肌壓痛 單或多神經(jīng)病變 舒張壓90mmHg 血尿素氮或肌酐升高 血清HBV標(biāo)記陽性 動(dòng)脈造影異常 活檢示中、小動(dòng)脈炎癥 10條中至少有3條可以考慮PAN(包括MPA),.,22,變應(yīng)性肉芽腫性血管炎(CSS),哮喘史 血嗜酸性粒細(xì)胞增高10% 單神經(jīng)炎,多發(fā)性單神經(jīng)炎 游走性或一過性肺浸潤 副鼻竇炎 病理 血管壁及血管壁外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤,甚至肉芽腫形成 4/6陽性可診斷,.,23,如何診斷ANCA相關(guān)小血管炎?,臨床表現(xiàn) 非特異性癥狀:發(fā)熱、乏力、體重下降:消耗性疾病 多臟器受累 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)? 病
10、理學(xué)證據(jù):金標(biāo)準(zhǔn) ANCA pANCA/抗MPO抗體、cANCA/抗PR3抗體:99%,綜合分析,一元論?,.,24,如何判斷病情活動(dòng)?,臨床病理表現(xiàn) BVAS積分 高滴度的ANCA 其它指標(biāo) ESR,CRP(+),.,25,BVAS積分系統(tǒng),分為9大類或系統(tǒng)(63) 全身非特異性表現(xiàn)(3) 皮膚(6) 粘膜(6) 耳鼻喉(6) 肺(6) 心血管(6) 胃腸道(9) 腎臟(12) 神經(jīng)系統(tǒng)(9),耳鼻喉 無0 鼻分泌物/鼻堵2 鼻竇炎2 鼻出血4 鼻痂4 外耳道溢液4 中耳炎4 新發(fā)聽力下降/耳聾6 聲嘶/喉炎2 聲門下受累 6,BVAS達(dá)到25即為高危,.,26,判斷復(fù)發(fā)?,緩解期再次出現(xiàn)癥
11、狀,如何與感染鑒別? 癥狀與首次發(fā)病一致:70% 降鈣素原 ANCA 重新陽性或滴度4倍升高 ESR和CRP?,Chen et al. J Rheumatol 2008;35:448-450,.,27,內(nèi) 容,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn) 臨床表現(xiàn) 診斷的進(jìn)展 研究進(jìn)展 治療進(jìn)展,.,28,研究抗MPO抗體的模型?,MPO免疫M(jìn)po-/-小鼠 抗MPO抗體和脾細(xì)胞Rag2-/-小鼠 Pauci-immune CrGN 補(bǔ)體旁路途徑參與發(fā)病機(jī)制 藥物誘發(fā)的血管炎:丙基硫氧嘧啶(PTU) 抗MPO抗體:致病性?,Xiao H, et al. J Clin Invest 2002;19(7):95
12、5-963 Xiao H, et al. Am J Pathol 2007;170(1):52-64 Huugen D, et al. Kidney Int 2007;71:646-54 Dolman KM, et al. Lancet 1993;342:6512,.,29,小血管炎腎損害,免疫病理和電鏡 Pauci-immune Ig 和補(bǔ)體(-),為什么?,.,30,ANCA陽性小血管炎腎臟免疫病理,原發(fā)性:8/40(20%):Ig沉積+ 有免疫沉積:蛋白尿多 PTU誘發(fā)者:7/10有Ig沉積 兒童: 6/9有Ig沉積,Yu F, et al. Am J Kidney Dis 2007;4
13、9(5):607-14 Yu F, et al. Nephrology 2007;12(1):74-80 Yu F, et al. Pediatic Nephrology 2006;21(4):497-502,臨床和病理懷疑血管炎及時(shí)檢測ANCA 血管炎合并其他疾病?,.,31,.,32,抗MPO抗體引起的血管炎需要補(bǔ)體參與,MPO免疫M(jìn)po-/-小鼠 補(bǔ)體旁路途徑參與發(fā)病機(jī)制 complement depletion by cobra venom factor completely prevented anti-MPO IgG induced NCGN. C5 inhibiting anti
14、body markedly attenuated anti-MPO IgG induced NCGN C4-/- mice developed NCGN comparable to that observed in wild type mice, C5-/- and fB-/- were completely protected from disease induction,Xiao H, et al. Am J Pathol 2007;170(1):52-64 Huugen D, et al. Kidney Int 2007;71:646-54,ANCA相關(guān)小血管炎患者?,.,33,補(bǔ)體活化
15、參與了人血管炎腎損害,腎組織補(bǔ)體沉積 C3c: 37/112 (33.0%) 蛋白尿多 腎損害重,Chen M et al. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 12471252.,.,34,.,35,人類pauci-immune是否有補(bǔ)體參與?,7例經(jīng)典MPA:無免疫沉積 抗MPO抗體陽性 常規(guī)腎活檢無任何Ig和補(bǔ)體成分沉積 免疫組化 C3c、C3d和MAC 免疫熒光-激光共聚焦 B因子、C3d、C4d和MAC,Xing GQ et al. J Clin Immunol 2008 Dec 10. Epub,C3c和C3d,.,36,研究抗MPO抗體的模型?,M
16、PO免疫M(jìn)po-/-小鼠 抗MPO抗體和脾細(xì)胞Rag2-/-小鼠 Pauci-immune CrGN 補(bǔ)體旁路途徑參與發(fā)病機(jī)制 藥物誘發(fā)的血管炎:丙基硫氧嘧啶(PTU) 抗MPO抗體:致病性?,Xiao H, et al. J Clin Invest 2002;19(7):955-963 Xiao H, et al. Am J Pathol 2007;170(1):52-64 Huugen D, et al. Kidney Int 2007;71:646-54 Dolman KM, et al. Lancet 1993;342:6512,.,37,PTU-誘發(fā)的 ANCA 陽性血管炎,PTU可
17、誘發(fā) ANCA 發(fā)生率達(dá)到22.6% 27.3%出現(xiàn)血管炎 PTU誘發(fā)的ANCA 多克隆 B細(xì)胞活化 高滴度,鑒別原發(fā)和藥物性,Gao Y, et al. Endocr Res 2004;30(2):205-213 Gao Y, et al. Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60,.,38,Ye H, et al. Clin Exp Immunol 2005;142:116-119 Gao Y, et al. Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60. Yu et al. Clin Exp Immunol 2005; 139(3)
18、:569-574,ANCA陽性患者發(fā)生小血管炎的危險(xiǎn)因素?,AECA的出現(xiàn)與臨床血管炎的發(fā)生密切相關(guān) 緩解后1m:3/10,.,39,治療甲亢的藥物PTU和MMI均可抑制TPO 只有PTU可抑制MPO氧化活性,MMI不能 PTU誘發(fā)的抗MPO抗體可抑制MPO氧化活性 抗原決定簇臨近酶活性中心,Zhang, et al. Clin Immunol 2007; 122(2):187-193,MPO,抗體 PTU,底物,推翻了MMI不能用于PTU-ANCA陽性患者的結(jié)論,.,40,應(yīng)用價(jià)值,臨床-5年的隨訪研究 血管炎:治療不同于原發(fā)性小血管炎 首選停藥 不需要維持緩解? 甲亢 MMI、放射性碘、手
19、術(shù) ANCA以及血管炎的發(fā)生機(jī)制 ANCA的免疫學(xué)特性與血管炎病情相關(guān) AECA在血管炎發(fā)病中具有重要意義,Gao Y, et al. Rheumatology 2008;47(10):1515-20 Gao Y, et al. Nephrology 2009;14(1):33-41.,.,41,Zhao MH, et al. Kidney Int 2006;69:1477-1481 Gao Y, et al. Nephrology 2009;14(1):33-41.,.,42,內(nèi) 容,我國ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn) 臨床表現(xiàn) 診斷的進(jìn)展 研究進(jìn)展 治療進(jìn)展,.,43,ANCA相關(guān)小血管炎的治
20、療策略,誘導(dǎo)緩解治療,長期保護(hù)腎功能 減少復(fù)發(fā),維持緩解治療,盡快控制炎癥 爭取完全緩解,治療 目標(biāo),減少副作用,.,44,誘導(dǎo)治療:糖皮質(zhì)激素和CTX,強(qiáng)的松 劑量:1mg/kgd,4-6周 10-15mg/d 維持 CTX 口服:2-3mg/kg d 靜點(diǎn):0.5-1.0g/m 上述劑量直到病情緩解 months to one to two years,UpToDate,一線治療方案,.,45,誘導(dǎo)緩解治療(初始治療) 維持緩解治療 復(fù)發(fā)治療 EUVAS-European Vasculitis Study Group ,.,46,誘導(dǎo)緩解完成和正在進(jìn)行的研究,EUVAS-CYCLOPS研究(尚未正式發(fā)表) CTX:口服與靜脈 EUVAS-NORAM研究(2005) CTX vs. MTX EUVAS- MEPEX研究(2007) MP vs, PE EUVAS-MYCYC研究(正在啟動(dòng)) MMF vs. CTX 美國-WGET研究(2005) 研究etanercept的療效,.,47,誘導(dǎo)緩解治療總結(jié),激素和CTX仍為一線方案 不推薦單獨(dú)使用激素 靜脈CTX可替代口服 血漿置換有助于ARF患者脫離透析 PE vs. MP: 69% vs 49%,.,48,誘導(dǎo)緩解期的感染問題,成為住院期間或前3個(gè)
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