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1、一例結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的病例分享,2,病例資料 分析與討論 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 出院帶藥用藥指導(dǎo),內(nèi)容,3,基本信息: 男性,69歲,身高173cm,體重68kg,2014.4.18入院。 主訴: 結(jié)腸癌術(shù)后7個(gè)半月,4周期化療第22天。,病例資料,4,患者于2013年8月無明顯誘因出現(xiàn)間斷腹部疼痛不適,呈鈍痛,NRS 疼痛評(píng)分5分,未予特殊處理,后出現(xiàn)便血,行腹部CT及腸鏡檢查,考慮 為“乙狀結(jié)腸癌”。于2013年8月31全麻下行腹腔鏡輔助右肝腫物局部切除 +中轉(zhuǎn)開腹乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)+腹腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理提示:(乙 狀結(jié)腸)潰瘍型中-低分化腺癌,肝內(nèi)可見癌轉(zhuǎn)移,形態(tài)學(xué)同乙狀結(jié)腸 癌,符合結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移

2、。,病例資料現(xiàn)病史,5,2013.10.21行FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗治療,具體用藥:5-FU 0.5g d1-2,CF 300mg d1-2,5-Fu 2.0g CIV44h,CPT-11 300mg d1,西妥昔600mg d2,化療過程順利。 出院后因發(fā)熱于11月2日第二次入院,應(yīng)用左氧氟沙星抗感染及營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn),于11月4日出院。 2013.11.29、2014.1.1行2周期FOLFIRI聯(lián)合西妥昔治療(5-FU 0.5g d1-2,CF 300mg d1-2,5-Fu 2.0g CIV44h,CPT-11 300mg d1,西妥昔300mg d2、400mg d9)

3、,化療順利。,病例資料現(xiàn)病史,6,后至北京醫(yī)院復(fù)查腹部CT提示病情進(jìn)展,于2014.3.28更換為卡培他濱1.5g bid d1-14+奧沙利鉑200mg d1方案化療?;熀蟪霈F(xiàn)雙手輕微麻木,無惡心、嘔吐等其它不適。今為行進(jìn)一步治療,門診以“乙狀結(jié)腸癌并多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移”收入院?;颊呓诰窨桑嬍乘吆?,大小便正常,體重較前未見明顯變化。,病例資料現(xiàn)病史,7,T 35.6 P 76次/分 R 19次/分 Bp 127/64mmHg H 175cm W 68kg BSA 1.83m2 PS 1分 NRS 0分 雙頸部、鎖骨上及腋窩淋巴結(jié)未觸及腫大。雙肺呼吸音清,未聞及明顯干濕性啰音,心

4、音有力,心率80次/分,律齊,各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹部平坦,下腹部正中見長(zhǎng)約15cm縱行手術(shù)瘢痕,愈合良好,腹部輕微壓痛,無反跳痛,肝區(qū)無叩擊痛,移動(dòng)性濁音陰性,腸鳴音正常。雙下肢無水腫。,病例資料體格檢查,8,既往史 否認(rèn)高血壓、冠心病、糖尿病病史,無肝炎、結(jié)核等傳染病病史。否認(rèn)食物、藥物過敏史,否認(rèn)外傷史及輸血史,預(yù)防接種史隨當(dāng)?shù)亍?家族史 否認(rèn)家族中有腫瘤及重大遺傳病史 入院診斷 乙狀結(jié)腸癌并多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移,病例資料,9,2014.4.18 患者訴雙手及右上肢輕微麻木,未訴其它不適。完善血常規(guī)、肝腎功、心電圖、腫瘤標(biāo)志物等相關(guān)輔助檢查。 2014.4.19 血常規(guī)、肝腎

5、功、凝血、ECG未見明顯異常,腫瘤標(biāo)志物:CEA 18.33 ng/ml CA199 288u/ml。相關(guān)輔助檢查未見化療禁忌,于今日給予貝伐單抗400mg。,病例資料治療經(jīng)過,10,2014.4.20 患者一般情況可,未訴特殊不適,今日行 CapeOX方案化療(卡培他濱1.5g bid d1-14+奧沙利鉑200mg d1)。滴注奧沙利鉑過程中右手麻木較前加重,伴感覺異常,未處理。 2014.4.22 患者近2日右手及右前臂麻木較前有所好轉(zhuǎn),靜脈用藥結(jié)束,于今日出院,出院后繼續(xù)口服卡培他濱化療。 出院帶藥:卡培他濱片500mg*36片,病例資料治療經(jīng)過,11,病例資料治療經(jīng)過,12,PD后選

6、用CapeOX+貝伐單抗方案是否合理 患者出現(xiàn)上肢麻木的原因,是否需要調(diào)整用藥,分析與討論,13,分析與討論CapeOX+貝伐單抗方案的合理性,14,分析與討論CapeOX+貝伐單抗方案的合理性,15,分析與討論上肢麻木的原因及處理措施,奧沙利鉑的神經(jīng)系統(tǒng)毒性 劑量限制性毒性 周圍神經(jīng)毒性,急性,慢性,當(dāng)累積劑量接近850mg/m2(或10個(gè)周期)時(shí),出現(xiàn)持續(xù)性感覺異常,導(dǎo)致精細(xì)運(yùn)動(dòng)障礙,發(fā)病率高、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),在治療終止后數(shù)月之內(nèi),3/4以上病人的神經(jīng)毒性可減輕或消失,也可能持續(xù)三年以上。,用藥幾小時(shí)后,7d。肢體末端麻木,感覺異常,伴或不伴痛性痙攣,急性咽喉感覺障礙導(dǎo)致呼吸吞咽困難,遇冷會(huì)激

7、發(fā)或加劇,治療間歇期減輕。,當(dāng)累積劑量接近850mg/m2(或10個(gè)周期)時(shí),出現(xiàn)持續(xù)性感覺異常,導(dǎo)致精細(xì)運(yùn)動(dòng)障礙,發(fā)病率高、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),在治療終止后數(shù)月之內(nèi),3/4以上病人的神經(jīng)毒性可減輕或消失,也可能持續(xù)三年以上。,(劑量依賴性和累積性),如果以2h內(nèi)滴注完奧沙利鉑的速度給藥時(shí),病人出現(xiàn)急性喉痙攣,下 次滴注時(shí),應(yīng)將滴注時(shí)間延長(zhǎng)至6小時(shí),16,分析與討論上肢麻木的原因及處理措施,17,奧沙利鉑急性神經(jīng)毒性的發(fā)生機(jī)制,奧沙利鉑的代謝產(chǎn)物草酸鹽能與游離 Ca2+結(jié)合,并使之沉淀,直接調(diào)節(jié)Ca2+敏感性Na+通道或間接調(diào)節(jié)Ca2+依賴性Na+通道,延長(zhǎng)Na+通道開放狀態(tài),Na+通道異常激活和開放

8、時(shí)間延長(zhǎng),感覺異常和肌肉震顫等癥狀出現(xiàn),電生理方面的改變:以運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的高興奮性為標(biāo)志,可以觀察到神經(jīng)重復(fù)放電。,18,奧沙利鉑慢性神經(jīng)毒性的發(fā)生機(jī)制,Takimoto 等認(rèn)為是由于急性毒性損傷的長(zhǎng)期積累,進(jìn)而影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)機(jī)能,從而產(chǎn)生慢性神經(jīng)病變。 也有研究認(rèn)為與奧沙利鉑在脊根神經(jīng)節(jié)中積累。進(jìn)而誘導(dǎo)其凋亡相關(guān)。 電生理方面的改變:感覺神經(jīng)動(dòng)作電位幅度的降低和或不伴感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度的減慢。,存在爭(zhēng)論,19,奧沙利鉑神經(jīng)毒性的防治,急性毒性:控制輸注時(shí)間(2-3小時(shí)),在輸注奧沙利鉑時(shí)及輸注后7d之內(nèi)避免冷刺激,包括避免飲食冷物、呼吸較冷的空氣、接觸冷物(冬天避免接觸金屬類物)等

9、。 “stop-and-go”策略:目的是在奧沙利鉑抗瘤活性存在時(shí)延長(zhǎng)含奧沙利鉑方案的治療時(shí)間,增加個(gè)體病人能耐受的奧沙利鉑的累積劑量,直到達(dá)到神經(jīng)毒性閾值。 使用神經(jīng)保護(hù)劑,如抗抑郁藥(文拉法辛)和抗驚厥藥(卡馬西平、加巴噴丁和普瑞巴林)。,20,奧沙利鉑神經(jīng)毒性的防治,過去有報(bào)道認(rèn)為維生素E、谷胱甘肽、硫辛酸等藥物對(duì)降低周圍神經(jīng)毒性有效。 硫辛酸由于其類似青霉胺的作用機(jī)制,可以螯合某些金屬離子(如銅、錳、鋅)等形成穩(wěn)定螯合物,因此可能降低奧沙利鉑的療效。 還原性谷胱甘肽在與順鉑聯(lián)用時(shí),也應(yīng)注意兩者用藥劑量比例應(yīng)在35:1(還原性谷胱甘肽:順鉑)以內(nèi),以免影響順鉑化療效果。 目前有小樣本研究

10、顯示神經(jīng)節(jié)苷脂能滲透到周圍神經(jīng)的神經(jīng)元鞘膜中,促使受損的神經(jīng)得以修復(fù),對(duì)于鉑類藥物所致神經(jīng)毒性有一定的防治效果。,21,奧沙利鉑用藥劑量的調(diào)整,22,藥學(xué)監(jiān)護(hù),血象監(jiān)測(cè) 肝功監(jiān)測(cè) 尿常規(guī)(蛋白尿) 凝血監(jiān)測(cè),1.VEGF刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖,促進(jìn)凝血; 2. VEGF可增加纖維蛋白原的表達(dá); 3.血小板是VEGF的載體,1.肝竇損傷與使用奧沙利鉑化療的關(guān)系已經(jīng)被多項(xiàng)研究證實(shí)。2004年Rubbia-Brandt第一次報(bào)道了奧沙利鉑與肝竇損傷的關(guān)系。 2.機(jī)制:可能為化療藥物選擇性地?fù)p害肝竇內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致血管內(nèi)膜下增厚及紅細(xì)胞溢出到內(nèi)膜下的竇周間隙。肝竇細(xì)胞及紅細(xì)胞阻塞肝竇并使靜脈流出受阻,導(dǎo)致肝臟

11、充血及肝竇擴(kuò)張,隨后肝竇纖維化并小葉中央靜脈阻塞,最終產(chǎn)生肝竇阻塞綜合征。 3.病理主要表現(xiàn)為肝竇壁完整性受損,其后出現(xiàn)肝竇充血阻塞、竇前性纖維化、小葉中央靜脈纖維性阻塞及結(jié)節(jié)性增生或紫癜。癥狀主要表現(xiàn)為肝腫大、腹水、黃疸。,Rubbia-Brandt L,Sinusoidal obstruction syndrome.Clin Liver Dis,2010,14:651-668.,23,藥學(xué)監(jiān)護(hù),血壓監(jiān)測(cè)(貝伐單抗常見一過性的不良反應(yīng),機(jī)制:降低血管內(nèi)皮細(xì)胞NO的含量;抑制腫瘤新生血管形成,降低外周微血管密度,增加外周血管阻力。) 治療過程中出現(xiàn)23級(jí)高血壓,應(yīng)暫停貝伐單抗,并給予降壓藥物治

12、療,直到血壓恢復(fù)到治療前水平或低于160100 mmHg,方可重新開始貝伐單抗的治療。如 3級(jí)高血壓經(jīng)治療1個(gè)月仍未控或出現(xiàn)高血壓危象,則應(yīng)永久停用貝伐單抗。 胃腸道反應(yīng) 惡心、嘔吐,腹瀉(卡培他濱)、便秘(止吐藥)、便血(貝伐單抗) 周圍神經(jīng)毒性觀察及奧沙利鉑的用藥調(diào)整,24,藥學(xué)監(jiān)護(hù),手足綜合征(hand-foot syndrome,HFS) 卡培他濱常見的皮膚病變 進(jìn)行性加重 癥狀:首發(fā)癥狀為手掌和足底皮膚瘙癢。手掌、指尖和足底充血;繼而出現(xiàn)指,趾末端疼痛感。手足皮膚紅斑、緊張感,感覺遲鈍、麻木,皮膚粗糙、皸裂,少數(shù)患者可有手指皮膚切指樣皮膚破損。出現(xiàn)水泡、脫屑、脫皮、滲出、甚至潰爛,并可能繼發(fā)感染。患者可因劇烈疼痛無法行走,嚴(yán)重時(shí)可喪失生活自理能力。 無公認(rèn)預(yù)防標(biāo)準(zhǔn) 常規(guī)口服維生素B6預(yù)防,25,藥學(xué)監(jiān)護(hù),少見但嚴(yán)重的不良反應(yīng) 胃腸

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