腫瘤遺傳學 (3)ppt課件

1、.,1,醫(yī) 學 遺 傳 學,第十六章 腫瘤,.,2,本章節(jié)重點,掌握腫瘤發(fā)生的遺傳學基礎 掌握癌基因、原癌基因、腫瘤抑制基因、P53基因、 二次突變等概念 掌握癌基因激活的機制。 熟悉腫瘤的多步驟發(fā)生，基因雜合性丟失與腫瘤 發(fā)生等。,.,3,腫瘤泛指由一群生長失去正常調(diào)控的 細胞形成的新生物(neoplasm)。,這些基因參與 控制細胞的正常生長和衰亡過程 抑制細胞增殖 或修復基因損傷,.,4,Uv 過量 物理因素 電離輻射 白血病、皮膚病等。 如：血疑 日本長崎、廣島 前蘇聯(lián)契爾諾貝 利核電站核泄漏。 多環(huán)芳烴化合物（如 3，4苯并芘） 肺癌 化學因素 黃曲霉素 肝癌 亞硝胺 各種消化道腫瘤

2、 某些病毒（DNA、RNA） 動物腫瘤。 生物因素 某些人類腫瘤（鼻咽癌、宮頸癌、白血?。?.,5,.,6,.,7,Uv 過量 物理因素 電離輻射 白血病、皮膚病等。 如：血疑 日本長崎、廣島 前蘇聯(lián)契爾諾貝 利核電站核泄漏。 多環(huán)芳烴化合物（如 3，4苯并芘） 肺癌 化學因素 黃曲霉素 肝癌 亞硝胺 各種消化道腫瘤 某些病毒（DNA、RNA） 動物腫瘤。 生物因素 某些人類腫瘤（鼻咽癌、宮頸癌、白血?。?.,8,第一節(jié) 腫瘤發(fā)生的遺傳學基礎,雙生子調(diào)查 系譜分析 遺傳流行病學 染色體分析,.,9,一、單基因遺傳的腫瘤,1.視網(wǎng)膜母細胞瘤(retinoblastoma，RB),發(fā)病率：1/10

3、000-21000 發(fā)病時期早，4歲前發(fā)病。,.,10,圖注：幼年發(fā)病，約85%的病例為15歲兒童。腫瘤長入玻璃體內(nèi)，致瞳孔內(nèi)出現(xiàn)黃白色光反射（“貓眼”）。眼底鏡下可見玻璃體內(nèi)有白色瘤塊和大量白色渾濁點。有的腫物上有許多新鮮血管,.,11,遺傳型： 20-25%，為雙側(cè)發(fā)病，多 在1歲半以前發(fā)病，可見家 族史，AD遺傳，,非遺傳型： 75-80%，為單側(cè)發(fā)病，多 在二歲以后才發(fā)病,.,12,視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）基因是腫瘤抑制基因(13q14.1),缺失 剪接錯誤 點突變等,.,13,2.神經(jīng)母細胞瘤（neuroblastoma,NB）：,1/10000，源于神經(jīng)嵴,遺傳型：20%，AR遺傳,

4、常為多發(fā)且發(fā)病早 散發(fā)型：80%，常為單發(fā)且發(fā)病晚，,致病基因1p36.2-1p36.1,.,14,發(fā)病率：1/10000 約占全部腎腫瘤的6%,3. Wilms瘤即腎母細胞瘤,癥狀： 患者可伴有無虹膜癥、半側(cè)肥大、假兩性畸形以及智力低下等。,遺傳型：38%，AD,雙側(cè)發(fā)病且發(fā)病早 散發(fā)型：62%，單側(cè)發(fā)病且發(fā)病晚,.,15,.,16,圖注：肉眼檢查看不到虹膜組織，多為雙側(cè)性。,.,17,黃斑發(fā)育不良，故視力差，畏光。,.,18,發(fā)病率：1/10000,約占全部腎腫瘤的6%,3. Wilms瘤即腎母細胞瘤,Wilms瘤基因（WT）是一種抑癌基因,遺傳型：38%，AD,雙側(cè)發(fā)病且發(fā)病早 散發(fā)型：

5、62%，單側(cè)發(fā)病且發(fā)病晚，,.,19,（1）家族性結(jié)腸息肉綜合征,發(fā)病率：1/10000,臨床表現(xiàn)：結(jié)腸、直腸多發(fā)性息肉，十幾歲時可癌變。常表現(xiàn)為腸梗阻或血性腹瀉，易被誤診為腸炎,4.遺傳性癌前病變（ precancerous lesion ）,.,20,基因定位： APC基因， 5q21-q22 ，為抑癌基因，,APC雜合性缺失,癌基因KRAS2 抑癌基因DCC Tp53,.,21,（2）I型神經(jīng)纖維瘤（NF1）,臨床表現(xiàn)：患者沿軀干的外周神經(jīng)有多發(fā)的神經(jīng)纖維瘤，皮膚上可見多個淺棕色的“牛奶咖啡斑”，腋窩有廣泛的雀斑，少數(shù)有惡變傾向。,基因定位：11q11.2，為抑癌基因，其產(chǎn)物有特異地抑制

6、RAS癌基因的作用。,.,22,.,23,二、多基因遺傳的腫瘤,一些常見的惡性腫瘤,乳腺癌 胃癌 肺癌 前列腺癌 子宮頸癌等,.,24,芳烴羥化酶（AHH）是氧化酶，又是誘導 酶，其誘導活性具有遺傳多態(tài)性。,.,25,人群中： 45%呈低誘導 46%呈中等誘導 9%呈高誘導,AHH活性高者易將香煙中的多環(huán)碳氫化合物 活化為致癌物，故易患肺癌。,.,26,1.家族性癌（familial carcinoma)： 一個家族內(nèi)多個成員患同一類型的腫瘤 結(jié)腸癌:患者一級親屬發(fā)病風險比一般個體高 3 倍。,2.癌家族（cancer family): 是指一個家系在幾代中有多個成員發(fā)生同一器官或不同器官的惡

7、性腫瘤。,.,27,G家族（1895年1976年） 7代842名后裔中有95名癌患者，共發(fā)生113個癌,結(jié)腸癌（48人）和子宮內(nèi)膜癌（18人）,13人腫瘤為多發(fā)性（13%），19人的癌發(fā)生于40 歲之前（20%）。,72名患者的雙親之一也是癌患者,男女患者之比為47:48,.,28,Boveri,三、染色體異常與腫瘤,腫瘤細胞來源于正常細胞 具有某種異常染色體的細胞 是一種有缺陷的細胞 染色體畸變是引起正常細胞 向惡性轉(zhuǎn)化的主要原因,1941年提出了腫瘤染色體理論,.,29,干系(stem line) 在某種腫瘤內(nèi)，如果某種細胞系生長占優(yōu)勢或細胞百分數(shù)占多數(shù)，此細胞系就稱為該腫瘤的干系。 眾數(shù)

8、(modal number)干系的染色體數(shù)目稱為眾數(shù),旁系(sideline) 細胞生長處于劣勢的其他核型的細胞系,若細胞內(nèi)外條件改變 干系 旁系,.,30,1.腫瘤的染色體數(shù)目異常,腫瘤細胞多數(shù)為非整倍體,超二倍體或亞二倍體,多倍體,實體瘤： 亞二倍體、超二倍體、亞三倍體、亞四倍體 或在三、四倍體之間 胸腹水中轉(zhuǎn)移的癌細胞： 六、八倍體或非整倍體。,.,31,如胃癌：47，XX(XY),+8 48，XX(XY),+8, +9,.,32,.,33,2.腫瘤的染色體結(jié)構(gòu)異常,結(jié)構(gòu)異常是指由于腫瘤細胞的增殖失控等原因，導致細胞有絲分裂異常并產(chǎn)生染色體斷裂，重排，形成特殊結(jié)構(gòu)的染色體，也稱標記染色體

9、。,.,34,非特異性標記染色體： 有些染色體異常不屬于某種腫瘤所特有，即同一種腫瘤內(nèi)可能有不同的染色體異常；或同一類的染色體異?？沙霈F(xiàn)于不同腫瘤中。,特異性標記染色體： 是指經(jīng)常出現(xiàn)于同一種腫瘤內(nèi)的標記染色體。,.,35,1960年，Nowell CML（慢性粒細胞白血?。?（1）Ph染色體（費城1號染色體）,費城1號染色體,t(9;22)(q34;q11）,.,36,t(9;22)(q34;q11) t(9;22)(22pter22q11:9q349qter),費城1號 染色體,.,37,費城1號染色體,.,38,注：abl-bcr融合基因具有增高了的酪氨酸激酶活性， 這是CML的發(fā)病原因

10、。,.,39,.,40,90%Burkitt淋巴瘤(BL)患者有14q+染色體,t(8;14)(q24;q32),（2）14q+染色體,.,41,.,42,8q24處存在癌基因，14q32處存在啟動子，啟動癌基因的激活過程，而導致腫瘤發(fā)生。,.,43,Burkitt淋巴瘤,.,44,（3）其它特異的腫瘤特異性標記染色體,腦膜瘤：22號染色體長臂缺失（22q-）或（-22q） 視網(wǎng)膜母細胞瘤：del(13)(q14) Wilm瘤：11p13-p14 小細胞肺癌：3p14-p23 神經(jīng)母細胞瘤：1p34-pter,共同特點：某條染色體特定片段的缺失,.,45,染色體異常在腫瘤發(fā)生中的作用,大多數(shù)腫

11、瘤的染色體改變是復雜的，多樣化的。許多腫瘤的染色體改變雖非特異的，但也非隨機的。 例如：急性粒細胞性白血?。ˋML）的染色體改變集中于8，21，7，16，17，5號等染色體上，且斷裂的部位也不是隨機的，表明腫瘤染色體異常在細胞癌變過程中有一定的作用。,.,46,人類一些以體細胞染色體斷裂為主要表現(xiàn)的綜合征，多具有AR、AD和XR的遺傳特性，統(tǒng)稱為染色體不穩(wěn)定綜合征，它們具有不同程度的易患腫瘤的傾向。,四、遺傳性缺陷或疾病與腫瘤發(fā)生,.,47,AR病，發(fā)病率為1/40000-1/10000,臨床特征： 1.進行性小腦共濟失調(diào) 2.眼和面部皮膚的毛細 血管擴張 3.肺部反復感染,1.毛細血管擴張性

12、共濟失調(diào)（AT）,.,48,圖注：眼結(jié)膜毛細血管擴張，進行性小腦性共濟失調(diào)，手足舞蹈樣徐動，智力低下，小腦彌漫性萎縮。,.,49,發(fā)病機制： 染色體自發(fā)斷裂率增高，14q12為斷裂熱點，所形成的淋巴細胞白血病常有14q+的易位。,.,50,易患白血病、淋巴瘤、免疫缺陷等,.,51,臨床特征,身材矮小 日光敏感性面部紅斑 免疫功能缺陷 慢性感染 輕度顏面部畸形,2.Bloom綜合征（Bloom syndrome,BS）,.,52,多見于東歐猶太人的后裔。,.,53,染色體不穩(wěn)定性或基因組不穩(wěn)定性是BS患者 細胞遺傳學的顯著特征,.,54,基因定位于15q26.1,基因全長4.5 kb， 蛋白質(zhì)為

13、159 kDa，1417個氨基酸殘基,編碼產(chǎn)物是RecQ DNA解鏈酶家族成員,Bloom綜合征,BLM基因,BLM基因突變有堿基替換、缺失、插入等,.,55,主要臨床特點： 早發(fā)性皮膚癌 異常皮膚色素沉著 皮膚對紫外線敏感,3.著色性干皮?。?XP ）,罕見的、致死性AR 1/250000,.,56,著色性干皮病,.,57,圖注1：皮膚對日光過敏，日曬后出現(xiàn)紅斑、水腫、雀斑樣色素沉著，繼之，損害融成大片，表皮角化出現(xiàn)萎縮性潰瘍性皮損，數(shù)年后惡變成基底細胞癌、鱗狀上皮癌或黑色素瘤等。,著色性干皮病,.,58,.,59,XP患者DNA切除修復系統(tǒng)有缺陷（核酸內(nèi)切酶）,.,60,4.Fanconi

14、貧血（Fanconi anemia，F(xiàn)A）,AR病，發(fā)病率1/350000 一種兒童期的骨髓疾病，又稱全血細胞減少癥,臨床癥狀： 患者貧血，易疲乏，易出血和感染，常伴有先 天畸形，尤其是大拇指或橈骨發(fā)育不良（或缺如），皮膚色素沉著等。,.,61,圖注：Fanconi貧血的異常染色體a示單體斷裂； b示非同源染色體斷裂后交換,.,62,癌基因： 是指能夠使細胞發(fā)生癌變的基因，首先發(fā) 現(xiàn)于病毒的基因組中。,第二節(jié) 癌基因（oncogene）,與腫瘤相關的基因,癌基因,抑癌基因,.,63,病毒癌基因（viral oncogene）： 逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組中引發(fā)腫瘤的序列 是高度多樣性的，稱為病毒癌基因。

15、,.,64,原癌基因(proto-oncogene)： 是一類控制細胞增殖與分化的基因。相對 于病毒癌基因，細胞中正常的原癌基因又被稱 為細胞癌基因(c-oncogene)。,原癌基因,癌基因,突變,(細胞癌基因),.,65,蛋白激酶(protein kinase)類: 產(chǎn)物為某種生長因子受體,信號轉(zhuǎn)導蛋白(single transduction protein)類 ： 如RAS基因，產(chǎn)物為G蛋白,生長因子(growth factor)類： 如SIS基因，產(chǎn)物為血小板生長因子,核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子(transcription factor)類： 如MYC基因，產(chǎn)物與DNA結(jié)合后可引起DNA復制,一、細

16、胞癌基因的分類,.,66,（一）點突變 由于單個堿基突變而改變編碼蛋白的功能，或使基因激活并出現(xiàn)功能變異。 是癌的早期變化，它具有明顯的始動作用。,二、細胞原癌基因的激活機制,.,67,（二）染色體易位,原因：染色體斷裂與重排,位置改變,啟動子 增強子 轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件,易位,結(jié)構(gòu)改變,融合基因,.,68,210KD融合蛋白，具有強烈的酪氨酸激酶活性,.,69,（三）基因擴增(gene amplification),細胞癌基因通過復制可使其拷貝數(shù)大量增加， 從而激活并導致細胞惡性轉(zhuǎn)化。,.,70,雙微體 均染區(qū),這些區(qū)中擴增的DNA脫離染色體后，即可形成多 數(shù)分散的、成雙的染色質(zhì)小體，稱為雙微體(

17、DMs)。,.,71,基因擴增越多，預后越差：,小細胞肺癌c-myc擴增530倍 成膠質(zhì)細胞瘤C-ERBB1擴增50倍 人神經(jīng)母細胞瘤NMYC擴增140 250倍,.,72,（四）病毒誘導與啟動子插入,細胞癌基因附近一旦被插入一個強大的啟動 子即可被激活。 鳥類白細胞增生病毒（ALV）接種到1日齡 的雞上，可產(chǎn)生B細胞淋巴瘤。 LTR(長末端重復序列)，一旦整合到細胞癌 基因c-myc旁，可使其表達水平高于正常細胞 的30 100倍。,.,73,.,74,腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)或抑癌基因，是人類正常細胞中存在的能夠抑制腫瘤發(fā)生的一類基因，也稱抗癌基因(ant

18、i-oncogene)。 作用：抑制細胞生長，促進細胞分化。,第三節(jié) 腫瘤抑制基因,.,75,腫瘤抑制基因的作用,調(diào)節(jié)細胞周期 調(diào)控凋亡 調(diào)節(jié)DNA損傷修復 參與細胞的信號轉(zhuǎn)導 抑制轉(zhuǎn)錄,.,76,一對抑癌基因均喪失功能或失活后，形成隱性純合狀態(tài)才失去其抑制腫瘤發(fā)生的作用，所以也稱為隱性癌基因(recessive oncogene)。,正常人RBRB,純合子rbrb,.,77,一、RB1基因,遺傳型： 20-25%，為雙側(cè)發(fā)病，多在1歲半以前發(fā)病，可見家族史，AD遺傳，,非遺傳型： 75-80%，為單側(cè)發(fā)病，多在二歲以后才發(fā)病,.,78,Knudson (1971),二次突變學說（two-hi

19、t hypothesis）,遺傳性與散發(fā)性,遺傳性視網(wǎng)膜母細胞瘤的 顯性遺傳(AD )與腫瘤抑 制基因（隱性基因）的關系。,.,79,二次突變學說,人體每一細胞要發(fā)生兩次突變才能變成腫瘤細胞。 遺傳性腫瘤的第一次突變發(fā)生在生殖細胞，體細胞只要再有一次突變，即可轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒阅[瘤細胞。這種腫瘤可遺傳，常有家族史，年輕發(fā)病，呈多發(fā)性或雙側(cè)性。 散發(fā)性腫瘤，二次突變均需發(fā)生在同一個體細胞內(nèi)，因而發(fā)病率低，常單發(fā)，發(fā)病較晚。,.,80,正常人RBRB,雜合子RBrb,純合子rbrb,生殖 細胞,任何 體細胞,正常人RBRB,雜合子RBrb,純合子rbrb,體細胞,同一 體細胞,所有視網(wǎng)膜母細胞,一個視網(wǎng)膜

20、母細胞,.,81,二、P53基因:,磷酸化蛋白質(zhì) RB、P21 、P27 誘導細胞周期G1期阻斷、細胞凋亡和細胞分化，保護基因組的完整性及抑制腫瘤細胞的生長等。,.,82,p53基因定位于17p13.1，長20kb,很多人類的實體癌均有p53基因的突變，如結(jié)腸 癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等。約50%的人類惡性 腫瘤有p53基因的突變。,.,83,.,84,第四節(jié) 腫瘤發(fā)生的遺傳學說,一、腫瘤的單克隆起源假說,二、Knudson的二次突變學說,三、腫瘤的多步驟損傷學說,腫瘤細胞是由單個突變細胞增殖而成，即腫瘤是突變細胞的單克隆增殖細胞群。,.,85,細胞癌變往往需要多個癌相關基因的協(xié)同作用， 要經(jīng)過多個階段的演變，其中不同階段涉及不同的癌 相關基因的激活與失活。,不同癌相關基因的激活與失