無(wú)菌保證工藝.ppt

1、,注射劑無(wú)菌保證工藝研究及驗(yàn)證的原則性要求,一、前言 二、無(wú)菌保證工藝選擇的原則 三、無(wú)菌保證工藝驗(yàn)證要求 四、申報(bào)資料要求 五、總結(jié),一、前 言,注射劑無(wú)菌保證工藝 是指為實(shí)現(xiàn)規(guī)定的無(wú)菌保證水平所采 取的經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證后的滅菌（無(wú)菌）生產(chǎn)工藝。,一、前言,無(wú)菌安全的藥害事件 “欣弗”事件-無(wú)菌檢查的局限性 滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌保證不能依賴(lài)于最終產(chǎn)品的無(wú)菌檢驗(yàn)，而是取決于生產(chǎn)過(guò)程中采用合格的滅菌工藝、嚴(yán)格的GMP管理和良好的無(wú)菌保證體系,注射劑無(wú)菌保證工藝研究及評(píng)價(jià)的原則要求 2007年8月14日國(guó)家藥審中心正式印發(fā)并上網(wǎng)公布 國(guó)食藥監(jiān)注20087號(hào) 關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)

2、要求的通知 明確要求進(jìn)行制備工藝研究 包括：制備工藝的選擇 工藝參數(shù)的確定 工藝的驗(yàn)證 注射劑滅菌工藝及其驗(yàn)證,一、前言,一、前言 現(xiàn)行法規(guī)要求 藥品注冊(cè)管理辦法（局令第28號(hào)） 附件2 申報(bào)資料項(xiàng)目8 制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料： 應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證資料,一、前言 共識(shí)-無(wú)菌保證工藝的研究與驗(yàn)證 是確保無(wú)菌制劑達(dá)到無(wú)菌要求的重要措施 是無(wú)菌制劑質(zhì)量控制研究的重要組成部分,二、無(wú)菌保證工藝選擇的原則,（一）與產(chǎn)品無(wú)菌保證相關(guān)的影響因素 環(huán)境 廠房、設(shè)備 原材料（原輔料、包裝材料） 無(wú)菌保證工藝 生產(chǎn)過(guò)程控制 人員衛(wèi)生（無(wú)菌環(huán)境中人是最大的污染源）,（二）不同滅菌方

3、式的無(wú)菌保證水平 中國(guó)藥典、美國(guó)藥典、歐洲藥典都將最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平規(guī)定為微生物污染概率不超過(guò)百萬(wàn)分之一；采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，其無(wú)菌保證水平為微生物污染概率不超過(guò)千分之一 凡是可以最終滅菌的產(chǎn)品務(wù)必要最終滅菌,滅菌工藝的選擇,濕熱滅菌法 干熱滅菌法 除菌過(guò)濾法 環(huán)氧乙烷滅菌法 輻射滅菌法,滅菌工藝的選擇,濕熱滅菌是首選的滅菌方法 按產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性分為二種 過(guò)度殺滅法 殘存概率法,無(wú)菌藥品常用滅菌工藝的比較,影響濕熱滅菌效果的因素,待滅菌產(chǎn)品中含有微生物的種類(lèi)和數(shù)量 待滅菌產(chǎn)品的包裝形式 待滅菌產(chǎn)品的裝載方式和裝載數(shù)量 濕熱滅菌工藝條件 濕熱滅菌設(shè)備,（三）歐盟滅菌方法選擇的決策樹(shù)

4、歐盟1999年8月正式開(kāi)始執(zhí)行滅菌方法選擇的決策樹(shù) 決策樹(shù)的作用是在考慮各種復(fù)雜因素的情況下輔助選擇最佳的滅菌方法,決策樹(shù)越往下，風(fēng)險(xiǎn)越大 需要提供的必要證據(jù)越多,基本原則: 無(wú)菌產(chǎn)品應(yīng)在灌裝到最終容器后進(jìn)行最終滅菌（首選） 如因產(chǎn)品對(duì)熱不穩(wěn)定不能進(jìn)行最終滅菌時(shí)，可采用最終滅菌方法的替代方法-過(guò)濾除菌和/或無(wú)菌生產(chǎn)工藝（退而求其次）,同時(shí)明確如下要求： 無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)，首先應(yīng)根據(jù)特定的處方選擇最佳的滅菌方法，然后再選擇包裝材料 使用熱不穩(wěn)定的包裝材料不能作為選擇無(wú)菌生產(chǎn)工藝的理由 因其他因素選擇的包裝容器不能進(jìn)行最終滅菌，藥品生產(chǎn)企業(yè)仍有責(zé)任不斷尋找可接受的替代容器，使得產(chǎn)品可以在可接受的時(shí)

5、間范圍內(nèi)采用最終滅菌的方法 任何商業(yè)考慮均不能作為不使用具有最高無(wú)菌保證水平的最終滅菌方法的理由,三、無(wú)菌保證工藝研究及驗(yàn)證要求,（一）注射劑劑型選擇的原則 （二）無(wú)菌保證工藝研究及驗(yàn)證的技術(shù)要求,（一）注射劑劑型選擇的原則 注射劑：大容量注射劑（50ml以上） 小容量注射劑（20ml以下） 粉針劑（凍干、無(wú)菌分裝） 不同劑型采用的滅菌工藝可能不同，進(jìn)而會(huì)影響產(chǎn)品的SAL（無(wú)菌保證水平），因此，在評(píng)價(jià)無(wú)菌保證工藝時(shí)，首先應(yīng)評(píng)價(jià)劑型選擇的合理性 注射劑型選擇合理性的考慮要素： 主藥的穩(wěn)定性和制劑的無(wú)菌保證水平,首先考慮所選劑型采用滅菌工藝的無(wú)菌保證水平 首選劑型能采用最終滅菌工藝（F08），SA

6、L6 如有充分依據(jù)證明不適宜采用最終滅菌工藝且臨床必需的品種，可考慮選擇采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的劑型。通常無(wú)菌生產(chǎn)工藝僅限于粉針劑或部分小容量注射劑 大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間互改，如無(wú)充分的依據(jù)，所改劑型的無(wú)菌保證水平不得低于原劑型,無(wú)菌保證工藝的選擇研究 無(wú)菌保證工藝的驗(yàn)證要求 -最終滅菌工藝的驗(yàn)證 -無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證 容器系統(tǒng)的密封性驗(yàn)證,（二）無(wú)菌保證工藝研究及驗(yàn)證的技術(shù)要求,無(wú)菌保證工藝的選擇研究 -為選擇滅菌工藝進(jìn)行的研究 包括：主藥穩(wěn)定性研究 主藥穩(wěn)定性影響因素分析 控制影響主藥穩(wěn)定性的內(nèi)因和外因 為判斷滅菌工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，應(yīng)進(jìn)行 滅菌前后產(chǎn)品質(zhì)量對(duì)比的研究,無(wú)菌保

7、證工藝的驗(yàn)證要求 基本概念： F0值 -標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間 SAL -無(wú)菌保證水平 SAL F0/D121 lgN0 N0 ：滅菌前染菌量 D121：121微生物殘存率為10時(shí)所需的滅菌時(shí)間 SAL：產(chǎn)品經(jīng)滅菌后微生物殘存概率的負(fù)對(duì)數(shù) SAL與F0值有關(guān)，還與染菌量及所染菌的耐熱性有關(guān),注意：污染菌在不同產(chǎn)品中耐熱性可能不同 eg: 嗜熱脂肪芽孢桿菌常規(guī)D值在1.5-3.0分鐘 在復(fù)方氨基酸注射液中的D值為0.8分鐘左右 在30的葡萄糖溶液中的D值為2.2分鐘,最終滅菌工藝的驗(yàn)證要求 最終滅菌工藝： 過(guò)度殺滅法（F012） 殘存概率法（8F012） 目標(biāo)：滅菌后的微生物殘存概率10-6,工藝驗(yàn)證要求

8、： 過(guò)度殺滅法和殘存概率法均應(yīng)進(jìn)行工藝驗(yàn)證 驗(yàn)證內(nèi)容：空載熱分布 滿(mǎn)載熱分布 熱穿透試驗(yàn) 微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)（殘存概率法） 滅菌前微生物污染水平-數(shù)量和耐熱性 -過(guò)程控制,空載熱分布試驗(yàn)找出冷點(diǎn) 多個(gè)溫度探頭均勻/重點(diǎn)分布在腔室內(nèi)，重復(fù)運(yùn)行代表性滅菌程序，記錄各點(diǎn)溫度變化曲線，計(jì)算各點(diǎn)溫差 通過(guò)比較各點(diǎn)溫度與平均溫度的差異確定冷點(diǎn) 滿(mǎn)載熱分布試驗(yàn)找出裝載方式下的冷點(diǎn) 以空載試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ) 更接近實(shí)際情況 以上試驗(yàn)通常要求重復(fù)運(yùn)行三次,熱穿透試驗(yàn)測(cè)定產(chǎn)品實(shí)際溫度和F0值 以熱分布（空載、滿(mǎn)載）試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)，進(jìn)一步確定實(shí)際樣品（或模擬樣品）的冷點(diǎn)（與平均溫度差超過(guò)1.5度為冷點(diǎn)） 重要標(biāo)準(zhǔn) 產(chǎn)品中F

9、0 MEAN 3SD 符合注冊(cè)F0值標(biāo)準(zhǔn),注意： 同品種不同濃度 考察不同濃度對(duì)熱穿透的影響 不同包裝規(guī)格 進(jìn)行最大和最小包裝規(guī)格的試驗(yàn) 不同裝載量 進(jìn)行最小和最大裝載量的試驗(yàn) 不同滅菌溫度 進(jìn)行最高溫度條件下的試驗(yàn),微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn) 證明通過(guò)該工藝能殺滅一定污染量和D值的微生物 生物指示劑 根據(jù)D值計(jì)算接種量 植入芽孢的產(chǎn)品放在冷點(diǎn)部位 運(yùn)行滅菌程序后含芽孢的產(chǎn)品應(yīng)通過(guò)無(wú)菌檢查,空載、滿(mǎn)載熱分布試驗(yàn) -考察滅菌設(shè)備的特性和狀況 熱穿透和微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn) -考察滅菌設(shè)備在執(zhí)行特定滅菌工藝時(shí)賦予產(chǎn) 品的F0值，以及對(duì)微生物孢子的實(shí)際殺滅效果,無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證要求 無(wú)菌生產(chǎn)工藝： 過(guò)濾除菌無(wú)菌生產(chǎn)工

10、藝 無(wú)菌組裝工藝,選擇無(wú)菌生產(chǎn)工藝的前提： 同品種均未采用最終滅菌工藝 經(jīng)過(guò)深入的研究（化學(xué)反應(yīng)機(jī)理、窮盡方法并證明在合理的技術(shù)條件下無(wú)法有效阻止化學(xué)反應(yīng)的發(fā)生） 臨床需要注射劑型,最終滅菌工藝與無(wú)菌生產(chǎn)工藝的差異 最終滅菌工藝以控制微生物污染量為目的 嚴(yán)格原輔料微生物標(biāo)準(zhǔn) 控制微生物污染，制定滅菌前微生物污染水平限度標(biāo)準(zhǔn) 控制藥液存放溫度和時(shí)間 藥液取樣、污染菌的鑒別,無(wú)菌生產(chǎn)工藝以防止污染為目的，消除后續(xù)導(dǎo)致二次污染的各種可能性 對(duì)進(jìn)入無(wú)菌區(qū)的物料充分滅菌，消除污染源 所有接觸經(jīng)除菌過(guò)濾的藥液的設(shè)備都經(jīng)過(guò)清潔和滅菌驗(yàn)證 避免人員直接接觸除菌后的藥液、容器 防止人員活動(dòng)干擾層流,過(guò)濾除菌無(wú)菌

11、生產(chǎn)工藝 凍干粉針劑 小容量注射劑,除菌工藝步驟0.22m(或更?。V膜過(guò)濾,工藝驗(yàn)證要求： -培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn) 對(duì)生產(chǎn)系統(tǒng)的驗(yàn)證 -除菌過(guò)濾系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn) 包括過(guò)濾系統(tǒng)相容性測(cè)試、過(guò)濾前后濾膜完整性測(cè)試、濾膜的微生物截留量測(cè)試,小容量注射劑和凍干粉針劑驗(yàn)證項(xiàng)目差異,無(wú)菌組裝工藝,嚴(yán)格執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）是無(wú)菌 粉針劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證 生產(chǎn)工藝的控制和驗(yàn)證要求對(duì)不同的無(wú)菌組裝 產(chǎn)品是一致的 工藝驗(yàn)證：培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證 無(wú)菌原料藥，精、烘、包需在百級(jí)環(huán)境下進(jìn)行 無(wú)菌輔料的技術(shù)要求與無(wú)菌原料藥一致,四、申報(bào)資料要求 按照藥品注冊(cè)管理辦法，申報(bào)資料需提供生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證資料 生產(chǎn)工藝研

12、究與驗(yàn)證內(nèi)容的完整體現(xiàn) 生產(chǎn)工藝技術(shù)評(píng)價(jià)的重要試驗(yàn)依據(jù) 批準(zhǔn)前檢查、現(xiàn)場(chǎng)核查等監(jiān)管的檔案依據(jù),無(wú)菌保證工藝研究及驗(yàn)證資料的格式和內(nèi)容 簡(jiǎn)述無(wú)菌保證工藝，以及用到的滅菌設(shè)備、原理和型號(hào) （一）原輔料、藥包材的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （二）原輔料、藥包材的準(zhǔn)備：原輔料的預(yù)處理、直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料等的清洗、滅菌等。 （三）無(wú)菌保證工藝研究與驗(yàn)證試驗(yàn)的過(guò)程及結(jié)果 （四）結(jié)論 （五）再驗(yàn)證（擬進(jìn)行再驗(yàn)證的時(shí)間和內(nèi)容）,無(wú)菌保證工藝研究與驗(yàn)證試驗(yàn)的過(guò)程及結(jié)果 1、工藝的選擇 根據(jù)劑型特點(diǎn)，結(jié)合藥物及輔料的理化性質(zhì)（如容易氧 化的藥物工藝中應(yīng)采用充氮、除氧等措施），選擇無(wú)菌保 證水平較高的工藝 2、滅菌參數(shù)及范圍的確定 滅菌參數(shù)：溫度、F0值及產(chǎn)品注冊(cè)合格標(biāo)準(zhǔn) 3、工藝的驗(yàn)證（在實(shí)際生產(chǎn)設(shè)備和環(huán)境條件下） 最終滅菌工藝（熱分布、熱穿透和微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)） 無(wú)菌生產(chǎn)工藝（培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)；過(guò)濾系統(tǒng)相容 性、過(guò)濾前后濾膜完整性、濾膜微生物截留量測(cè)試）,五、總結(jié) （一）注射劑型的合理性 以盡可能安全為原則 同一主藥應(yīng)選擇無(wú)菌保證水平高的劑型 （