無菌保證工藝.ppt

1、,注射劑無菌保證工藝研究及驗證的原則性要求,一、前言 二、無菌保證工藝選擇的原則 三、無菌保證工藝驗證要求 四、申報資料要求 五、總結(jié),一、前 言,注射劑無菌保證工藝 是指為實現(xiàn)規(guī)定的無菌保證水平所采 取的經(jīng)過充分驗證后的滅菌（無菌）生產(chǎn)工藝。,一、前言,無菌安全的藥害事件 “欣弗”事件-無菌檢查的局限性 滅菌產(chǎn)品的無菌保證不能依賴于最終產(chǎn)品的無菌檢驗，而是取決于生產(chǎn)過程中采用合格的滅菌工藝、嚴格的GMP管理和良好的無菌保證體系,注射劑無菌保證工藝研究及評價的原則要求 2007年8月14日國家藥審中心正式印發(fā)并上網(wǎng)公布 國食藥監(jiān)注20087號 關(guān)于發(fā)布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)

2、要求的通知 明確要求進行制備工藝研究 包括：制備工藝的選擇 工藝參數(shù)的確定 工藝的驗證 注射劑滅菌工藝及其驗證,一、前言,一、前言 現(xiàn)行法規(guī)要求 藥品注冊管理辦法（局令第28號） 附件2 申報資料項目8 制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料： 應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗證資料,一、前言 共識-無菌保證工藝的研究與驗證 是確保無菌制劑達到無菌要求的重要措施 是無菌制劑質(zhì)量控制研究的重要組成部分,二、無菌保證工藝選擇的原則,（一）與產(chǎn)品無菌保證相關(guān)的影響因素 環(huán)境 廠房、設(shè)備 原材料（原輔料、包裝材料） 無菌保證工藝 生產(chǎn)過程控制 人員衛(wèi)生（無菌環(huán)境中人是最大的污染源）,（二）不同滅菌方

3、式的無菌保證水平 中國藥典、美國藥典、歐洲藥典都將最終滅菌產(chǎn)品的無菌保證水平規(guī)定為微生物污染概率不超過百萬分之一；采用無菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，其無菌保證水平為微生物污染概率不超過千分之一 凡是可以最終滅菌的產(chǎn)品務(wù)必要最終滅菌,滅菌工藝的選擇,濕熱滅菌法 干熱滅菌法 除菌過濾法 環(huán)氧乙烷滅菌法 輻射滅菌法,滅菌工藝的選擇,濕熱滅菌是首選的滅菌方法 按產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性分為二種 過度殺滅法 殘存概率法,無菌藥品常用滅菌工藝的比較,影響濕熱滅菌效果的因素,待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類和數(shù)量 待滅菌產(chǎn)品的包裝形式 待滅菌產(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量 濕熱滅菌工藝條件 濕熱滅菌設(shè)備,（三）歐盟滅菌方法選擇的決策樹

4、歐盟1999年8月正式開始執(zhí)行滅菌方法選擇的決策樹 決策樹的作用是在考慮各種復雜因素的情況下輔助選擇最佳的滅菌方法,決策樹越往下，風險越大 需要提供的必要證據(jù)越多,基本原則: 無菌產(chǎn)品應(yīng)在灌裝到最終容器后進行最終滅菌（首選） 如因產(chǎn)品對熱不穩(wěn)定不能進行最終滅菌時，可采用最終滅菌方法的替代方法-過濾除菌和/或無菌生產(chǎn)工藝（退而求其次）,同時明確如下要求： 無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)，首先應(yīng)根據(jù)特定的處方選擇最佳的滅菌方法，然后再選擇包裝材料 使用熱不穩(wěn)定的包裝材料不能作為選擇無菌生產(chǎn)工藝的理由 因其他因素選擇的包裝容器不能進行最終滅菌，藥品生產(chǎn)企業(yè)仍有責任不斷尋找可接受的替代容器，使得產(chǎn)品可以在可接受的時

5、間范圍內(nèi)采用最終滅菌的方法 任何商業(yè)考慮均不能作為不使用具有最高無菌保證水平的最終滅菌方法的理由,三、無菌保證工藝研究及驗證要求,（一）注射劑劑型選擇的原則 （二）無菌保證工藝研究及驗證的技術(shù)要求,（一）注射劑劑型選擇的原則 注射劑：大容量注射劑（50ml以上） 小容量注射劑（20ml以下） 粉針劑（凍干、無菌分裝） 不同劑型采用的滅菌工藝可能不同，進而會影響產(chǎn)品的SAL（無菌保證水平），因此，在評價無菌保證工藝時，首先應(yīng)評價劑型選擇的合理性 注射劑型選擇合理性的考慮要素： 主藥的穩(wěn)定性和制劑的無菌保證水平,首先考慮所選劑型采用滅菌工藝的無菌保證水平 首選劑型能采用最終滅菌工藝（F08），SA

6、L6 如有充分依據(jù)證明不適宜采用最終滅菌工藝且臨床必需的品種，可考慮選擇采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型。通常無菌生產(chǎn)工藝僅限于粉針劑或部分小容量注射劑 大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間互改，如無充分的依據(jù)，所改劑型的無菌保證水平不得低于原劑型,無菌保證工藝的選擇研究 無菌保證工藝的驗證要求 -最終滅菌工藝的驗證 -無菌生產(chǎn)工藝的驗證 容器系統(tǒng)的密封性驗證,（二）無菌保證工藝研究及驗證的技術(shù)要求,無菌保證工藝的選擇研究 -為選擇滅菌工藝進行的研究 包括：主藥穩(wěn)定性研究 主藥穩(wěn)定性影響因素分析 控制影響主藥穩(wěn)定性的內(nèi)因和外因 為判斷滅菌工藝對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，應(yīng)進行 滅菌前后產(chǎn)品質(zhì)量對比的研究,無菌保

7、證工藝的驗證要求 基本概念： F0值 -標準滅菌時間 SAL -無菌保證水平 SAL F0/D121 lgN0 N0 ：滅菌前染菌量 D121：121微生物殘存率為10時所需的滅菌時間 SAL：產(chǎn)品經(jīng)滅菌后微生物殘存概率的負對數(shù) SAL與F0值有關(guān)，還與染菌量及所染菌的耐熱性有關(guān),注意：污染菌在不同產(chǎn)品中耐熱性可能不同 eg: 嗜熱脂肪芽孢桿菌常規(guī)D值在1.5-3.0分鐘 在復方氨基酸注射液中的D值為0.8分鐘左右 在30的葡萄糖溶液中的D值為2.2分鐘,最終滅菌工藝的驗證要求 最終滅菌工藝： 過度殺滅法（F012） 殘存概率法（8F012） 目標：滅菌后的微生物殘存概率10-6,工藝驗證要求

8、： 過度殺滅法和殘存概率法均應(yīng)進行工藝驗證 驗證內(nèi)容：空載熱分布 滿載熱分布 熱穿透試驗 微生物挑戰(zhàn)試驗（殘存概率法） 滅菌前微生物污染水平-數(shù)量和耐熱性 -過程控制,空載熱分布試驗找出冷點 多個溫度探頭均勻/重點分布在腔室內(nèi)，重復運行代表性滅菌程序，記錄各點溫度變化曲線，計算各點溫差 通過比較各點溫度與平均溫度的差異確定冷點 滿載熱分布試驗找出裝載方式下的冷點 以空載試驗結(jié)果為基礎(chǔ) 更接近實際情況 以上試驗通常要求重復運行三次,熱穿透試驗測定產(chǎn)品實際溫度和F0值 以熱分布（空載、滿載）試驗結(jié)果為基礎(chǔ)，進一步確定實際樣品（或模擬樣品）的冷點（與平均溫度差超過1.5度為冷點） 重要標準 產(chǎn)品中F

9、0 MEAN 3SD 符合注冊F0值標準,注意： 同品種不同濃度 考察不同濃度對熱穿透的影響 不同包裝規(guī)格 進行最大和最小包裝規(guī)格的試驗 不同裝載量 進行最小和最大裝載量的試驗 不同滅菌溫度 進行最高溫度條件下的試驗,微生物挑戰(zhàn)試驗 證明通過該工藝能殺滅一定污染量和D值的微生物 生物指示劑 根據(jù)D值計算接種量 植入芽孢的產(chǎn)品放在冷點部位 運行滅菌程序后含芽孢的產(chǎn)品應(yīng)通過無菌檢查,空載、滿載熱分布試驗 -考察滅菌設(shè)備的特性和狀況 熱穿透和微生物挑戰(zhàn)試驗 -考察滅菌設(shè)備在執(zhí)行特定滅菌工藝時賦予產(chǎn) 品的F0值，以及對微生物孢子的實際殺滅效果,無菌生產(chǎn)工藝的驗證要求 無菌生產(chǎn)工藝： 過濾除菌無菌生產(chǎn)工

10、藝 無菌組裝工藝,選擇無菌生產(chǎn)工藝的前提： 同品種均未采用最終滅菌工藝 經(jīng)過深入的研究（化學反應(yīng)機理、窮盡方法并證明在合理的技術(shù)條件下無法有效阻止化學反應(yīng)的發(fā)生） 臨床需要注射劑型,最終滅菌工藝與無菌生產(chǎn)工藝的差異 最終滅菌工藝以控制微生物污染量為目的 嚴格原輔料微生物標準 控制微生物污染，制定滅菌前微生物污染水平限度標準 控制藥液存放溫度和時間 藥液取樣、污染菌的鑒別,無菌生產(chǎn)工藝以防止污染為目的，消除后續(xù)導致二次污染的各種可能性 對進入無菌區(qū)的物料充分滅菌，消除污染源 所有接觸經(jīng)除菌過濾的藥液的設(shè)備都經(jīng)過清潔和滅菌驗證 避免人員直接接觸除菌后的藥液、容器 防止人員活動干擾層流,過濾除菌無菌

11、生產(chǎn)工藝 凍干粉針劑 小容量注射劑,除菌工藝步驟0.22m(或更?。V膜過濾,工藝驗證要求： -培養(yǎng)基模擬灌裝試驗 對生產(chǎn)系統(tǒng)的驗證 -除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性試驗 包括過濾系統(tǒng)相容性測試、過濾前后濾膜完整性測試、濾膜的微生物截留量測試,小容量注射劑和凍干粉針劑驗證項目差異,無菌組裝工藝,嚴格執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）是無菌 粉針劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證 生產(chǎn)工藝的控制和驗證要求對不同的無菌組裝 產(chǎn)品是一致的 工藝驗證：培養(yǎng)基灌裝驗證 無菌原料藥，精、烘、包需在百級環(huán)境下進行 無菌輔料的技術(shù)要求與無菌原料藥一致,四、申報資料要求 按照藥品注冊管理辦法，申報資料需提供生產(chǎn)工藝及驗證資料 生產(chǎn)工藝研

12、究與驗證內(nèi)容的完整體現(xiàn) 生產(chǎn)工藝技術(shù)評價的重要試驗依據(jù) 批準前檢查、現(xiàn)場核查等監(jiān)管的檔案依據(jù),無菌保證工藝研究及驗證資料的格式和內(nèi)容 簡述無菌保證工藝，以及用到的滅菌設(shè)備、原理和型號 （一）原輔料、藥包材的來源及質(zhì)量標準 （二）原輔料、藥包材的準備：原輔料的預處理、直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料等的清洗、滅菌等。 （三）無菌保證工藝研究與驗證試驗的過程及結(jié)果 （四）結(jié)論 （五）再驗證（擬進行再驗證的時間和內(nèi)容）,無菌保證工藝研究與驗證試驗的過程及結(jié)果 1、工藝的選擇 根據(jù)劑型特點，結(jié)合藥物及輔料的理化性質(zhì)（如容易氧 化的藥物工藝中應(yīng)采用充氮、除氧等措施），選擇無菌保 證水平較高的工藝 2、滅菌參數(shù)及范圍的確定 滅菌參數(shù)：溫度、F0值及產(chǎn)品注冊合格標準 3、工藝的驗證（在實際生產(chǎn)設(shè)備和環(huán)境條件下） 最終滅菌工藝（熱分布、熱穿透和微生物挑戰(zhàn)試驗） 無菌生產(chǎn)工藝（培養(yǎng)基模擬灌裝試驗；過濾系統(tǒng)相容 性、過濾前后濾膜完整性、濾膜微生物截留量測試）,五、總結(jié) （一）注射劑型的合理性 以盡可能安全為原則 同一主藥應(yīng)選擇無菌保證水平高的劑型 （