藥物治療學-哮喘的藥物治療ppt課件

1、.,1,呼吸系統(tǒng)疾病的藥物治療學 （Pharmacotherapy of Respiratory Disorders） 呼吸系統(tǒng)疾病是非常常見的系統(tǒng)疾病。包括： 1 細菌感染性疾?。褐夤苎?、氣管炎，大葉性肺炎和支氣管肺炎，肺膿腫，肺結(jié)核，支原體肺炎，等。 2 結(jié)締組織性疾病：肺纖維化疾病。 3 過敏性疾病：支氣管哮喘。 4 繼發(fā)其他疾?。褐夤軘U張癥，肺氣腫，肺心病，慢性阻塞性肺病，等。,.,2,哮喘的藥物治療 （Pharmacotherapy of asthma） 重慶醫(yī)科大學藥學院 藥理 周岐新 一、哮喘的定義 哮喘是一個由多種細胞和細胞成分發(fā)揮重要作用的慢性炎癥性疾病。這種炎癥引起患者

2、反復(fù)發(fā)作的喘鳴、氣短、胸悶和咳嗽等癥狀，以夜晚和早早晨癥狀最嚴重；常伴有程度不等的可逆性氣道阻塞；也引起患者支氣管對多種刺激的反應(yīng)性增高。 二、哮喘的流行病學 1、我國：發(fā)病人數(shù)估計1500-2000萬。0-14歲兒童發(fā)病率約2%（2000）。（鐘南山院士）。,.,3,2、美國：發(fā)病率5%，約1400-1500萬人。兒童發(fā)病率6.9%，非洲裔發(fā)病率19%。每年花費約$60.2億。 早期接觸變應(yīng)原和氣道刺激物及空氣質(zhì)量下降是哮喘發(fā)生的危險因素。 疾病自然歷程：約30-70%的哮兒童進入成年后疾病減輕或消退。但呼吸道對刺激物的高反應(yīng)性仍然存在。 三、病因 觸發(fā)哮喘的因素是多源性（表1） 明顯的遺傳

3、傾向：多基因遺傳；單卵雙胎兒同時發(fā)病機率50%。 四、病理生理 1、支氣管高反應(yīng)性（Bronchial hyperresponsiveness，BHR）確診哮喘的金標準（Hallmark）。與氣道炎癥,.,4,癥、上皮纖維化和重構(gòu)（remodeling）有關(guān)。 2、氣道內(nèi)膜組織學變化 （圖1） 明顯氣道炎癥，廣泛上皮損傷，尸檢雙肺呈高度膨脹狀態(tài)（黏液栓子阻塞，空氣滯留肺泡）。 典型病理： 氣道平滑肌明顯肥厚和增生； 氣道壁增厚伴滲出性炎癥反應(yīng)，上皮細胞脫落和水腫； 黏液腺肥大并呈高分泌狀態(tài)； 氣道重構(gòu)：上皮纖維化，杯狀細胞/纖毛細胞比增加。 氣道阻塞代表不可逆過程。 五、哮喘的細胞和生物化學特

4、點,.,5,1、炎癥過程 哮喘炎癥與上皮細胞損傷和黏膜通透性增加有關(guān)，使有害刺激物更易接觸到氣道平滑肌，致氣道BHR。 防治哮喘重要措施之一：減輕炎癥 ，降低BHR。 2、炎癥細胞 肥大細胞：表面抗原-抗體反應(yīng)，運動刺激等，釋放許多過敏致炎介質(zhì)：組織胺、嗜酸性和嗜中性白細胞趨化因子、LTs、PGs、PAF等。 嗜酸性白細胞（EC）：其顆粒成分major basic protein（MBP）與氣道上皮損傷密切相關(guān)。 肺泡巨嗜細胞：清道夫功能。但釋放許多介質(zhì)：PAF、LTs、嗜酸性細胞趨化因子等，促進炎癥。 T淋巴細胞：分泌IL-2、3、4、5、6、10，IFN，GM-,.,6,CSF，等。 認為

5、T淋巴細胞是對哮喘慢性化或“記憶”相關(guān)的主要細胞。 嗜中性白細胞（NC）：在哮喘的病理作用不明?？赡軈⑴c晚期炎癥反應(yīng)。也釋放PAF、PGs、血栓烷化物和LTs。 3、調(diào)質(zhì)（mediators） 組織胺：誘導(dǎo)支氣管收縮，但在人哮喘發(fā)病中不起主要作用。 前列腺素：PG D2和PG F2引起支氣管強烈收縮，但作用不持久，在哮喘中作用有待說明，可能參與炎癥反應(yīng)。 血栓烷（thromboxanes，TXs）：由肺泡巨嗜細胞、成纖維細胞、上皮細胞和血小板產(chǎn)生。可能參與收縮支氣,.,7,管、后期哮喘反應(yīng)，氣道炎癥和BHR進程。 尚無專一合成酶抑制劑。 白三烯（leukotrienes，LTs）：為5-脂氧酶

6、（5-LO）催化花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，包括LT C4、D4、E4等，共同組成慢反應(yīng)過敏物質(zhì)（slow-reacting substance of anaphylaxis，SRS-A）。在炎癥過程中釋放，能刺激支氣管收縮和黏液分泌、增加微血管通透性和氣道水腫。 強的LT D4-拮抗劑能改善慢性哮喘癥狀與肺功能。 專一LT D4-R及5-LO抑制劑最近被FDA批準用于治療哮喘。 血小板活化因子（platelet-activating factor，F(xiàn)AF）：由MC、EC、NC產(chǎn)生，涉及支氣管收縮，持久誘導(dǎo)BHR，水腫和EC趨化。PAF-R拮抗劑治療哮喘臨床療效可疑。,.,8,黏附因子（adhesi

7、on molecules）：細胞彼此或與組織基質(zhì)黏附是炎癥過程的重要一步。此過程需黏附分子參與，并促進細胞間交流、細胞遷移與滲透。Inc.整合蛋白（integrins）、鈣粘蛋白（cadherins）、免疫球蛋白超基因家族（inmmunoglobulin supergene family）、選擇蛋白（seletins）、carbohydrate ligands（inc. ICAM-1和VCAM-1）和血管地址素（vascular addressins） 。黏附分子由致炎因子激活多種細胞表達，如NC、MC、LC、BC、EC、PL、內(nèi)皮細胞、上皮細胞等。涉及白細胞招募和趨化。在哮喘病理形成中作用未

8、完全闡明。 4、黏液產(chǎn)生 黏膜纖毛系統(tǒng)是肺對刺激物及感染的主要防御機制。,.,9,黏液：95%為水，5%為糖蛋白，由支氣管上皮腺體和杯狀細胞分泌。功能：轉(zhuǎn)運水和電解質(zhì)。哮喘患者支氣管腺增大，杯狀細胞增大、數(shù)目增多，痰液黏度增加，氣道被黏液栓子和炎癥細胞阻塞，造成呼吸困難。 5、氣道平滑肌 象網(wǎng)絡(luò)狀相互聯(lián)系并呈螺旋狀排列、包繞氣道腔，從氣管直到肺細支氣管。收縮時象括約肌一樣，可完全關(guān)閉氣道腔。 慢性哮喘病人氣道平滑肌增厚，氣流阻力成倍增加，BHR加重。 控制炎癥，可控制氣道平滑肌增厚。 6、神經(jīng)控制 包括；交感、副交感和非膽堿能非腎上腺素能神經(jīng)。,.,10,迷走神經(jīng)：傳出纖維控制氣道平滑肌正常靜

9、息張力，介導(dǎo)支氣管收縮；無髓鞘C纖維在氣道腔上皮下，為刺激受體，感受各種刺激（化學、物理、生物），反射性引起支氣管收縮。 交感神經(jīng)：不直接控制平滑肌張力，但所有平滑肌有2-R。 非膽堿能非腎上腺素能神經(jīng)：其遞質(zhì)不明，可能包括P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A和B、血管活性腸肽（VIP）、NO等。 VIP為抑制性遞質(zhì)，易被炎癥細胞釋放的肽酶降解，有利膽堿能N興奮而加重支氣管痙攣；P物質(zhì)和神經(jīng)肽A、B是興奮性神經(jīng)肽；NO放大炎癥反應(yīng)。 六、哮喘的臨床分類 1、慢性哮喘（chronic asthma）：病史和病狀。依癥狀,.,11,嚴重程度分為4段（表2）。分類依據(jù)是癥狀和肺功能。 2、急性嚴重哮喘（acute s

10、evere asthma）：為哮喘漸進性發(fā)展期的急性發(fā)作。癥狀嚴重，對一般支擴藥反應(yīng)差。 3、變應(yīng)原哮喘（allergic asthma）：兒童比例高，成人（35%-55%）。突發(fā)性哮喘（immediate asthma reaction，IAR），一般在接觸抗原后肺功能急劇下降，在10-20min內(nèi)達最大，60-120min內(nèi)自發(fā)恢復(fù)，癥狀易為吸入2-R激動劑控制。個別為4h后反應(yīng)，持續(xù)24h，稱遲發(fā)性哮喘（late asthma reaction，LAR），任何支擴藥給予均不能阻止，但糖皮質(zhì)激素阻止。 4、運動誘導(dǎo)的哮喘（exercise-induced asthma）：約70-90%哮喘

11、病人運動后誘發(fā)支氣管痙攣。多在干冷氣候下發(fā)生。,.,12,5、夜間哮喘（nocturnal asthma）：睡眠時發(fā)作或癥狀加重?？赡芘c腎上腺皮質(zhì)激素分泌處于周期低谷有關(guān)，致TLC釋放致炎細胞因子有關(guān)。 七、加重哮喘癥狀的因素分析 1、呼吸道感染：以嬰幼兒最明顯。因氣道較窄。多病毒感染，如鼻病毒、合抱病毒、副流感病毒、冠病毒、流感病毒等。病毒癥狀消失后，哮喘癥狀和BHR還持續(xù)幾天到幾周。 防治：建議哮喘病人每年注射流感疫苗。 2、環(huán)境和職業(yè)因素：占哮喘發(fā)病率2%?？梢螂x開有關(guān)環(huán)境或職業(yè)而改善。 3、心理因素：情緒和應(yīng)激不會誘發(fā)哮喘，但可加重癥狀。,.,13,4、竇炎和/或鼻炎： 5、胃食道反流

12、： 6、經(jīng)前哮喘：30-40%女性病人經(jīng)前2-4天哮喘加重?？赡芘c2-R下調(diào)有關(guān)。 7、食物、藥物和添加劑：啤酒、葡萄酒、干果、色拉，亞硫酸鹽防腐劑，阿司匹林等。 八、哮喘診斷試驗 主要依據(jù)病史和肺功能測定進行診斷。對基礎(chǔ)肺功能正常者也可進行甲膽堿或組織胺誘發(fā)實驗。 對以下任何一個在過去12個月內(nèi)出現(xiàn)的問題答案肯定，提示哮喘診斷成立： 是否有嚴重發(fā)作的或反復(fù)發(fā)作的咳嗽、喘鳴、氣短？ 是否有波及胸肺癥狀的感冒并持續(xù)10天以上？,.,14,是否在一年的某個季節(jié)有咳嗽、喘鳴、氣短？ 是否在某個地方或接觸某樣東西（煙霧、香水等）有咳嗽、喘鳴、氣短？ 曾用過能幫助改善呼吸癥狀的藥物？用藥次數(shù)如何？ 在過

13、去4周內(nèi)，咳嗽、喘鳴、氣短癥狀可用藥物減輕？ 有夜間驚醒您的呼吸困難嗎？ 有早早晨呼吸困難癥狀出現(xiàn)嗎？ 在跑步、適度鍛煉或其他體力活動后有呼吸困難出現(xiàn)？ 八、哮喘的治療 1、哮喘治療的理想結(jié)果 ： NAEPP（National Asthma Education and Prevention Program）提出： 病人能保持正?；顒铀健?病人能保持近乎正常的肺功能。,.,15,可預(yù)防慢性或麻煩哮哮喘癥狀出現(xiàn)（如咳嗽、夜間或晨起哮喘癥狀）。 可預(yù)防反復(fù)發(fā)作，減少急診或住院次數(shù)。 治療藥物無明顯不良反應(yīng)。 盡可能滿足病患家庭對哮喘治療的期望。 2、哮喘治療方法 包括藥物治療和非藥物治療。NAEP

14、P推薦階梯式治療方案（表）。其要點是： 非藥物治療貫穿所有階段的哮喘治療； 治療從高階向低階； 治療方案個性化，著力點是預(yù)防和控制炎癥； 急性發(fā)作治療以迅速減輕癥狀為主，慢性發(fā)作以預(yù)防和控制炎癥為主。,.,16,1）非藥物治療：主要是向病人介紹有關(guān)哮喘病知識、治療計劃和目的，以及教育病人自我處理技術(shù)（表）。 2）藥物治療： （1）急性哮喘癥狀加重的家庭治療（圖1）： （2）急性哮喘加重的急診處理（圖2） （3）慢性哮喘治療：選擇最佳藥物、劑量和給藥途徑。 2-R 激動劑：見表5。為最有效的支氣管擴張藥。 作用原理： 藥理作用：松弛支氣管平滑肌，穩(wěn)定肥大細胞膜，激動Na+-K+ATPase，興奮

15、骨骼肌和心肌，促進糖的異生，增加胰島素分泌，降低血漿K+濃度。 各藥比較：表5 臨床應(yīng)用：短效吸入制劑宜用于急性控癥，用大劑量；在開始1-2 h，每20 min噴1次，后調(diào)整。長效吸入劑適合于,.,17,夜間哮喘或慢性哮喘；也可用緩釋劑代替。 主要缺點：不降低BHR，缺乏顯著抗炎作用，心臟興奮、長期使用2-R數(shù)目下調(diào)和親和力下降。 甲基黃嘌呤類（Methylxanthines）：包括羥丙茶堿（dyphylline），咖啡因，enprophylline，和茶堿。以茶堿（乙二氨基復(fù)鹽）最廣泛使用。 作用原理：主非選擇性PDE抑制劑。氣道平滑肌PDE ，而在炎癥細胞為PDE 。 藥理作用：擴張支氣管

16、和外周血管，抗炎，CNS和心臟興奮，增加胃酸分泌。 臨床應(yīng)用：急性嚴重哮喘不推薦用。噴霧給藥無效，長期給藥用于慢性哮喘治療，可減少2 激動劑及皮質(zhì)激素用量。緩釋劑可用于夜間哮喘預(yù)防。,.,18,主要缺點：A. 安全范圍小。有效血藥濃度為5-15g/ml，15-20g/ml不良反應(yīng)發(fā)生率為18%，20-30g/ml為60%。住院病人，尤iv給藥者，宜檢測血藥濃度。B. 藥物被藥酶（CYP1A1和CYP3A3）代謝；對茶堿代謝產(chǎn)生20%以上抑制或50%以上增強的藥物將影響茶堿的作用。表6 M-R阻斷藥（M-R blockers）： 一般介紹：洋金花治療哮喘幾個世紀，但穿透力強、作用廣泛，應(yīng)用有限。

17、現(xiàn)用季銨化合物，如溴化異丙基阿托品（ipratropium bromide）。 平喘作用：非功能性拮抗劑，僅對受膽堿能介導(dǎo)的支氣管收縮有拮抗作用。對許多促發(fā)哮喘因素，如變應(yīng)原、二氧化硫、運動、PGs、組胺等，因促發(fā)哮喘僅部分與反射性迷走神經(jīng)興奮有關(guān)，平喘作用有限，遠不如2激動劑；,.,19,對LAR和BHR無明顯影響。 臨床應(yīng)用：異丙基阿托品氣霧劑，局部作用起效比2激動劑慢，但作用時間長（4-8h）。用于慢性哮喘長期控癥。對急性哮喘發(fā)作，2激動劑控癥不理想時作為輔助治療藥。 注意這類藥使用后可能出現(xiàn)：痰液粘稠。 色甘酸鈉和萘多羅米鈉（Cromolyn sodium and Nedocromil

18、 sodium）： 一般介紹：前者使用20多年；后者新近上市，效價強度是前者5倍。吸入給藥。正確作用機制不明。無支氣管平滑肌松弛作用，但能預(yù)防變應(yīng)原誘導(dǎo)的EAR、運動促發(fā)的哮喘，抑制LAR，阻遏BHR增加，抑制人NC、MC、EC激活，抑制氣道C纖維感覺神經(jīng)刺激介導(dǎo)的支氣管收縮。,.,20,臨床應(yīng)用：適用于預(yù)防任何病因的兒童和成人輕度持久性哮喘；特別對預(yù)防季節(jié)性變應(yīng)原性哮喘有效。NAEPP提議，兩藥對兒童哮喘可作為首選預(yù)防藥。 由于兩藥作用直接與其在肺中的存積度有關(guān)，因此使用前，先短期使用糖皮質(zhì)激素和2激動劑，以保證氣道暢通。 最初，用藥4次/天，大多1-2wk癥狀改善，用藥可2次/天。 糖皮質(zhì)

19、激素： 作用原理：與細胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，啟動相關(guān)基因表達，出現(xiàn)：2-R數(shù)目和改善其對激動劑的敏感性；黏液產(chǎn)生和高分泌狀態(tài)；在各個水平抑制炎癥反應(yīng)，包擴多種促炎因子合成和釋放，抑制炎癥細胞激活、招募、,.,21,滲出和血管通透性。 作用的時效性：給藥后2h，2-R反應(yīng)性提高；4h， 2-R數(shù)目增加；4-12h，觀察到臨床癥狀改善，1-2kw，明顯改善，4-8kw，最大改善；3-6kw，基礎(chǔ)FEV1和PEF明顯改善；1-3mo，BHR改善。 臨床應(yīng)用：急性嚴重哮喘或哮喘持續(xù)狀態(tài)，采用大劑量全身給藥（口服或注射），合并多次吸入2激動劑治療。各藥比較如表7。對支氣管擴張藥無效的嚴重哮喘推薦iv

20、gtt糖皮質(zhì)激素（如強的松2mg/kg/d ，分2次使用，3-10d）。長期使用，應(yīng)選擇最小有效量，1日1次，3-5PM給予，可獲最大效應(yīng)。 糖皮質(zhì)激素吸入制劑是目前治療慢性持續(xù)哮喘的首選制劑（表7）。一般吸入2-4次/日，開始用量宜大，控,.,22,癥后逐步減量。 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用不良反應(yīng)：短期大劑量少，長期多。吸入劑少。 白三烯修飾物（leukotriene modifiers）： 包括zafirlukast（扎魯司特）、montelukant（孟魯司特）和zileuton（齊留通）。前兩者為LTs-R拮抗劑，后者為5-脂氧酶抑制劑。 藥理作用：降低LTs促炎癥作用，包括降低微血管痛透性和氣

21、道水腫，抑制變應(yīng)原、運動、阿司匹林及干冷空氣誘導(dǎo)的支氣管收縮。 臨床應(yīng)用：扎魯司特20mg bid，孟魯司特5-10mg，齊留通60mg qid。他們均不能完全緩解各種原因引起的支氣管痙攣，也不能改善BHR，臨床應(yīng)用經(jīng)驗有限，在哮喘治療,.,23,中的位置尚未明確。NAEPP建議，他們作為低劑量吸入糖皮質(zhì)激素的替代品用于輕度持續(xù)哮喘病人。也可作為吸入糖皮質(zhì)激素治療嚴重哮喘的輔助治療藥。 不良反應(yīng)：個別病人可能有肝臟毒性，扎魯司特與華法令相互作用，可致凝血酶原時間延長；齊留通與茶堿合用，后者用量應(yīng)減少50%。 其他“治療哮喘”藥物 A. 抗組織胺藥 B. 大環(huán)內(nèi)酯抗生素：多數(shù)研究認為竹桃霉素和紅

22、霉素能抑制NC激活和趨化，降低哮喘BHR，減少激素用量。 C. 具有免疫調(diào)節(jié)作用的藥物：氨甲蝶呤、羥喹、環(huán)孢素、秋水仙堿、氨苯砜、-球蛋白等。 D. 硫酸鎂：iv 對2激動劑反應(yīng)一般的急性哮喘病人。,.,24,E. 祛痰藥：黏痰溶解劑對重危病人，有助于排出黏液栓子。 F. 速尿：阻斷氯離子通道，抑制EIB。 G. 氯胺酮、氟烷、異氟醚 正在研究的其他藥物 專一細胞因子和細胞間黏附分子（ICAM-1）的單克隆抗體 PAF和神經(jīng)激肽拮抗劑 九、哮喘治療的藥物經(jīng)濟學研究 主要是國外文獻。美國1990年統(tǒng)計，治療成本$62億，住院護理治療費$15億，藥品費$11億。每個病人年費用$640，其中2/3為

23、間接成本。哮喘嚴重程度影響治療和護理成本。報道45%成本由10%本人產(chǎn)生。,.,25,1、成本-效用分析（cost-effectiveness analysis）： 哮喘教育計劃，改善了病人對哮喘防治的認識，減少了醫(yī)療費用。 針對進入監(jiān)護病房病人教育計劃成本$28，但可使監(jiān)護成本減少$628。 藥物治療學專家參與用藥方案制定，能節(jié)省治療費。 兒童吸入糖皮質(zhì)激素，使無哮喘癥狀天數(shù)增加，節(jié)省費用$9.45/d。 皮質(zhì)激素吸入+2激動劑吸入，增加成本-效益比，使無癥狀天數(shù)增加，每天節(jié)省成本$5。 加用色甘酸鈉，病人因哮喘住院治療天數(shù)明顯減少。扣除色甘酸鈉費用，因減少哮喘天數(shù)和住院治療天數(shù)而節(jié)省大量經(jīng)

24、費。,.,26,2、哮喘治療的產(chǎn)出研究 產(chǎn)出評價指標：所用不同治療方案，病人癥狀（哮喘發(fā)作次數(shù)，有無夜間哮喘發(fā)作，日?；顒邮欠袷芟蓿喂δ茏兓‵EV1和PEF），副作用。,.,27,Table 1 The factors that trigger asthma Respiratory infections Respiratory syncytial virus (RSV), rhinovirus, influenza, parainfluenza, Mycoplasma pneumonia Allergens Airborne pollens, (grass, trees, weeds),

25、house-dust mites, animal danders, cockroaches, fungal spores Evironment Cold air, fog, ozone, sulfur dioxide, nitrogen dioxide, tobacco smoke, wood smoke Emotions Anxiety, stress, laugher Exercise Particularly in cold, dry climate Drugs and Preservatives Aspirin, NSAIDs, sulfites, benzaalkonium chlo

26、ride, -blockers Occupational stimuli Bakers (flour dust), farmers (hay mold), spice and enzyme workers, printers (arabic gum), chemical workers (azo dyes, anthraquinine, ethylenediamine, toluene diisocyanates, polyvinyl chloride), plastics, rubber, and wood workers (formaldehyde, western cedar, dime

27、thylethanolamine, anhydrides),.,28,Tab 2 Classification of asthma severity：Clinical features before treatments,* The percentage of one of the features of severity is sufficient to place a patient in that category. FEV1: Forced expiratory volume in one second. PEF: Peak expiratory flow,.,29,Tab 4 Key

28、 educational messages for patients,.,30,Tab 3 Stepwise approach for managing asthma in adults and children older than 5 yrs of age,.,31,Management of asthma exacerbations: home treatment,Fig1 Home management of acute asthma exacerbation. Patients at risk of asthma-related death should Receive immedi

29、ate clinical attention after initial treatment. Additional therapy may be required.,.,32,.,33,.,34,.,35,History, physical examination, respiratory function test,FEV1 or PEF50% 2-agonist up to 3times in 1st h O2 to achieve O2 saturation90% po corticosteroids,FEV1 or PEF 50%(severe exacerbation) Inhal

30、ed H-dose 2 agonist and M-R blocker every 20 min or continuously for 1 h Oxygen to achieve O2 saturation 90 % po corticosteroids,Impending or acute respiratory arrest artificial ventilation with 100% O2 Inhaled 2 agonist and M-R blocker Iv corticosteroids,Repeat asssessment,Moderate exacerbation(FEV

31、1 or PEF50%-80%) Inhaled short-acting 2 agonist every 60 min Systemic corticosteroids Continue treatment 1-3 h,if there is improvement,Severe exacerbation(FEV1 or PEF 50%) Inhaled short-acting 2 agonist,hourly, or continuously + Inhaled M-R blocker Oxygen Systemic corticosteroids,Intensive care,Good response FEV1 or PEF 70% Keep respose for 60 min after treatment No disdress Physical exam: normal,Discharge home Continue t