腸神經(jīng)發(fā)育不良

1、早產(chǎn)兒腸神經(jīng)發(fā)育不良（IND）,病例,女，49h 孕29w早產(chǎn)后氣促、發(fā)紺49h入院 因母胎盤早剝剖宮產(chǎn)出生 考慮NRDS給予PS一次，呼吸機(jī)輔助通氣18h后改鼻導(dǎo)管給氧，仍呼吸不規(guī)則，偶有呼吸暫停 生后禁食 生后40h灌腸后排大便一次,病例,G3P1，GA：29w，BW：1.38kg Apgar評(píng)分 :1分鐘8分，5分鐘9分 羊水清亮 母孕期無特殊 家族史無特殊,病例-住院經(jīng)過,nCPAP 14d，鼻導(dǎo)管給氧48d 生后第3d開始開奶，緩慢加奶，逐漸加至38ml q3h口服 入院第50d出現(xiàn)腹脹，予禁食，反復(fù)嘗試開奶失敗 入院第78d全院討論：回腸末端梗阻明確，考慮巨結(jié)腸或巨結(jié)腸類緣病，有手

2、術(shù)指征建議手術(shù)探查,病例,手術(shù)時(shí)年齡：86天，CA9天 術(shù)中發(fā)現(xiàn)： 125-130cm腸管形成疤痕狹窄 近端小腸擴(kuò)張，直徑約3cm 遠(yuǎn)端腸管細(xì)小，直徑1cm 結(jié)腸較細(xì)小，未見明顯移行狹窄樣改變 腸粘連松解、腸切除腸吻合術(shù),病例,術(shù)后病理： 腸壁神經(jīng)節(jié)細(xì)胞明顯發(fā)育不成熟 考慮腸神經(jīng)發(fā)育不良（IND） 術(shù)后12 d少量開奶 術(shù)后20天每次奶量15ml-要求出院 術(shù)后40 d隨訪-經(jīng)口全量喂養(yǎng) 體重增長(zhǎng)滿意 NBNA37分,概念,臨床上常常觀察到: 臨床表現(xiàn)酷似先天性巨結(jié)腸（HD） 以便秘、腹脹為主要表現(xiàn) 病理特征則是病變段腸管存在神經(jīng)節(jié)細(xì)胞 僅是數(shù)量與質(zhì)量上異常 -先天性巨結(jié)腸類緣病(HDA) 腸

3、神經(jīng)元發(fā)育不良(IND)是HAD其中一種 亦是最常見類型,疾病分類,根據(jù)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存在與否分為 先天性巨結(jié)腸（HD）：縱肌和環(huán)肌之間的神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢內(nèi)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞完全缺如是本病的最基本病變。因此，HD又稱為“無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞癥”。 先天性巨結(jié)腸類緣?。℉DA）：神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存在 但：?jiǎn)挝簧窠?jīng)叢中節(jié)細(xì)胞減少、增多 巨大神經(jīng)叢、叢外孤立節(jié)細(xì)胞 神經(jīng)叢中節(jié)細(xì)胞變性、固縮、變小 出現(xiàn)外源性神經(jīng)纖維,疾病分類,HAD根據(jù)不同的病理類型，可分為： 腸神經(jīng)元發(fā)育不良（IND） 神經(jīng)節(jié)細(xì)胞減少癥（IH） 神經(jīng)節(jié)瘤病 神經(jīng)節(jié)細(xì)胞未成熟癥 肛門內(nèi)括約肌失遲緩（IASA） 大膀胱小結(jié)腸蠕動(dòng)低下綜合征（MMIHS）,I

4、ND定義,腸神經(jīng)發(fā)育不良（Intestinal Neuronal Dysplasia ） 是一種腸道神經(jīng)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)先天性異常的疾病。病因尚不明確。分為A、B兩型 特征性表現(xiàn) 腸道黏膜下肌間神經(jīng)節(jié)廣泛或局限性神經(jīng)叢過度發(fā)育?？蓪?dǎo)致頑固性便秘甚至腸梗阻,IND-概念,瑞士-巴塞爾大學(xué)-當(dāng)代著名病理學(xué)家-Meier-Ruge 1971年-首次提出-結(jié)腸神經(jīng)異常的病理診斷 (Neuronal Colonic Dysplasia，NCD) Fadda(1983)、Briner(1986) Scharli、Meier-Ruge(1981,1992)等 系列研究發(fā)現(xiàn)：神經(jīng)元性異常發(fā)育疾病 多見于結(jié)腸，也可累及

5、小腸 故結(jié)腸神經(jīng)異常NCD易名為腸神經(jīng)發(fā)育不良 (Intestinal Neuronal DysplasiaIND),IND概論,早產(chǎn)兒IND可引起便秘和腸梗阻等臨床表現(xiàn) 早產(chǎn)兒約30%的慢性假性腸梗阻 是由IND引起 IND的臨床表現(xiàn)與HD相似,IND-病因,目前尚不清楚 基因突變/表達(dá)量改變 炎癥 缺血,IND-發(fā)病機(jī)制,神經(jīng)嵴細(xì)胞的遷移、分化、定居 -與RET受體酪氨酸激酶和G蛋白偶聯(lián)內(nèi)皮素受體傳遞的信號(hào)有關(guān) 若神經(jīng)嵴細(xì)胞在腸道遷移、增生、分化、定居中任一環(huán)節(jié)發(fā)生障礙（基因或外界環(huán)境影響），就會(huì)導(dǎo)致IND的發(fā)病,IND病理表現(xiàn)（光鏡下）,IND光鏡特點(diǎn): 黏膜下和肌間神經(jīng)叢增生，形成巨大

6、神經(jīng)節(jié)，黏膜下叢節(jié)細(xì)胞數(shù)目7個(gè)(正常為35個(gè))，肌間叢面積正常的3倍，常伴有神經(jīng)元不成熟現(xiàn)象 黏膜固有層和環(huán)肌副交感神經(jīng)纖維乙酰膽堿酯酶（Ache）活性增高,IND病理表現(xiàn)（光鏡下）,黏膜固有層和黏膜肌層分散的平滑肌纖維之間有孤立的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞 肌間神經(jīng)叢交感神經(jīng)發(fā)育不全或無發(fā)育 光鏡下沒有發(fā)現(xiàn)凋亡小體,IND病理表現(xiàn)（免疫組化）,選擇蛋白基因產(chǎn)物9.5、組織蛋白酶D和鈣視網(wǎng)膜蛋白作為單抗，免疫組化染色，觀察黏膜、黏膜下層和肌層的染色情況，有輔助病理診斷IND的作用 免疫組化的陽性可以更好的區(qū)別IND和HD 亦可以更好區(qū)分HAD的幾種類型,IND臨床分型,組織化學(xué)與免疫組織化學(xué)技術(shù)表明： IND

7、是一種獨(dú)立病理組織學(xué)類型 按其病理組織學(xué)及臨床特點(diǎn)分為： IND-A IND-B,IND臨床分型、表現(xiàn),IND-A 型：95%病例 組織學(xué)特征：神經(jīng)節(jié)增生 見巨大神經(jīng)節(jié)、異位神經(jīng)節(jié)細(xì)胞 直腸吸引活檢，黏膜固有層和黏膜下血管周圍AchE 的活性增加。,IND臨床分型、表現(xiàn),IND-B型 臨床常見，類型復(fù)雜 可獨(dú)立或與HD、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞減少癥等并存 病理形態(tài)多樣 臨床表現(xiàn)與HD極為相似 25%30% 伴有其他臨床情況：肛門直腸畸形、腸旋轉(zhuǎn)不良、大膀胱小結(jié)腸蠕動(dòng)低下綜合征、先天性短腸、幽門肥厚性狹窄、壞死性小腸結(jié)腸炎和唐氏綜合征,IND診斷步驟,1、具有NEC或HD類似的臨床表現(xiàn) 2、行直腸肛門測(cè)壓，

8、直腸肛門抑制反射（RAIR）缺如或不典型，高度懷疑IND 3、進(jìn)一步行鋇灌腸、直腸黏膜活檢 及乙酰膽堿酯酶活性組織化學(xué)檢查,IND診斷步驟,如鋇灌腸可見典型的狹窄段、移行段和擴(kuò)張段，且乙酰膽堿酯酶活性增高且又沒有神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存在的依據(jù)時(shí)，則可診斷HD 如存在神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及乙酰膽堿酯酶活性增高，則表明為IND 直腸肛門抑制反射（RAIR）越不典型 表示IND病理改變程度較重,診斷 近年來診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷變化，目前尚未明確,診斷,1991年Borchard F等提出病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn) 1、結(jié)腸黏膜下及肌層神經(jīng)叢增生 2、固有層神經(jīng)纖維乙酰膽堿酯酶活性增高 3、神經(jīng)細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞擴(kuò)散至固有層 4、黏膜肌層發(fā)育

9、不良,診斷,2004年Meier-Ruge W等提出IND B診斷標(biāo)準(zhǔn) 至少要分析25個(gè)黏膜下神經(jīng)節(jié) 其中巨神經(jīng)節(jié)必須超過20% 一個(gè)巨神經(jīng)節(jié)包含8個(gè)以上神經(jīng)細(xì)胞 年齡1歲以上,鑒別診斷 先天性巨結(jié)腸（HD）,1、肛門直腸測(cè)壓： 正常情況下，當(dāng)直腸壁受到直腸內(nèi)容物膨脹刺激時(shí)，產(chǎn)生肛內(nèi)括約肌反射性松弛。 HD患兒內(nèi)括約肌痙攣持續(xù)存在，直腸肛管內(nèi)壓力增高，反射波常不存在。 大部分IND可引出直腸肛門反射波。且波形常為“W型”,鑒別診斷,2、乙酰膽堿酯酶染色組化檢查 正常呈陰性反應(yīng) HD患兒可見大量增粗的乙酰膽堿酯酶神經(jīng)纖維 IND患兒組化檢測(cè)陽性率低,IND治療,IND-A型首選手術(shù)治療 IND

10、B 型首選保守治療 包括服用瀉劑和灌腸 如果腸道癥狀持續(xù)存在（治療6 月） -需考慮外科手術(shù),IND治療,通過術(shù)前鋇灌腸檢查來判斷病變腸管的范圍為決定手術(shù)方式提供有價(jià)值的參考信息 若X線顯示近端結(jié)腸廣泛擴(kuò)張、腸壁僵硬、蠕動(dòng)差、結(jié)腸袋消失，應(yīng)考慮結(jié)腸次全切除 如果24 h延遲拍片發(fā)現(xiàn)降結(jié)腸以上有大量鋇劑存留亦應(yīng)考慮結(jié)腸次全切除,IND預(yù)后,IND-A型術(shù)后： 50%以上可正常排便 25%仍需定期灌腸 25%因仍持續(xù)便秘而需行 擴(kuò)張的乙狀結(jié)腸和其他部分結(jié)腸切除 IND-B型：保守治療成功率60%以上 需手術(shù)者70%術(shù)后可正常排便，生活質(zhì)量高,目前IND存在的問題,臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都觀察到： 慢性腸梗或反復(fù)炎癥缺血均可導(dǎo)致IND 僅腸