《重癥感染診斷要點(diǎn)及抗生素治療策略》

1、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院感染性疾病科劉 進(jìn),重癥感染診斷要點(diǎn)及抗生素治療策略,一、重癥感染診斷要點(diǎn),急、危、重癥、多發(fā)傷、大手術(shù)等與有無合并感染,1. 判斷是否為或合并感染：T 、WBC、CRP、PCT、,Crit Care Med 2010; 38:457463,PCT 可作為急診室發(fā)熱患者診斷感染的有用指標(biāo),PCT 的參考值說明,不鼓勵(lì)應(yīng)用抗生素,建議應(yīng)用抗生素,強(qiáng)烈建議 應(yīng)用抗生素,其下降80%時(shí)，建議停用抗生素，當(dāng)其下降90%時(shí)，強(qiáng)烈建議停用抗生素,Lancet 2010;375:463-74,細(xì)菌感染時(shí)炎癥指標(biāo)的綜合考慮,Journal of Infection, 2010: 60

2、, 409-416,MRSA感染的標(biāo)記物？ Baclite MRSA 快速診斷試劑 Oxoid Brilliance MRSA Agar,2. 判斷是何病原菌感染,WBC 總數(shù)正常，N%正常，CRP 正常，高熱 病毒 WBC 總數(shù)正常，N%正常，CRP 較高，發(fā)熱 非典型 WBC 總數(shù)很高/低，N%較高，高熱 陽(yáng)性菌 WBC 總數(shù)不很高，N%很高，發(fā)熱畏寒 陰性菌 WBC 總數(shù)較高，發(fā)熱明顯，ERS 相對(duì)不高 腸桿菌 WBC 總數(shù)正常， N%較高，不發(fā)熱，ERS 高 非發(fā)酵菌 CRP 高局部細(xì)菌感染 PCT 高 細(xì)菌感染引起全身反應(yīng) ,肺炎時(shí)判斷是何病原菌感染,（美國(guó)Cunha BA.) (M

3、ed Clin North Am 2001:85 (1):43,IDSA 描述的膿毒癥時(shí)不同部位的潛在感染病原菌,3. 判斷是否為耐藥菌感染,耐藥菌感染主要危險(xiǎn)因子,以前 90 天內(nèi)使用過抗菌藥物 65歲 來院時(shí)在其他醫(yī)院已住院 5天或已是術(shù)后患者 體內(nèi)有固定裝置：如深靜脈導(dǎo)管、氣管插管、機(jī)械通氣、導(dǎo)尿管、各種引流管（胸、腹、腦室、腰大池等） 與醫(yī)院有著“千絲萬(wàn)縷”關(guān)系的復(fù)雜患者 免疫功能低下（糖尿病、惡液質(zhì)、長(zhǎng)期使用激素）,多重耐藥G-菌感染高危因素匯總,4.判斷病情的嚴(yán)重程度,臟器與全身,病種重：血行感染、骨髓炎、心內(nèi)膜炎、中樞感染等 程度重：呼吸道、腸道、泌尿道、皮膚軟組織等的重度感染

4、病種重 + 程度重極危重,重癥感染膿毒癥+急性器官功能不全嚴(yán)重膿毒癥 膿毒癥 SIRS +感染（臨床或微生物學(xué)確認(rèn)） 嚴(yán)重膿毒癥 SIRS 急性器官功能不全,重癥感染的程度診斷, 危重癥患者感染：重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)基礎(chǔ)疾病及其功能狀態(tài) 多重耐藥菌感染：重點(diǎn)在于抗生素應(yīng)用不當(dāng)則死亡率增加,多種相關(guān)生命體征評(píng)分、器官功能評(píng)分 某些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、監(jiān)控參數(shù)、指數(shù),綜合評(píng)估系統(tǒng)與方法,器官功能障礙指標(biāo)（1）,低血壓狀態(tài)： BP 40mmHg；心排指數(shù)（CI）3mmol/L； 急性少尿： 尿量0.5 mlkg-1h-1，持續(xù)2小時(shí)以上 血肌酐增加： 44.2 mol/L（0.5mg/dl）,器官功能障礙指標(biāo)（2）,高

5、膽紅素血癥： 總膽紅素 70mol/L（4mg/dl） 血小板減少和凝血普： 60秒或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR） 1.5 腹脹： 腸鳴音減少，持續(xù)時(shí)間24h 意識(shí)狀態(tài)之格拉斯哥評(píng)分（GCS） ： 14分,臨床常用評(píng)估肺炎患者病情的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),聯(lián)合使用PSI與CUBR-65評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)勢(shì) 社區(qū)醫(yī)院或門急診醫(yī)生可采用CUBR-65評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)快速評(píng)估CAP患者病情 有條件的情況下，可參考PSI評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者疾病嚴(yán)重情況及時(shí)采取有效的處理措施,PCT 水平與 CAP 患者嚴(yán)重程度正相關(guān),PCT 與 CURB-65 評(píng)分相關(guān)性高，隨評(píng)分升高而增加,Schuetz P et al. Virulence. 20

6、10 Mar-Apr;1(2):88-92.,Crit Care Med 2008; 36Suppl.:S17S27,BNP與NT-proBNP可用于感染嚴(yán)重度的評(píng)估,心率、神智、尿量、血壓,老年患者 神智不清 手術(shù)后 免疫功能低下 惡液質(zhì),肺炎,重癥肺炎,重癥肺炎：重點(diǎn)是立足于肺部感染對(duì)器官和全身功能的影響； 危重癥患者肺炎：重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)基礎(chǔ)疾病及其功能狀態(tài)情況下肺 炎的影響； 多重耐藥菌肺炎：重點(diǎn)在于從治療角度審視藥物選擇和效果， 如果選擇不當(dāng)其病死率往往較高。,都是重癥感染需要全面考慮的重要側(cè)面,5.抗生素的選擇,對(duì)病原體耐藥性、敏感性 靶部位的藥物有效濃度 大劑量下重要臟器的損害程度 最好

7、選用強(qiáng)效殺菌劑 ,一般可根據(jù)有關(guān)指南來選擇,推薦最初的經(jīng)驗(yàn)性治療包括對(duì)抗所有可疑病原微生物（細(xì)菌和/或真菌）的一種或多種藥物，并且滲透到導(dǎo)致膿毒癥的感染病灶中的藥物濃度足夠高（1B）,2012年嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國(guó)際指南,爭(zhēng)分奪秒搶時(shí)間 依據(jù)PK/PD和患者具體情況確定合理的給藥方法 療效評(píng)估 盡可能降價(jià)治療 盡可能縮短療程 治療無反應(yīng)時(shí)的考慮,二、重癥感染抗生素治療策略,1.爭(zhēng)分奪秒搶時(shí)間,起始充分的治療（Initial Adequate Therapy）, 對(duì)患者可能病原菌的廣覆蓋 起始的及時(shí)性,起始適當(dāng)治療的延誤,未能覆蓋致病責(zé)任菌,不充分治療 Inadequate Therap

8、y,使用最少數(shù)目的抗生素來 經(jīng)驗(yàn)性治療（覆蓋）最有可能的致病菌,More is better Less is more,正確的給藥途徑：靜脈 正確的劑量 足量：前負(fù)荷劑量 適量：維持劑量 正確的給藥間隔 正確的停藥時(shí)間,2. 正確的給藥方法,Cmax 峰濃度 Cmin 谷濃度 t1/2 半衰期 V (or VD) 分布容積 AUC 曲線下面積 Cl 清除率 蛋白結(jié)合,與抗生素相關(guān)的重要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),正常人群,分布容積增加 心輸出量增加 肝、腎血流增加 血清蛋白水平降低 清除增加 ICUs特有的腎臟替代治療,重癥患者,ICU 患者膿毒癥時(shí)不同 -內(nèi)酰胺抗生素 Vd 的變化,Joao Gonca

9、lves-Pereira ,et al.Critical Care 2011, 15:R206,空心圈：健康自愿者的Vd；實(shí)心方塊：57項(xiàng)研究的Vd平均值；實(shí)線：57項(xiàng)研究Vd的平均值分布范圍,在重要器官感染的開始階段期間，重要器官的低灌注使抗生 素的釋放減少，目標(biāo)位點(diǎn)出現(xiàn)抗生素的亞治療濃度 在器官功能未衰竭的情況下，腎動(dòng)脈擴(kuò)張，腎血流量增加， 水溶性抗生素的分泌和排除明顯增加，脂溶性抗生素中等量 分泌和排除增加，藥物的 T1/2 明顯減少 在膿毒癥的開始階段，Vd 和CL 通常增加，抗生素劑量必須 調(diào)整 通過對(duì)危重患者，包括 MODS 的b lactam抗生素的治療監(jiān) 控（TDM）發(fā)現(xiàn)：在治

10、療的開始階段，70% 的患者沒有達(dá) 到適當(dāng)?shù)目股刂委煗舛龋?50.4% 的患者需要增加劑量， 23.7% 需要減少,Roberts JA ,et al. Int J Antimicrob Agents . 2010 ; 36: 332 - 339,重癥患者抗菌治療的主要誤區(qū),Thiago Lisboa et al.Rev Bras Ter Intensiva.2011;23(2):120-124,10大誤區(qū),僅根據(jù)體外活性選擇抗菌藥物,處方時(shí)忽視藥物PK/PD特性,處方高蛋白結(jié)合率抗菌藥物時(shí)未考慮血清白蛋白水平,分布容積改變者，未調(diào)整劑量,急性敗血癥患者處方抗菌藥物，低估了肌酐清除率,忽視腎

11、臟替代療法對(duì)抗菌藥物劑量的影響,在重癥患者中使用標(biāo)準(zhǔn)劑量和治療方案，可能存在劑量不足的情況,忽視當(dāng)?shù)啬退幀F(xiàn)狀,未根據(jù)臨床反應(yīng)終點(diǎn)確定抗菌治療療程,不必要地延長(zhǎng)抗菌治療時(shí)間,MODS 時(shí)特殊抗生素 LD 和 MD 的劑量推薦,Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324,時(shí)間依賴性抗生素的最新用法 -兩步點(diǎn)滴法,時(shí)間依賴性抗生素在 RICU 重癥感染患者的使用方法： 每 6-8 小時(shí)用藥一次； 每次用藥時(shí)首先將一半的劑量在半小時(shí)內(nèi)以輸液泵泵入；隨后的一半劑量則在2.5小時(shí)內(nèi)以輸液泵勻速泵入。,兩步法的優(yōu)點(diǎn),更有可能達(dá)成%TMIC

12、 、Cmax和縮短Tmax MIC=2 、4、8g/ml時(shí)，有較高的最初殺菌率，優(yōu)化殺菌潛能； 不增加抗生素單次使用劑量，經(jīng)濟(jì)。,Jeurissen and Rutsaert Critical Care 2010;14:446,肝腎功能受損時(shí) 重度膿毒癥和膿毒癥休克抗生素的最佳維持劑量,必須根據(jù)藥物的清除狀況和肝、腎功能狀態(tài)進(jìn)行調(diào)整和指導(dǎo) 時(shí)間依賴型抗生素：減劑量，不減次數(shù) 濃度依賴型抗生素：減次數(shù)，不減劑量,Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220,3.療效評(píng)估,治療 72h 療效評(píng)價(jià) 患者一般狀況、生化檢查、胸片等 臨床與病原學(xué)

13、檢查結(jié)果的分析 培養(yǎng)出的細(xì)菌是否致病菌 報(bào)告耐藥，臨床是否耐藥 治療無反應(yīng)的分析 診斷是否正確？ 致病菌及耐藥性評(píng)估是否正確？ 抗感染治療方案是否合理？ 抗菌藥物劑量、療程是否合適？ . .,臨床事實(shí) 最重要！,4. 盡可能降價(jià)治療,5. 抗生素治療療程,ATS/IDSA指南 常規(guī)的抗生素治療時(shí)間為7天 銅綠假單胞菌治療時(shí)間為14-21天； VAP患者在接受正確的抗生素治療的6天內(nèi)會(huì)出現(xiàn)明顯的臨床效果。 亞洲HAP學(xué)組的共識(shí) 初始經(jīng)驗(yàn)治療時(shí)間為714天； 如果證實(shí)存在 MDR 病原體，治療時(shí)間可延長(zhǎng)至14天； 治療期間，需要經(jīng)常評(píng)估患者的反應(yīng)，根據(jù)患者情況酌情減量。,6.治療無反應(yīng)時(shí)的考慮,社

14、區(qū)呼吸道感染診治過程中的評(píng)價(jià)和鑒別,病原學(xué)結(jié)果,無反應(yīng)肺炎,診斷錯(cuò)誤,藥物不能覆蓋,產(chǎn)生并發(fā)癥,免疫功能損害,三、多重耐藥菌感染抗生素的選擇,盡早經(jīng)驗(yàn)性覆蓋,及時(shí)目標(biāo)性治療,重視個(gè)體化方案,關(guān)注群體化耐藥,依據(jù)臨床轉(zhuǎn)歸,判別實(shí)驗(yàn)室意義,“準(zhǔn)確”就是最好的“重拳”,1. MRS,中華醫(yī)學(xué)會(huì)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染治療策略專家組.中國(guó)感染與化療雜志.2011;11(6):401-414,腸桿菌中產(chǎn) ESBLs 菌株檢出率呈高水平穩(wěn)定,ESBL菌檢出率(%),1、汪復(fù),等.中國(guó)感染與化療雜志.2006;6(5):289-295. 2、汪復(fù).中國(guó)感染與化療雜志.2008年;8(1):1-9. 3

15、、汪復(fù) 等.中國(guó)感染與化療雜志.2008;8(5):325-333. 4、汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2009;9(5):321-330. 5、汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中國(guó)感染與化療雜志.2011;11(5):321-330. 7、胡付品,等.中國(guó)感染與化療雜志.2012;12(5):321-330. 8、汪復(fù) 等.中國(guó)感染與化療雜志.2013;13(5):321-330.,我院菌株,2. ESBLs 陽(yáng)性腸桿菌科,2013 年 16 家醫(yī)院 16794 株大腸埃希菌耐藥率（%）,2013年CHINET監(jiān)測(cè)網(wǎng),2013 年 16 家醫(yī)

16、院 12121 株克雷伯菌屬耐藥率（%）,2013年CHINET監(jiān)測(cè)網(wǎng),48,2013 年我院大腸埃希菌耐藥情況,碳青霉烯 BL/BLIs 氨基糖苷類 頭霉素類,3、4代頭孢 氟喹諾酮類,可取得一定療效，但一般不作為首選,碳青霉烯類對(duì)產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌敏感性很高，臨床療效顯著， 在嚴(yán)重感染或其他抗菌藥物治療療效不佳時(shí)，可選擇碳青 霉烯類抗菌藥物。 大多臨床醫(yī)生傾向于運(yùn)用碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類治療 產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染，但迄今尚無確切臨床研究 證明。,我國(guó)產(chǎn)超廣譜 -內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家共識(shí),Chin J Exp Clin InfectDis (Electronic Edi

17、tion) , May 2010, Vol 4, No. 2,內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方藥物可首選用于產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌所致的輕度至中、偏重度感染，對(duì)產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌嚴(yán)重 感染的患者，不宜作為首選藥物。 在已上市的內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方中，以頭孢 哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用較強(qiáng)。 當(dāng)細(xì)菌產(chǎn)生大量 內(nèi)酰胺酶時(shí)，內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制 劑復(fù)方的抗菌活性也會(huì)降低。,我國(guó)產(chǎn)超廣譜 -內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家共識(shí),Chin J Exp Clin InfectDis (Electronic Edition) , May 2010, Vol 4, No. 2,酶抑制劑復(fù)合制劑的

18、地位,輕中度感染：可選擇頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦 需加大劑量使用：頭孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h； 哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q6h 其他-內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑不推薦使用,AJIC, Vol. 36 No. 4 Supplement 2013: S83,碳青霉烯 vs BL/BLIs的死亡率（目標(biāo)治療）,Vardakas K, et al. J Antimicrob Chemother 2012;67:2793,其他抗菌藥物 氨基糖苷類可作為產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌嚴(yán)重感染時(shí)的聯(lián)合用藥 之一。 喹諾酮類可用于治療產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌引起的輕、中度尿路 感染。 頭霉素類抗菌活

19、性并不很強(qiáng)，可以作為產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌的 次選藥物，需要注意到是，頭霉素類易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生誘導(dǎo) （AmpC酶），從而出現(xiàn)耐藥。 青霉素類和頭孢菌素均耐藥，即使體外試驗(yàn)對(duì)某些青霉素 類、頭孢菌素敏感，臨床上也應(yīng)視為耐藥，原則上不選用。,我國(guó)產(chǎn)超廣譜 -內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家共識(shí),Chin J Exp Clin InfectDis (Electronic Edition) , May 2010, Vol 4, No. 2,3.碳青霉烯類耐藥腸桿菌科（CRE）,CRE XDR,2013 年浙醫(yī)二院 CRE 的檢出率,碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌的風(fēng)險(xiǎn)因素,J Infect Control. 2013

20、Feb;41(2)180-2.,替加環(huán)素 多粘菌素 E與多粘菌素 磷霉素 氨基糖苷類（阿米卡星、異帕米星） 碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南、多立培南） 環(huán)丙沙星 氨曲南 利福平,CRE 有效的抗菌藥物,聯(lián)合用藥,主要藥物,治療 CRE 感染的聯(lián)合方案 2014中國(guó) XDR 感染診治專家共識(shí) 征求意見稿 ,重癥、免疫抑制、存在ESBLs高危因素患者的首選,中和部分重癥、有 ESBLs 高危因素患者 碳青霉烯類有效后的替換,非ESBLs高危因素、社區(qū)非重癥患者,CRE： 替加環(huán)素 碳青霉烯類、氨基糖苷類 磷霉素、黏菌素,3.0 q86h,對(duì)腸桿菌科感染抗生素的選擇,2013 年 16 家醫(yī)院 82

21、57 株銅綠假單胞菌耐藥率（%）,中國(guó)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)-CHINET監(jiān)測(cè)（2013年）,4.銅綠假單胞菌,2013 年銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(shí),中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組,2013 年銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(shí),中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組,銅綠假單胞菌的治療原則,Bhat SV Int J Antimicrob Agents 2007,頭孢哌酮/舒巴坦應(yīng)對(duì)銅綠假單胞菌,耐藥率較低 舒普深 3.0 q86h，增加臨床療效 較好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué) 符合治療原則的作為聯(lián)合的核心 對(duì)CRAB、CRE、CRPA 篩選和播散壓力小,2013 年我院銅綠假單胞菌耐藥情況,選擇 1 個(gè),

22、聯(lián)合 1 個(gè),2013年16家醫(yī)院10120株不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌的耐藥率（%）,中國(guó)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)-CHINET監(jiān)測(cè)（2013年）,5.鮑曼不動(dòng)桿菌,69,2013 年我院鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥情況,頭孢哌酮/舒巴坦應(yīng)對(duì)不動(dòng)桿菌,舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌的親和力高 耐藥率最低 臨床療效好 對(duì) ESBLs、VRE 的抗生素選擇性壓力小 舒巴坦對(duì)染色體天然攜帶 AmpC 酶沒有誘導(dǎo)性,藥物選擇方案與推薦劑量（國(guó)內(nèi)）,中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)。中華醫(yī)學(xué)雜志 2012, 92(2):76-85,針對(duì) MDR/XDR 鮑曼不動(dòng)桿菌,中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)。中華醫(yī)學(xué)雜志 2012, 92(2):76-85,針對(duì) M/PDR 鮑曼不動(dòng)桿菌,舒普深 3.0 q8h q6h多西環(huán)素（0.1 q12h 或 tid 靜滴） 將舒巴坦的量提高到 6g/d 碳青霉烯類舒巴坦或舒普深 舒普深多粘菌素 舒普深替加環(huán)素 替加環(huán)素黏菌素 ,中樞感染中對(duì)MDR/XDR/PDRAB選擇含舒巴坦合劑靜脈給藥阿米卡星/多粘菌素腦室內(nèi)或鞘內(nèi)給藥