自身免疫性肝病治療進展-廣西.ppt

1、,王貴強 北京大學第一醫(yī)院 感染疾病科暨肝病中心,自身免疫性肝病治療進展 (Treatment of Autoimmune Liver Diseases),自身免疫性肝病,自身免疫性肝炎（AIH）,原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） 原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）,重疊綜合征 (Overlap Syndromes) 自身免疫性膽管炎（AIC）,自身免疫性肝炎Autoimmune Hepatitis (AIH),女性多見 免疫介導的肝細胞損害 病理特點為界面性肝炎和漿細胞浸潤 ALT，AST升高， -球蛋白或/和IgG增高 自身抗體: ANA, SMA，抗LKM1，抗SLA/LP 急性、慢性、重型 免疫

2、抑制劑治療有效,Czaja AJ 36:479-497,新的簡化的診斷積分系統(tǒng),變量 cutoff值 分值 ANA或SMA 1:40 1 ANA或SMA 1:80 2 或LKM 1:40 2 或SLA 陽性 2 IgG ULN 1 1.1ULN 2 肝組織學 符合AIH 1 典型AIH 2 排除病毒性肝炎 2 6 疑診， 7 確診。,Choi G and Peters MG. Hepatology 2008; 48:10-12. Hennes EM, et al. Hepatology 2008; 48:169-176.,自身免疫性肝炎的治療,特異性治療方法：抗炎或免疫抑制劑 長期病情穩(wěn)定 維

3、持病情穩(wěn)定：強的松，硫唑嘌呤，UDCA 預防和治療免疫抑制劑的副作用 骨質疏松，感染，糖尿病，消化道潰瘍，精神神經癥狀等 預防和治療肝硬化相關的并發(fā)癥 門脈高壓，HCC，肝衰竭（黃疸，腹水，肝性腦病等）,AIH治療適應癥,藥物治療,治療建議,初始劑量：單用：60mg40mg/日，聯(lián)合硫唑嘌呤：30mg20mg/日 逐漸減量：5mg/周至5mg/月 維持量：105mg/日 基本療程：至少1年，肝硬化者長期維持治療 鞏固治療：出現(xiàn)組織學改善后繼續(xù)治療至少半年。停藥后持續(xù)病情穩(wěn)定比例： 維持治療4年：67% ，維持治療2年：17%，維持治療少于2年：10%,Kanzler S, et al. J H

4、epatol 2001;34:354355,其它有治療價值的藥物,藥物 劑量 機制 環(huán)孢素 56mg/kg/日 鈣調磷酸蛋白酶抑制劑， (Ciclosporin) IL-2 ，T細胞增值 ，TGF- 他克莫司 4mg，2次/日 同上 (Tacrolimus) 霉酚酸酯(驍悉) 1g，2次/日 嘌呤抑制劑，DNA合成 T細胞增值 布地奈德 3mg，3次/日 皮質激素類， (Budesonide) 但肝臟首過效應高，副作用小,膽汁淤積性肝病,肝細胞,膽管,妊娠肝內 膽汁淤積 (ICP) 原發(fā)性膽汁性肝硬化 (PBC) 原發(fā)性硬化性膽管炎 (PSC),Be 07-06,膽汁,Sherlock S,

5、Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System 11th ed Blackwell 2002; p331,原發(fā)性膽汁性肝硬化Primary Biliary Cirrhosis,PBC的治療,藥物 皮質激素（corticosteroids) 硫唑嘌呤(azothioprine) 環(huán)孢素(cyclosporine A) D-青霉胺（penicillamine) 甲氨喋呤(Methotrexate) 秋水仙素 (cochicine) 馬洛替脂 （malotilate) 沙利度胺（Thalidomide） 熊去氧膽酸(UDCA) 布地奈德 (bud

6、esonide),療效 可能 很小 無 無 研究中 很小 無 無 肯定 有待深入,副作用 0 0 0 ,Schiffs Disease of the Liver, 8th ed, 1999:684,UDCA（優(yōu)思弗）,UCDA為二羥膽酸，是機體正常膽汁酸的一部分，約占1。 UCDA最初用于治療膽固醇性膽結石 對PBC，PSC，囊性纖維化并慢性肝病，某些藥物性肝損害，各種慢性肝炎等 化學合成制劑和生物提取制劑,Heathcote EJ. AASLD guideline: management of primary biliary cirrhosis. Hepatology 2000;31:100

7、5101,UDCA（優(yōu)思弗）作用機理,減輕內源性膽鹽毒性 穩(wěn)定肝細胞膜 降低疏水性膽汁酸對肝細胞膜的破壞 利膽作用 抑制腸道內源性膽鹽的重吸收 抑制有毒內源性膽鹽進一步分泌至膽汁 通過改變細胞代謝減少膽鹽的毒性 保護線粒體，抗細胞凋亡 減輕線粒體膜通透性改變 阻止Bax移位,UDCA（優(yōu)思弗）作用機理,免疫調節(jié)作用 影響肝臟HLA表達 抑制B細胞，降低免疫球蛋白 抑制Th2細胞產生IL-1，IL-6等 抑制Th1細胞產生IL-2等，降低CTL活化 抑制-IFN產生 影響細胞內信號傳導 UCDA及其結合物是有效的肝細胞內Ca2+拮抗劑，刺激肝細胞內鈣外流，減少細胞損傷 影響肝細胞內蛋白激酶活化，

8、刺激膽汁的細胞外滲作用,薈萃分析評價UDCA治療價值,7個RCT臨床研究，其中6個有隨訪。共1038例病人納入評價 結論： UDCA能夠顯著改善肝生化指標，但對瘙癢，乏力等無明顯效果 UDCA能夠控制病情進展，尤其是早期病例（I和II期）。 UDCA長期治療可以減少肝移植，降低病死率。,Shi J, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:1529-1538,UDCA長期治療PBC研究,192例，應用UDCA 15mg/kg/日，平均治療6.8年。 結果： 治療有應答的患者（治療1年時，ALP水平下降超過基線的40%），生存率和同地區(qū)非PBC人群相當。 結論：U

9、DCA治療有效，尤其是早期患者可獲得更好效果,PARS A, et al. GASTROENTEROLOGY 2006;130:715720,UDCA治療PBC隨訪研究10年不需要肝移植生存率,297例PBC應用UDCA治療，平均68個月 隨訪10年 結論： 在開始治療時無黃疸、白蛋白正?；驘o肝硬化者，其生存率明顯提高。,ter Borg PC et al. Am J Gastroenterol 2006;101:20442050,UDCA治療PBC隨訪研究10年不需要肝移植生存率,ter Borg PC et al. Am J Gastroenterol 2006;101:20442050,

10、a 正常膽紅素水平 (n=196) b 膽紅素升高 (n=84) (p 0.0001).,a 白蛋白正常 (n=239) b 白蛋白降低 (n=41) (p = 0.0002).,UDCA 單一治療 (n = 24),UDCA + 布地奈德 (n = 26),ALP% 治療前水平,Leuschner et al., Gastroenterology 1999; 117:918,月,UDCA 和布地奈德聯(lián)合治療PBC,Rautiainen et al., Hepatology 2005; 41:747,-22,-25,-34,-10,20,70,60,-20,0,20,40,80,-40,分期,

11、纖維化,炎癥,UDCA UDCA +布地奈德,改善,%,加重,(n = 41/36),- 3年后肝臟組織學 -,UDCA 和布地奈德聯(lián)合治療PBC,原發(fā)性硬化性膽管炎Primary Sclerosing Cholangitis (PSC),PSC治療,大劑量UDCA ：2030mg/kg/日 激素的治療效果不佳 內鏡或介入治療：擴張或支架 肝移植,重疊綜合癥 （Overlap Syndromes）,Autoimmune hepatitis,Autoimmune cholangitis,Chronic Hepatitis,PBC,PSC,Cryptogenic hepatitis,28%,13%

12、,10%,11%,1020%,U. Beuers / Journal of Hepatology S94 42 (2005) S93S99,AIH / PBC重疊綜合征,PBC 1) ALP大于正常2倍或 GGT大于正常5倍 2) AMA陽性 3) 肝活檢明顯的膽管損害,AIH 1) ALT大于正常5倍 2) 血清IgG增高2倍或抗SMA陽性 3) 肝活檢顯示中重度的匯管區(qū)或 界面淋巴細胞性碎屑壞死,Chazouilleres O, et al. PBC-AIH overlap syndrome. Hepatology 1998;28:296301.,AIH / PBC重疊綜合征,免疫抑制劑和

13、細胞毒藥物 強的松：4060mg/日 硫唑嘌呤：50100mg/日 布德松奈：3mg，2/d 驍悉(霉酚酸酯，Mycophenolate Mofetil, MMF)：12g/d 環(huán)孢霉素(Cyclosporine）： 56mg/kg/d 6-硫基嘌呤：1.5mg/kg/d 氨甲喋呤（Methotrexate)：7. 5mg/week UDCA (優(yōu)思弗)：15mg/kg/d,自身免疫性膽管炎Autoimmune Cholangitis (AIC),AMA陰性 ANA高滴度或SMA陽性，IgM增高 兼有膽汁淤積和肝細胞損害： GGT, ALP及ALT, AST 病理與PBC相似 排除其他病因，如飲酒，藥物等,Czaja AJ, et al. Hepatology 2000;31:12311238.,AIC的治療,熊去氧膽酸（優(yōu)思弗）-首選治療 對GGT, ALP效果明確 ALT, AST下降不顯著