第二十一章 移植免疫AA

1、第二十一章 移植免疫,教學(xué)要求： 1、掌握直接識(shí)別、間接識(shí)別、宿主抗移植物反應(yīng)、移植物抗宿主反應(yīng)的概念，以及直接、間接識(shí)別的比較和移植物抗宿主反應(yīng)的條件。 2、熟悉移植的分類及同種異基因移植排斥反應(yīng)的機(jī)制、類型和防治原則。 3、了解移植免疫新進(jìn)展。,移植（transplantation):指應(yīng)用異體或者自體正常細(xì)胞、組織、器官置換病變的或者功能缺損的細(xì)胞、組織、器官，以維持和重建機(jī)體生理功能的治療方法。 移植免疫（transplant immunity）： 指機(jī)體接受其他個(gè)體的細(xì)胞、組織或器官后，機(jī)體與移植物相互作用所產(chǎn)生的免疫應(yīng)答。,一、概述,Joseph E. Murray 1/2 of

2、the prize USA Brigham and Womens Hospital Boston, MA, USA b. 1919,for their discoveries concerning organ and cell transplantation in the treatment of human disease,Joseph E. Murray, E. Donnall Thomas,1990,E. Donnall Thomas 1/2 of the prize USA Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle, WA, USA

3、b. 1920,墨里|托馬斯,首創(chuàng)人類腎移植術(shù),首創(chuàng)人類骨髓移植術(shù),移植分類,根據(jù)移植供、受者間的遺傳背景差異，移植分為4種基本類型： 自體移植： 同系移植： 同種異基因移植或同種異型移植： 異種移植：,第一節(jié)同種異體器官移植排斥的機(jī)制,一、 介導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)的抗原,1. 主要組織相容性抗原（MHC抗原）,組織相容性基因（MHC）為多態(tài)性基因，其所編碼的同種異型抗原（MHC抗原）誘導(dǎo)移植排斥反應(yīng)。,次要組織相容性抗原（mH抗原）,性別相關(guān)的mH抗原 常染色體編碼的mH抗原,其他參與排斥反應(yīng)發(fā)生的抗原： ABO血型抗原、組織特異性抗原,第一節(jié)同種異體器官移植排斥的機(jī)制,二、 T細(xì)胞識(shí)別同種抗

4、原的機(jī)制,直接識(shí)別 受者的同種反應(yīng)性T細(xì)胞直接識(shí)別供者APC表面抗原肽-供者的同種MHC分子復(fù)合物。,2. 間接識(shí)別 受者的同種反應(yīng)性T細(xì)胞識(shí)別受者APC表面抗原肽（供者）-受者的同種MHC分子復(fù)合物。,受,三、 移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制,1. 針對(duì)移植物的細(xì)胞免疫應(yīng)答效應(yīng)：排斥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，CD4+Th1是主要效應(yīng)細(xì)胞。,2. 針對(duì)移植物的體液免疫應(yīng)答效應(yīng)： CD4+Th2被活化后輔助B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)同種異型抗原的特異性抗體，在超急性排斥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。,3. 參與移植排斥反應(yīng)的非特異性效應(yīng)機(jī)制：固有免疫應(yīng)答的發(fā)生先于特異性免疫排斥反應(yīng)。,第二節(jié) 移植排斥反應(yīng)的類型,1、宿主

5、抗移植物反應(yīng) （Host versus graft reaction， HVGR） 1) 超急性排斥反應(yīng) hyperacute rejection 2) 急性排斥反應(yīng) acute rejection 3) 慢性排斥反應(yīng) chronic rejection 2、移植物抗宿主反應(yīng) （graft versus host reaction，GVHR ）,二、移植物抗宿主反應(yīng) （graft verus host reation,GVHR）,移植物中存在的一定數(shù)量（供者）淋巴細(xì)胞，識(shí)別受者的同種異型抗原誘發(fā)針對(duì)受者的排斥反應(yīng)，稱為移植物抗宿主反應(yīng) (GVHR)。 GVHR主要見(jiàn)于骨髓移植后，也見(jiàn)于胸腺、小

6、腸和肝移植以及免疫缺陷個(gè)體接受大量輸血時(shí)。 GVHR的發(fā)生條件： 移植物中含一定數(shù)量成熟淋巴細(xì)胞，尤其是成熟T細(xì)胞。 宿主的免疫功能狀態(tài)低下（被抑制或免疫缺陷）。 供、受者間組織相容性差。,移植物抗宿主病,GVHR可損傷宿主組織和器官，引起移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)。 急性GVHD主要引起皮膚、肝臟和腸道等多器官上皮細(xì)胞壞死，臨床表現(xiàn)為皮疹、黃疽、腹瀉等，嚴(yán)重者皮膚和腸黏膜剝落，導(dǎo)致死亡。 慢性GVHD引起一個(gè)或多個(gè)器官纖維化和萎縮，導(dǎo)致器官功能進(jìn)行性喪失。 為確保骨髓移植術(shù)成功，術(shù)前須進(jìn)行嚴(yán)格的HLA配型，或預(yù)先清除供者骨髓中成熟T細(xì)胞。,

7、第三節(jié) 植排斥反應(yīng)防治原則（熟悉）,防治同種異型移植排斥反應(yīng)的基本原則: 供者與受者間HLA盡可能相符，以降低移植物組織 抗原的免疫原性； 非特異性抑制受者的免疫應(yīng)答； 誘導(dǎo)受者對(duì)移植物的特異性免疫耐受。,（一）選擇合適的供者,盡可能選擇與受者HLA型別相近的供者。各HLA基因座在誘導(dǎo)排斥反應(yīng)中的重要性依此為HLA-DR（DQ）、HLA-B和HLA-A。,(二)移植物和受者的預(yù)處理,移植物預(yù)處理,受者的預(yù)處理,清除過(guò)客白細(xì)胞,血漿置換 受者脾切除 免疫抑制療法,（三）免疫抑制治療,1) 免疫抑制藥物：抗增殖藥物（硫唑嘌呤、霉酚酸酯），抗淋巴細(xì)胞制劑（ALS、ALG、ATG），抗T細(xì)胞單抗（抗C

8、D3、CD4、CD8單抗），抗細(xì)胞因子單抗（IL-2Ra）。 2) 清除預(yù)存抗體： 血漿置換 3) 其他免疫抑制療法： 全身、局部照射,（四）移植后的免疫監(jiān)測(cè),1 淋巴細(xì)胞亞群比例及功能 2 免疫分子水平的測(cè)定,非特異性免疫監(jiān)測(cè)指標(biāo)：T細(xì)胞計(jì)數(shù)、自身淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化 CD4+/CD8+比值、sIL-2R 特異性免疫監(jiān)測(cè)指標(biāo)： CTL、ADCC、微細(xì)穿刺病理活檢,第四節(jié) 器官移植相關(guān)的免疫學(xué)問(wèn)題,（一）誘導(dǎo)同種移植耐受 1 封閉同種反應(yīng)性TCR 2 阻斷共刺激信號(hào) 3 供者特異性輸血（DST） 過(guò)繼輸入Treg 過(guò)繼輸入未成熟DCs 定向Th細(xì)胞的分化 阻斷效應(yīng)細(xì)胞向移植物局部浸潤(rùn),第四節(jié) 器官移植

9、相關(guān)的免疫學(xué)問(wèn)題,（二） 排斥反應(yīng)的特殊情況,缺少血管、淋巴管 屏障 免疫原性弱 組織細(xì)胞表達(dá)FasL,免疫豁免區(qū),器官移植相關(guān)的新進(jìn)展,3. 異種移植的實(shí)驗(yàn)研究,表達(dá)人CD46、CD55和CD59等 敲除a-1,3半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因,4. 造血干細(xì)胞移植 （Hematopoietic stem cell transplantation),移植免疫學(xué)相關(guān)的其他領(lǐng)域,組織工程 學(xué) 在波士頓麻省大學(xué)醫(yī)院， 由 JPVacanti首先創(chuàng)制了 應(yīng)用組織工程技術(shù)生產(chǎn)的軟骨細(xì)胞系。 中國(guó)青年學(xué)者曹誼林博士 在 V acanti的實(shí)驗(yàn)室中， 于1996年在世界上第一個(gè)成功地 在裸鼠身上培養(yǎng)制成了人形耳廓軟骨支架。,5 再 生 醫(yī) 學(xué),供器官嚴(yán)重不足又催生了再生醫(yī)學(xué)。再生醫(yī)學(xué)，是指利用生物學(xué)及工程學(xué)的理論方法，促進(jìn)機(jī)體自我修復(fù)與再生，或構(gòu)建新的組織與器官，以修復(fù)、再生和替代受損的組織和器官的醫(yī)學(xué)技術(shù)，為組織與器官損傷提供了全新的治療方法。 目前已有多種人工皮膚產(chǎn)品應(yīng)用于臨床治療，組織工程骨和軟骨在國(guó)內(nèi)已初步應(yīng)用到臨床，人工器官的實(shí)驗(yàn)研究一擴(kuò)展到人工肝、小腸、心臟瓣膜、氣管、食管等。,6誘導(dǎo)特異性免疫耐受 誘導(dǎo)特異性免疫耐受，可阻止感染的發(fā)生以及腫瘤的復(fù)發(fā)、新發(fā)，是目前移植界研究