抗惡性腫瘤藥課件ppt課件

1、.,1,抗惡性腫瘤藥概述 (antineoplastic drugs),.,2,腫瘤化療主要存在兩大障礙：,抗惡性腫瘤藥物的毒性反應(yīng)化療時(shí)藥物用量受限的關(guān)鍵因素。 腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性腫瘤化療失敗的重要原因。,.,3,腫瘤細(xì)胞生物學(xué)與藥物治療的關(guān)系,.,4,細(xì)胞增殖周期動(dòng)力學(xué),增殖細(xì)胞群：處于增殖周期中，按指數(shù)分裂增殖，與腫瘤增大有關(guān)，對(duì)藥物敏感。 每一增殖周期分4期： G1期（DNA合成前期） S期（DNA合成期） G2期（DNA合成后期） M期（有絲分裂期） 非增殖細(xì)胞群：G0期（靜止期），無增殖能力細(xì)胞、死亡細(xì)胞，對(duì)藥物不敏感。,.,5,細(xì)胞調(diào)亡 細(xì)胞增殖失控與端粒酶 細(xì)胞分化 侵襲和轉(zhuǎn)移

2、 腫瘤抑制基因的失活p53,Rb 原癌基因的激活 ras家族，myc家族,.,6,抗惡性腫瘤藥的分類根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源,1.烷化劑氮芥 2.抗代謝藥葉酸、嘧啶、嘌呤類似物 3.抗腫瘤抗生素博來霉素、絲裂霉素、 放線菌素D 4.鉑類配合物順鉑、卡鉑 5.抗腫瘤植物藥長春堿類、紫杉醇類 6.激素雌/雄激素、腎上腺皮質(zhì)激素 7.其他類門冬酰胺酶、維A酸,.,7,抗惡性腫瘤藥的作用機(jī)制及分類,1.影響核酸（DNA、RNA）生物合成的藥物（抗代謝藥） a.阻止嘧啶核苷酸形成 氟尿嘧啶（5-FU） b.阻止嘌呤核苷酸形成 巰嘌呤（6-MP） c.阻止二氫葉酸還原酶 甲氨蝶呤（MTX） d.阻止DNA多聚酶

3、 阿糖胞苷（Ara-C） e.阻止核苷酸還原酶 羥基脲（HU）,.,8,抗腫瘤藥的作用機(jī)制及分類,2.直接破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能 烷化劑、博來霉素、絲裂霉素 3.干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止RNA合成的藥物 放線菌素D、柔紅霉素 4.影響蛋白質(zhì)合成與功能 抑制微管蛋白活性：長春堿類，紫杉醇 干擾核蛋白體功能： 三尖杉酯堿 影響氨基酸供應(yīng)： L門冬酰胺酶 5.影響激素平衡 雌/雄激素，腎上腺皮質(zhì)激素,.,9,根據(jù)藥物對(duì)細(xì)胞周期的作用分兩類：,細(xì)胞周期非特異性藥物 （cell cycle nonspecific agents, CCNSA） 周期特異性藥物 （ cell cycle specific agen

4、ts, CCSA）,.,10,根據(jù)藥物對(duì)細(xì)胞周期的作用分兩類,（1）細(xì)胞周期非特異性藥物：能殺滅增殖周期各時(shí)相的細(xì)胞，甚至包括G0期細(xì)胞的藥物，如烷化劑和抗癌抗生素等。 （2）細(xì)胞周期特異性藥物：僅對(duì)增殖周期某些時(shí)相敏感的藥物，抗代謝藥物甲氨蝶呤、巰嘌呤、阿糖胞苷等主要作用于S期；長春堿類主要作用于M期。,.,11,.,12,細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué),腫瘤細(xì)胞分為增殖細(xì)胞群，包括M期、G1期、S期、G2期和靜止細(xì)胞群（G0期）。 G0期細(xì)胞有增殖能力但暫不進(jìn)行分裂，當(dāng)周期中細(xì)胞被藥物大量殺滅時(shí)G0期細(xì)胞即可進(jìn)入增殖期，是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。 無增殖力的少量細(xì)胞 無治療意義,.,13,增殖細(xì)胞群不斷按指數(shù)分裂

5、增殖是腫瘤增長的指標(biāo)，其在腫瘤全細(xì)胞群中的比率稱生長比率（growth fraction，GF）。,.,14,耐藥性,天然耐藥性 獲得耐藥性 腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性藥物減少(攝取減少,滅活降低,外排增加等) 受體或靶酶改變 代謝途徑改變 DNA修復(fù)增加等,.,15,一、影響核酸生物合成的藥物,為細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期,.,16,二氫葉酸還原酶抑制藥,甲氨蝶呤（methotrexate，MTX） 化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似而抑制二氫葉酸還原酶，阻止葉酸還原成四氫葉酸，導(dǎo)致脫氧胸苷酸合成障礙，DNA合成受阻 主要用于兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌; 可作為免疫抑制劑應(yīng)用 常見不良反應(yīng)有骨髓抑制、消化道反

6、應(yīng)等 甲酰四氫葉酸鈣對(duì)骨髓有保護(hù)作用,.,17,脫氧胸苷酸合成酶抑制藥,氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU） 細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸變成脫氧胸苷酸，使DNA合成受阻; 也能摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成 對(duì)多種腫瘤有效，特別對(duì)消化道癌癥和乳腺癌療效較好,.,18,嘌呤核苷酸生成抑制藥,巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP） 阻止肌苷酸轉(zhuǎn)化為腺苷酸和鳥苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA合成 主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病的維持治療 ，大劑量治療絨毛上皮癌有效 與別嘌呤醇協(xié)同,.,19,核苷酸還原酶抑制藥,羥基脲（hydroxycarbami

7、de，HU） 抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸還原為脫氧胞苷酸，從而抑制DNA合成 用于慢性粒細(xì)胞白血病和黑色素瘤 可作為免疫抑制劑應(yīng)用 主要不良反應(yīng)為骨髓抑制,.,20,DNA多聚酶抑制藥,阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C） 轉(zhuǎn)化成二或三磷酸胞苷, 可抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成，也可摻入DNA中干擾其復(fù)制，使細(xì)胞死亡 對(duì)成人急性粒細(xì)胞白血病或單核細(xì)胞白血病效果好,.,21,二、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物,為細(xì)胞周期非特異性藥物 烷化劑 具有活潑的烷化基團(tuán)，能與DNA或蛋白質(zhì)的某些基團(tuán)起烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使DNA鏈斷裂；還可使核堿配對(duì)錯(cuò)碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能

8、的損害,.,22,環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）,體外無藥理活性，進(jìn)入體內(nèi)氧化為醛磷酰胺，由后者分解出的磷酰胺氮芥與DNA發(fā)生烷化而發(fā)揮抗腫瘤作用 對(duì)惡性淋巴瘤療效好,急性淋巴細(xì)胞白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等均有一定療效 還可作為免疫抑制藥 常見出血性膀胱炎、骨髓抑制、脫發(fā)、消化道等不良反應(yīng),.,23,白消安（busulsan）,作用機(jī)制同烷化劑,用于慢性粒細(xì)胞白血病效果好 亞硝脲類 卡莫司汀,.,24,氮芥（chlormethine，nitrogen mustard，HN2）,最早 為烷化劑類抗惡性腫瘤藥物，主要用于霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤，尤其適用于縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋

9、巴瘤病人,.,25,金屬化合物,順鉑（cisplatin） 為破壞DNA的鉑類配合物 具有抗瘤譜廣，對(duì)乏氧腫瘤細(xì)胞有效的特點(diǎn) 對(duì)非精原細(xì)胞性睪丸腫瘤最有效,對(duì)睪丸腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等實(shí)體瘤有效 主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、腎毒性及消化道反應(yīng)等。,.,26,抗生素類,絲裂霉素（mitomycin C） 自力霉素 為破壞DNA的抗生素，具有烷化作用 主要用于胃癌、肺癌、乳腺癌等,.,27,博萊霉素（bleomycin，BLM）,爭(zhēng)光霉素 平陽霉素 與銅或鐵離子絡(luò)合，使DNA單鏈斷裂，阻止DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞繁殖 主要用于鱗狀上皮癌,可用于淋巴瘤的聯(lián)合治療 可引起肺纖維化或間質(zhì)性肺炎等肺毒性,

10、骨髓抑制不明顯,.,28,拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥,喜樹堿類 包括喜樹堿（camptothecine，CPT）、羥基喜樹堿（hydroxycamptothecine，10-OH-CPT）等，通過作用DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，破壞DNA而發(fā)揮抗癌作用 主要對(duì)胃癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎等有一定的療效,.,29,鬼臼毒素衍生物,依托泊苷（etoposide）和替尼泊苷（teniposide） 通過抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，干擾DNA結(jié)構(gòu)和功能。 對(duì)肺癌和睪丸腫瘤有良好效果,.,30,三、嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物,為細(xì)胞周期非特異性藥,.,31,放線菌素D（dactinomycin）,更生霉素 為干擾轉(zhuǎn)錄過

11、程和阻止RNA合成的藥物，通過嵌入DNA雙鏈，阻礙RNA多聚酶，抑制mRNA的合成，妨礙蛋白質(zhì)合成 抗瘤譜窄，用于惡性葡萄胎、腎母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等,.,32,多柔比星（adriamycin，ADM）,阻止RNA轉(zhuǎn)錄和DNA合成及復(fù)制 S期對(duì)其更明顯 抗瘤譜廣，療效高。主要用于對(duì)常用抗惡性腫瘤藥耐藥的急性淋巴細(xì)胞白血病、急性粒細(xì)胞白血病，以及惡性淋巴瘤、乳腺癌、消化道癌癥等 最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為心臟毒性和骨髓抑制。,.,33,四、干擾蛋白質(zhì)合成和功能 的藥物,.,34,微管蛋白活性抑制藥,長春堿類 長春堿（vinblastine，VLB）和長春新堿（vincristine，VCR） 通過抑制

12、微管聚合和紡錘絲的形成，中止細(xì)胞有絲分裂。主要作用于M期，屬細(xì)胞周期特異性藥物。 前者主要用于急性白血病、惡性淋巴瘤、絨毛膜上皮癌，后者對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病療效好。 毒性反應(yīng)有神經(jīng)毒性和骨髓抑制等,.,35,紫杉醇類,紫杉醇（paclitaxel）和紫杉特爾（taxotere） 它們能促進(jìn)微管聚合并抑制其解聚，使紡錘體失去正常功能，細(xì)胞有絲分裂停止 對(duì)卵巢癌和乳腺癌有獨(dú)特的療效，對(duì)肺癌、食管癌、大腸癌等也有效,.,36,干擾核蛋白體功能藥物,三尖杉生物堿類 三尖杉酯堿（harringtonine）和高三尖杉酯堿（homoharringtonine） 通過分解核蛋白體，干擾核蛋白體功能發(fā)揮作

13、用 對(duì)S期細(xì)胞作用明顯，屬細(xì)胞周期非特異性藥物。對(duì)急性粒細(xì)胞白血病療效較好,.,37,影響氨基酸供應(yīng)的藥物,L-門冬酰胺酶（L-asparaginase） 通過水解血清中的門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞缺乏這一重要氨基酸的供應(yīng)而阻止其生長 主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病 常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng) ,骨髓抑制不明顯,.,38,五、激素類,對(duì)激素依賴性腫瘤有效 無骨髓抑制,.,39,糖皮質(zhì)激素類,潑尼松（prednisone）和潑尼松龍（prednisolone） 對(duì)淋巴細(xì)胞有溶解作用，主要用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病及惡性淋巴瘤 合用其他抗腫瘤藥和抗生素,.,40,雌激素類,常用藥物為己烯雌酚 通過減少雄激素分

14、泌和直接對(duì)抗雄激素產(chǎn)生抗惡性腫瘤作用 臨床用于前列腺癌、絕經(jīng)期乳腺癌的治療,.,41,雄激素類,二甲基睪丸酮（methyltestosterone）、丙酸睪丸酮（testosterone propionate）和氟羥甲酮（fluoxymesterone） 減少雌激素的分泌和對(duì)抗雌激素發(fā)揮抗癌作用 主要用于晚期乳腺癌,尤其是骨轉(zhuǎn)移者療效較佳,.,42,他莫昔芬（tamoxifen）,抗雌激素藥物，主要用于乳腺癌，對(duì)雌激素受體陽性患者效果較好,.,43,三氧化二砷,慢性骨髓性白血病,蛋白酪氨酸激酶抑制劑,伊馬替尼 沙利度胺,.,44,抗腫瘤藥物的常見不良反應(yīng),骨髓抑制 胃腸道反應(yīng) 脫發(fā) 心臟毒性 肝腎損害 呼吸系統(tǒng)毒性 神經(jīng)毒性 其他 遠(yuǎn)期毒性: