放射生物學(xué)1.ppt

1、臨床放射生物學(xué),發(fā)展簡(jiǎn)史,放射物理學(xué)的重要發(fā)現(xiàn) 1906年提出有關(guān)細(xì)胞、組織放射敏感性定律 20年代形成靶學(xué)說(shuō) 40年代核武器開(kāi)發(fā)和使用，全身性急性放射損傷和放射病理的研究進(jìn)展很快。 1953細(xì)胞學(xué)技術(shù)發(fā)展，揭示了細(xì)胞生活周期各時(shí)相。同年闡明了乏氧具有增加細(xì)胞放射抵抗了力的作用。 60年代DNA損傷與修復(fù)的研究，提高到分子生物學(xué)水平。 80年代提出了放射治療中需要考慮的生物因素4“R”。,放射生物在放射治療中的意義,放射治療在癌癥治療中的意義 放射生物在放射治療中作用 放射生物在未來(lái)放射治療發(fā)展中的 重要性,放療后腫瘤與正常組織損傷的關(guān)系,關(guān)系,腫瘤治愈示意圖,損傷超過(guò)此水平，組織便不能修復(fù),

2、正常組織,腫瘤組織,治療次數(shù),損傷程度,放射損傷示意圖,損傷超過(guò)此水平，組織便不能修復(fù),正常組織,腫瘤組織,損傷程度,治療次數(shù),腫瘤復(fù)發(fā)示意圖,損傷超過(guò)此水平，組織便不能修復(fù),正常組織,腫瘤組織,損傷程度,治療次數(shù),最佳劑量選擇與腫瘤控制率及正常組織并發(fā)癥發(fā)生率的關(guān)系,百分比,100 50,局 部 腫 瘤 消 除,并發(fā)癥,無(wú)并發(fā)癥 局部控制,劑量,最適,腫瘤放射生物學(xué) 概念 研究電離輻射對(duì)生物作用規(guī)律的科學(xué)。 放射治療、放射增敏、放射防護(hù)等學(xué)科的基礎(chǔ)。,電離輻射種類及與其物質(zhì)的相互作用,概念：電離輻射是指能引起被作用物質(zhì)電離的放射線。 電磁輻射：是能引起被作用物質(zhì)電離的放射線。 電磁輻射實(shí)質(zhì)是

3、電磁波，僅有能量沒(méi)有 靜止質(zhì)量。由光子組成。X射線、射線。 粒子輻射：高速運(yùn)動(dòng)的粒子，既有運(yùn)動(dòng)能量，又有 靜止能量。主要的粒子有粒子、粒子 質(zhì)子、中子、負(fù)介子和帶電重離子等。,電離輻射對(duì)生物作用的時(shí)間表,（一）物理階段 包括帶電粒子和組成組織原子之間的相互作用。 當(dāng)電子通過(guò)時(shí)僅作用于軌道電子，將一些電子打出原子（電離）并使其他在原子或分子內(nèi)的電子進(jìn)入較高能量水平（激發(fā)）。 一個(gè)10m體積的細(xì)胞，每吸收1Gy的劑量將發(fā)生超10的5次冪的電離。 （二）階段化學(xué) 電離和激發(fā)化學(xué)鍵的斷裂和形成被破壞的分子（自由基），非?；钴S，參與一系列的反應(yīng)，最后電子負(fù)荷平衡的重建。自由基反應(yīng)在射線照射后約1毫秒內(nèi)就

4、全部完成。 （三）生物階段 包括其后的所有過(guò)程。占多數(shù)的損傷如DNA內(nèi)的損傷都可以成功修復(fù)。僅有較少的一些損傷不能修復(fù)，這些未修復(fù)的損傷最后導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 干細(xì)胞被殺滅、丟失 早反應(yīng) 正常組織和腫瘤內(nèi)存在細(xì)胞殺滅的繼發(fā)效應(yīng)，即代償性細(xì)胞增殖。 晚反應(yīng)、輻射致癌,直接作用與間接作用,構(gòu)成生物體基本單位的細(xì)胞可以近似地看做是一個(gè)由水 和各種溶質(zhì)分子組成的溶液體系。受到電離輻射的生物體， 其生物大分子和水處于電離粒子徑跡上，不可避免的要發(fā)生 電離現(xiàn)象，出現(xiàn)生物大分子的直接損傷和水輻解產(chǎn)物對(duì)大分 子的間接損傷。 一、直接作用 電離輻射 破壞 生物大分子 電離、激發(fā) 核酸、蛋白質(zhì)、酶 二、間接作用 電離

5、輻射 水 H OH e-水和 H2 H2O2 生物大分子,水的電離和激發(fā),生物體：生物大分子（核酸、蛋白質(zhì)） 無(wú)機(jī)分子 水占生物體重的70% H2O H2O+ H+ OH 電離 e- H2O- OH- H e- H2O+ e-水和 H2O+ H+ H3O+ H2O* H OH 激發(fā) OH OH H2O2 H H H2 H2O H OH e-水和 H2 H2O2 H3O+,自由基與放射損傷,自由基的概念：能獨(dú)立存在的，含一個(gè)或一個(gè)以上不配對(duì)電子的任何原子、分子、離子或原子團(tuán)。 一 對(duì)DNA的損傷： （1） H 和 OH通過(guò)加成反應(yīng)造成DNA鏈中嘧啶和嘌呤堿的損傷。 加成反應(yīng)：自由基可在烯鍵或芳香

6、環(huán)中心加成，形成有機(jī)自由基， 例如 OH+RH ROH H +R RH （2） H 和 OH與核酸堿基的加成反應(yīng)是電離輻射間接作用引起DNA堿基損傷的主要原理。 （3）OH也可與DNA分子中的戊糖作用，抽取氫離子，隨之迅速氧化形成氧自由基。進(jìn)一步分解使糖磷酸鍵斷裂，堿基釋放。,自由基與放射損傷,對(duì)脂類過(guò)氧化作用與生物膜的損傷 細(xì)胞中包括細(xì)胞膜、線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、溶酶體膜、核膜等在內(nèi)的多種膜結(jié)構(gòu)統(tǒng)稱為生物膜。 OH +LH L + H2O L + O2 LOO LOO + LH LOOH + L （1）膜脂改變導(dǎo)致膜功能改變和膜酶損傷； （2）脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程中形成的活性氧對(duì)酶和其他細(xì)胞成分的損

7、傷； （3）脂氫過(guò)氧化物的分解產(chǎn)物，特別是醛類過(guò)氧化物的分解產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞及其成分的毒性效應(yīng)。,自由基的清除,自由基：1 、外因誘導(dǎo)自由基的生成 2、內(nèi)源性自由基 抗氧化抵御自由基損傷 （一）抗氧化酶類 過(guò)氧化氫酶與過(guò)氧化物酶可催化H2O2 H2O （二）脂溶性抗氧化劑 維生素E不但可清除HO2（氫過(guò)氧基）和O2（超氧陰離子） 而且可以阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化。 類胡蘿卜素能直接與活性氧其反應(yīng)，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化。 輔酶QH2可清除O2。 （三）水溶性小分子抗氧化劑 維生素C和谷胱甘肽 V-C可很快的與O2、H2O 、 OH反應(yīng) 生成抗壞血酸自由基。 （四）蛋白質(zhì)性抗氧化劑 銅藍(lán)蛋白及清蛋白,電離輻射的分子生物

8、學(xué)效應(yīng),DNA放射損傷及生物學(xué)意義,DNA鏈斷裂 單鏈斷裂：DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)中一條鏈斷裂（SSB） 雙鏈斷裂：兩條互補(bǔ)的鏈斷裂之間距離不大于4個(gè)堿基對(duì) （DSB） 另外多種其他類型的DNA損傷與輻射所至的細(xì)胞損傷關(guān)系 不大，有些則在化療中有重要作用。 DNA損傷是殺滅細(xì)胞和導(dǎo)致細(xì)胞突變的關(guān)鍵 1）單照射細(xì)胞質(zhì)劑量大于單照射細(xì)胞核劑量 2）將短距離核素（I125）結(jié)合進(jìn)細(xì)胞的DNA，可有效的達(dá)到輻射殺滅細(xì)胞和導(dǎo)致DNA損傷的效應(yīng)。 細(xì)胞核4.1GY 細(xì)胞質(zhì)24.7GY 細(xì)胞膜516.7GY,DNA放射損傷及生物學(xué)意義,3）照射后染色體畸變和輻射所致細(xì)胞殺滅有密切的關(guān)系 4）將胸腺嘧啶脫氧核甘的同

9、工異質(zhì)體與染色單體結(jié)合，能修飾細(xì)胞的放射敏感性。 1 2GYDNA損傷：堿基損傷1000 單鏈斷裂1000 雙鏈斷裂40 細(xì)胞死亡：照射后細(xì)胞分裂變異，導(dǎo)致染色體不均勻的分配 或染色體斷片的丟失，這樣大數(shù)量的DNA丟失所導(dǎo)致的代謝不平衡將無(wú)法完成細(xì)胞的進(jìn)一步增殖。,DNA放射損傷及生物學(xué)意義,臨床所用的劑量能引起大量的DNA損傷，然而細(xì)胞能成功的修復(fù)大部分的損傷。實(shí)驗(yàn)證明，細(xì)胞死亡的發(fā)生和射線所致SSB 數(shù)量沒(méi)有相關(guān)性，但和DSB有很好的相關(guān)性。 DNA的修復(fù)：照射劑量分次給予生物效應(yīng)明顯減輕。 改變細(xì)胞所處的環(huán)境和狀態(tài)，均能提高存活率。 修復(fù)類型 1、SSB：細(xì)胞自行修復(fù) 2、DSB：能自行

10、修復(fù)，決定細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸 3、堿基：部分 4、DNA修復(fù)合成：期外合成 量低、立即 修復(fù)機(jī)制： 回復(fù)、切除、重組、SOS,DNA放射損傷及生物學(xué)意義,RNA放射損傷及生物學(xué)意義 DNA遺傳信息通過(guò)RNA和蛋白質(zhì)的生物合成來(lái)表達(dá)。輻射引起 DNA結(jié)構(gòu)的變化導(dǎo)致RNA轉(zhuǎn)錄和翻譯的改變，從而導(dǎo)致基因表 達(dá)障礙或紊亂 蛋白質(zhì)和酶放射損傷及生物學(xué)意義 生物組織中蛋白質(zhì)占干重的50% 蛋白質(zhì)的合成抑制和激活同時(shí)存在，低劑量可誘導(dǎo)酶合成增加， 高劑量抑制 輻射后蛋白質(zhì)分解增加,影響放射損傷及修復(fù)的因素,1 射線種類 2 劑量率 3 氧效應(yīng) 4 增敏劑和防護(hù)劑 5 加熱,分次放射治療的組織反應(yīng),設(shè)計(jì)分次治療方案：

11、生物學(xué)的合理性 處方劑量的科學(xué)性 “4RS”理論：細(xì)胞放射損傷的修復(fù) 周期內(nèi)細(xì)胞的再分布 氧效應(yīng)及乏氧細(xì)胞的再氧合 再群體化,細(xì)胞放射損傷的修復(fù),（一）細(xì)胞的放射損傷 亞致死損傷：通常指DNA 的單鏈斷裂，可修復(fù)的損傷。即經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，細(xì)胞基因組受損傷的部位被酶切除，以DNA的另一條單鏈為模板，損傷部位經(jīng)復(fù)制而修復(fù)。只有分割時(shí)才表現(xiàn)出來(lái)?？倓┝?0Gy時(shí)，一次照射，存活率0.048%，而每次2Gy照射10次，細(xì)胞存活率9%?？梢?jiàn)，雖對(duì)細(xì)胞死亡影響不大，但會(huì)增加細(xì)胞生存率。 潛在致死損傷：正常狀態(tài)下應(yīng)當(dāng)在照射后死亡的細(xì)胞，若至于適當(dāng)條件下，由于損傷的修復(fù)又可存活的現(xiàn)象。 致死損傷：受照射后細(xì)胞完

12、全喪失了分裂增殖能力，是一種不可修復(fù)的，不可逆和不能彌補(bǔ)的損傷。,（二）細(xì)胞放射損傷的修復(fù),1.亞致死損傷的修復(fù)：指一定單一劑量分成間隔一定時(shí)間兩次， 所觀察到的存活細(xì)胞增加的現(xiàn)象。,1959年發(fā)現(xiàn)細(xì)胞能在3小時(shí)內(nèi)完成這種修復(fù) 一般為30分到幾小時(shí) 亞致死損傷半修復(fù)時(shí)間 （T 1/2）表示不同組織特性 小腸=0.5小時(shí) 脊髓=1.5小時(shí) 嚙齒動(dòng)物皮膚濕性脫皮=1.3小時(shí) 非常規(guī)分割中，兩次間隔大于6小時(shí),修復(fù)時(shí)間,2.潛在致死損傷的修復(fù)：與DNA雙鏈斷裂的 修復(fù)有關(guān)。 意義：黑色素瘤對(duì)輻射的抵抗性可能與照射 后大量細(xì)胞潛在致死損傷的修復(fù)有關(guān)。 3.緩慢修復(fù)：毛細(xì)血管內(nèi)皮對(duì)輻射的反應(yīng)屬緩慢修復(fù)。

13、半修復(fù)時(shí)間為一周。,周期內(nèi)細(xì)胞的再分布,細(xì)胞增殖周期 G1期：DNA合成前期，RNA迅速合成，指導(dǎo)大量蛋白質(zhì)合其他分 子合成 S期：DNA合成期，DNA增加一倍 G2期：DNA合成后期，合成分裂期所需的RNA及P，為分裂做準(zhǔn)備 M期：有絲分裂期，無(wú)生化合成 G0：休眠狀態(tài)，一旦需要即進(jìn)入G0期 敏感性 M、 G2、 G1、S,周期內(nèi)細(xì)胞的再分布,周期內(nèi)細(xì)胞的再分布,不同周期時(shí)相的細(xì)胞放射敏感性是不同的。 S期最耐受，處于G2和M期的細(xì)胞是最敏感。 分次治療時(shí)，處于敏感時(shí)相的腫瘤細(xì)胞群損傷最重乃至死亡。處于放射抗拒時(shí)相的細(xì)胞向放射敏感時(shí)相移動(dòng)的再分布現(xiàn)象，有助于提高提高放射線對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果

14、。起著“自身增敏”作用。 精原細(xì)胞的干細(xì)胞對(duì)分次照射敏感的主要原因之一是細(xì)胞周期的再分布。,氧效應(yīng)及乏氧細(xì)胞的再氧合,氧效應(yīng)：細(xì)胞對(duì)電離輻射的效應(yīng)強(qiáng)烈的依賴于氧的存在，人們把 氧在放射線和生物體相互作用中所起的影響，稱為氧效應(yīng)。 氧固定假說(shuō)： 帶電粒子 生物物質(zhì) 自由基R 有機(jī)過(guò)氧機(jī) DNA不可逆的形式，損傷固定。,腫瘤組織,小于1mm的腫瘤是充分氧合的， 腫瘤細(xì)胞增殖到一定體積時(shí)， 乏氧細(xì)胞比例保持恒定2%。 照射后腫瘤內(nèi)大多數(shù)氧合好的腫瘤 細(xì)胞被殺死，剩下的那些活細(xì)胞 是乏氧的，所以照射后由100% 乏氧接近到初始值，稱為再氧合。,100180微米,氧效應(yīng)及乏氧細(xì)胞的再氧合,機(jī)制：1）腫瘤

15、細(xì)胞群總量減少，而血管沒(méi) 有損失，這樣血管密度相對(duì)增加。 2）對(duì)放射敏感的富氧細(xì)胞選擇性的 被殺傷，使原先乏氧細(xì)胞到血管的距離縮短。 3）細(xì)胞死亡使總耗氧下降 4）血管的分流導(dǎo)致血流循環(huán)的變異 5）腫瘤細(xì)胞的遷移活動(dòng),氧效應(yīng)及乏氧細(xì)胞的再氧合,氧效應(yīng)及乏氧細(xì)胞的再氧合,分割放療過(guò)程的再氧合，并不影響正常組織 的反應(yīng)。僅當(dāng)氧張力從小于40mmHg增加到大于 260 40mmHg時(shí)，敏感性才輕度增高。 利用分次放療可以使腫瘤不斷的再氧合，并 逐步殺滅。,再群體化,損傷之后，組織的干細(xì)胞及子代細(xì)胞在機(jī)體調(diào)節(jié)機(jī)制作用下 增殖、分化、恢復(fù)組織原來(lái)形態(tài)的過(guò)程稱做再群體化。 照射或使用細(xì)胞毒性藥物以后，可啟

16、動(dòng)腫瘤內(nèi)存活的克隆原 細(xì)胞，使之比照射前分裂的更快，稱之為加速再群體化。 直接證據(jù)：1）許多不同部位的腫瘤復(fù)發(fā)是在幾個(gè)月以內(nèi)， 明顯短于細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)推測(cè)的幾年。 2）分段治療療效明顯低于常規(guī)分割療效。 3）延長(zhǎng)放療時(shí)間510天腫瘤局部控制率明顯 下降。 4）加速放療可以提高一些腫瘤的局部控制率。,好的根治性治療方案應(yīng)該是：,1）盡可能縮短治療時(shí)間 2）出現(xiàn)嚴(yán)重的急性放療反應(yīng)時(shí)，中斷治療時(shí)間也應(yīng)盡量短 3）一般不采取單純的分段治療 4）非醫(yī)療原因的間斷治療，需提高劑量達(dá)到既定生物效應(yīng) 5）快增長(zhǎng)的腫瘤應(yīng)該采取加速治療，以抑制再增殖 人腫瘤干細(xì)胞的再群體化在開(kāi)始治療的28天左右開(kāi)始加速 因此每天

17、增加0.6Gg的劑量以補(bǔ)償加速再群體化所損失的效益 早反映組織有一定程度的快速再群體化 反應(yīng)組織在療程中不發(fā)生再群體化 腫瘤組織在療程后期存活的干細(xì)胞啟動(dòng)進(jìn)入快速再群體化 療效受損,正常組織的放射損傷,正常組織的三種不同分化層次的細(xì)胞 1.干細(xì)胞 具有自我繁殖能力，能避開(kāi)分裂與分化之間的聯(lián)系。 大部分處于G0期。 2.分化或功能細(xì)胞 沒(méi)有分裂能力最后因衰老死亡。類型相同， 壽命相似。不同類型壽命差別很大。 3.正在成熟的細(xì)胞 中間成次，如骨髓中的幼紅細(xì)胞、成粒細(xì)胞 組織反應(yīng)的模式 1.結(jié)構(gòu)等級(jí)制模式 干細(xì)胞層次和成熟細(xì)胞層次，損傷延后與細(xì)胞轉(zhuǎn)化時(shí)間呈正比。干細(xì)胞全部耗盡時(shí)無(wú)力再生導(dǎo)致纖維化。

18、2.靈活模式 沒(méi)有明確的細(xì)胞分化層次，更新轉(zhuǎn)換很慢，如肝、腎等，死亡細(xì)胞由另一個(gè)細(xì)胞分裂所代替，有雪崩現(xiàn)象。,早期和晚期放射反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制,早期反應(yīng) 多發(fā)生于更新快的組織，發(fā)生時(shí)間取決于分化了的 功能細(xì)胞的壽命。嚴(yán)重程度反映了死亡的干細(xì)胞與 克隆原細(xì)胞再生率之間的平衡。 晚期反應(yīng) 多發(fā)生于更新慢的組織，如心臟、肺、腎、中樞系統(tǒng) 潛伏期長(zhǎng)。 臨床意義 早期反應(yīng)可觀察到，通過(guò)調(diào)節(jié)劑量，保證組織修復(fù) 所需充足的干細(xì)胞。若結(jié)束時(shí)存活干細(xì)胞低于所需 早期反應(yīng)的慢性損傷保持下去，稱后果性晚期綜合癥。 早反應(yīng)組織 晚反應(yīng)組織 （1）與分次劑量關(guān)系 加大分次劑量，如大于2GY時(shí)晚期并發(fā) 癥明顯。 （2）與總治

19、療時(shí)間關(guān)系 縮短總治療時(shí)間，早反應(yīng)加重，晚反應(yīng)變化不明顯。,不同正常組織體積耐受劑量,定義：產(chǎn)生臨床可接受的綜合征的劑量。包括客觀指標(biāo)（放射生物學(xué)）及主觀指標(biāo)（社會(huì)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)學(xué)倫理） 臨床中所耐受的總劑量取決于照射野的體積。 DT5/5 最小耐受劑量，指標(biāo)準(zhǔn)治療條件下， 治療后5年內(nèi)小于或等于5%的病例發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的劑量。 DT50/5 最大耐受劑量,局部照射后正常組織耐受劑量,1.照射10-20Gy 卵巢、睪丸生殖功能喪失 發(fā)育中的乳腺、骨及軟骨嚴(yán)重?fù)p傷 骨髓功能受抑制 10Gy照射胎兒死亡 20-45Gy 20Gy晶體渾濁，發(fā)生進(jìn)行性白內(nèi)障 雙腎、全肺25Gy發(fā)生放射性腎炎及肺炎 全肝、全

20、心40Gy發(fā)生放射性肝炎及心機(jī)損害 50-70Gy 皮膚、口腔黏膜、食管、直腸、唾液腺、膀胱 有1-5%發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥 高劑量照射 75Gy以上不發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的有輸卵管、子 宮、成人乳腺、肌肉、膽管、周?chē)窠?jīng) 肺尖可以耐受60-90Gy劑量,腫瘤的生長(zhǎng),P,Q,G0,基質(zhì),分化,壞死,一 組成,腫瘤的生長(zhǎng)速度,P,Q,G0,基質(zhì),分化,壞死,腫瘤的倍增時(shí)間： 腫瘤體積增加一倍所需時(shí)間。 由三個(gè)因素決定： 1）細(xì)胞周期時(shí)間 2）生長(zhǎng)比例 3）細(xì)胞丟失速度,潛在倍增時(shí)間： 假定丟失因子不存在的情況下，腫瘤體積增加一倍的時(shí)間。 1）TP=(Ts)/LI =0.8-1.2 Ts為S期持續(xù)時(shí)間 LI為

21、標(biāo)記S期細(xì)胞數(shù)/總細(xì)胞數(shù) 2）生長(zhǎng)比例 P P+Q 3）細(xì)胞丟失因子=1-TP/TD =70%90% TD為實(shí)際腫瘤倍增時(shí)間 大部分腫瘤生長(zhǎng)緩慢是因?yàn)橛休^高的丟失率。細(xì)胞丟失的主要機(jī)制是壞死和分化，途徑：營(yíng)養(yǎng)不良、分裂機(jī)制阻、 免疫攻擊、脫落排泄和轉(zhuǎn)移。,腫瘤的指數(shù)性生長(zhǎng),人體腫瘤的生長(zhǎng)速度,腫瘤縮小的速度,腫瘤控制的概率,腫瘤控制的概率,腫瘤50%治愈所需劑量范圍是很寬的 有些淋巴瘤僅為68Gy 有些上皮腫瘤則為20Gy 膠質(zhì)瘤不可能給予高達(dá)控制50%的劑量，圖象和骨肉瘤相似。 亞臨床病灶：4550Gy則可控制 90% 顯微鏡下（病理）殘存癌：需60 65Gy 臨床檢查出的需更大的量： T1

22、期需60Gy，T4期則需7580Gy甚至更高。 （上述劑量是指常規(guī)照射方案；每日一次2 Gy，每周照射五天 ） 1.同一類型腫瘤可治愈性的差別來(lái)自細(xì)胞的放射敏感性、再群 體化 、乏氧情況、腫瘤的大小等，還有些是基因的因素。 2.病人之間的放射劑量和質(zhì)量的差別。,腫瘤體積效應(yīng),大腫瘤比小腫瘤難治愈，主要是由于需要?dú)绲目寺≡醇?xì)胞數(shù)。 一個(gè)療程的放射治療達(dá)到存活比例約為10的-9次方， 如果有少于10的9次方的克隆 源細(xì)胞則可以達(dá)到治愈， 但對(duì)于一個(gè)有10的12次方克 隆源細(xì)胞的腫瘤則不一定治愈。 大腫瘤內(nèi)部血供變差，造成化 療藥物難以進(jìn)入，同時(shí)02降。,1,0.1,0.01,0.0001,0.0

23、01,1,0.1,10,100,1000,存活率,腫瘤體積（mm3),再群體化的加速,概念：經(jīng)放療后復(fù)發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)速度小于未 接受治療的同樣大小的腫瘤生長(zhǎng)速度。 如果把腫瘤接種于以前受過(guò)照射的皮下組織部位，有類似的腫瘤生長(zhǎng)速度減慢。 這一效應(yīng)被認(rèn)為是由于照射對(duì)間質(zhì)（含血管）組織所至的損傷。加速再群體化和延緩再生長(zhǎng)可以同時(shí)存在。,瘤床效應(yīng),腫瘤細(xì)胞存活曲線,腫瘤放療后的形態(tài)學(xué)改變,病理形態(tài)學(xué)改變相似：瘤細(xì)胞退行性變及間質(zhì)反應(yīng) 瘤細(xì)胞退行性變： 1）核結(jié)構(gòu)不清、核膜不規(guī)則、增厚、扭曲 胞漿紅染，顆粒狀，空泡形成及進(jìn)一步融合 2）細(xì)胞皺縮、變小、破碎、溶解 間質(zhì)反應(yīng)： 間質(zhì)水腫、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化

24、和透明變性、肉芽腫樣改變 進(jìn)一步變性、壞死 鈣化、纖維化。 放療退行性變是可逆的，壞死是不可逆的。,腫瘤放療后的形態(tài)學(xué)改變,1度：瘤細(xì)胞退行性病變 2度：肉芽組織形成 3度：瘢痕形成,每期又有不同的巨檢及鏡檢變化,影響放療后形態(tài)學(xué)改變的因素,治療方式 單一放療與放、化結(jié)合 治療劑量 10Gy以下形態(tài)改變不明顯，大于25Gy明顯 放療后的時(shí)間 放療2周后形態(tài)學(xué)改變突出 腫瘤的組織學(xué)類型 組織來(lái)源不同敏感性不同，分為三類 1）敏感：淋巴造血組織及生殖細(xì)胞及胚胎性腫瘤 2）較敏感：被覆上皮及某些N系統(tǒng)的腫瘤 3）不敏感：間葉組織、骨關(guān)節(jié)及間皮的腫瘤 腫瘤大小 巨大腫瘤首先表現(xiàn)在周邊或某一區(qū)域，小則均

25、勻 分化程度 增殖和非增殖細(xì)胞群，同一組織分化不同敏感不同 部位與血供,腫瘤放射敏感性的預(yù)測(cè),（一）細(xì)胞水平 （二）染色體水平 （三）DNA分子水平 （四）基因水平 其他 1.氧含量測(cè)定 2.超氧化物歧化酶（SOD）測(cè)定,提高腫瘤放射敏感性的方法,各類實(shí)體瘤對(duì)放療的反應(yīng)不一樣 同類型腫瘤有時(shí)對(duì)某一種治療表現(xiàn)出不同的反應(yīng)。 多種因素造成：腫瘤細(xì)胞的血供情況 腫瘤乏氧細(xì)胞比例 腫瘤細(xì)胞增殖狀態(tài)及動(dòng)力學(xué) 腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性 腫瘤細(xì)胞受損傷后的修復(fù)能力 對(duì)腫瘤的生物學(xué)特性了解后，可以用一些措施或制劑影響其中某個(gè)環(huán)節(jié)，改變腫瘤細(xì)胞放療的反應(yīng)性，即提高腫瘤放射敏感性。,一、放射源的選擇,理想的放射源，既能殺滅

26、腫瘤，又能保護(hù)正常組織。,*射線、低LET X射線 劑量分布好，前后高 *醫(yī)用加速器電子線 表淺部位效果好，保護(hù) 腫瘤后面正常組織。 *高LET的質(zhì)子、負(fù)介子、 重離子RBE值大（2）， 但機(jī)器技術(shù)復(fù)雜、價(jià)格昂貴，現(xiàn)僅在發(fā)達(dá)國(guó)家使用。,二、選擇合適的劑量分割方式,治療比= 正常組織耐受量 腫瘤致死量,選擇合適的劑量分割方式,腫瘤 V越大 含氧量越低 敏感性越差 治療量越大,控制鱗癌時(shí)劑量 直徑8cm 放療無(wú)法治愈,縮野技術(shù),大腫塊周?chē)男l(wèi)星病灶或亞臨床病灶血供良好， 放射敏感性高，用較低劑量就可以殺滅，采用 縮野技術(shù)，即外周劑量較中心劑量低，在消滅 腫瘤的同時(shí)，盡可能保護(hù)周?chē)＝M織。,選擇合

27、適的劑量分割方式,三、放療時(shí)間劑量和分次的修飾,常規(guī)分割（CF）： 每周五次，每日一次，每次2Gy 超分割方案（HF）：與CF方案的總時(shí)間、總劑量相同情況下， 每天照射2次。 目的：進(jìn)一步分開(kāi)早反應(yīng)組織和晚反應(yīng)組織的效應(yīng)差別。 例如：頭頸部腫瘤HF 80.5Gy/70次/7周（1.15Gy*2/天） CF 70Gy/35次/7周 比較結(jié)果：1）腫瘤控制和5年生存率提高，40%59% 2）副作用沒(méi)有明顯增加 3）HF方案對(duì)口咽癌的優(yōu)點(diǎn)是明顯的 間隔時(shí)間：腫瘤和正常早反應(yīng)組織照射后，很快出現(xiàn)修復(fù)， 半修復(fù)時(shí)間（T）是0.52小時(shí)，將損傷降低到初始 損傷的1%2%，需要6個(gè)T，即6* 0.52小時(shí)，

28、 所以兩次間隔需要6個(gè)小時(shí)。 主要問(wèn)題是晚反應(yīng)組織修復(fù)較上訴時(shí)間慢，故需要 降低總劑量以保證在正常組織耐手量以下。 另外，治療雖可行，但醫(yī)院時(shí)間及金錢(qián)投入大。,放療時(shí)間劑量和分次的修飾,加速分割：與CF方案總劑量相同，每日兩次，總時(shí)間是CF的一半。 目 的：抑制快增殖腫瘤的再群體化。例如頭頸部腫瘤 方 案：72 Gy/45次/5周（1.6 Gy*3/天）中間休息2周 在實(shí)踐中因急性反應(yīng)的限制，不可能實(shí)現(xiàn)。故治療期間 需要插入一個(gè)休息期或降低總劑量。 結(jié)果比較：1.局控率增加15%，對(duì)生存率無(wú)明顯優(yōu)點(diǎn)。 2.急性反應(yīng)增加。 3.晚期反應(yīng)增加。 4.因此，純粹的加速治療只有很小心的情況下使用。 分

29、段治療：過(guò)去為了讓早反應(yīng)組織能及時(shí)的修復(fù)，曾有意識(shí)在治療 中間間隔一段時(shí)間，這樣遇到腫瘤組織再增殖的負(fù)效應(yīng)。 結(jié)果適得其反，不但導(dǎo)致腫瘤控制率下降，還加重晚反 應(yīng)。,四、藥物增敏-放、化聯(lián)合應(yīng)用,作用機(jī)制： （一）空間的協(xié)作放療治療原發(fā)腫瘤，化療處理全身性擴(kuò)散。 設(shè)想如果有很小部分腫瘤已擴(kuò)散到照射野之外，單純放療則失敗。,（二）獨(dú)立的殺滅細(xì)胞 假如兩個(gè)治療方式都用足夠的劑量，則沒(méi)有相互作用的情況下， 療效比單用一種增加。關(guān)鍵是化療避免對(duì)重要正常組織的影響， 以便保持他們對(duì)放療的耐受性。 （三）對(duì)正常組織的保護(hù) 看似不可能，但環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、甲氨蝶呤等都是有效的 輻射防護(hù)劑。效應(yīng)與給藥時(shí)間有

30、關(guān)。因要求嚴(yán)，很難實(shí)現(xiàn)。,四、藥物增敏-放、化聯(lián)合應(yīng)用,四、放、化聯(lián)合臨床應(yīng)用,目的：改進(jìn)局部控制率和/或清除遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移。,四、放、化聯(lián)合臨床應(yīng)用,1.放、化聯(lián)合進(jìn)行 優(yōu)點(diǎn)：避免延誤放、化療的及時(shí)實(shí)施，從而避免治療期間的再群體化 不足：加重正常組織損傷的危險(xiǎn)。 2.先化后放 優(yōu)點(diǎn)：縮小體積后的較高劑量，同時(shí)遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移灶。 缺點(diǎn)：推遲放療時(shí)間，體積縮小同時(shí)，啟動(dòng)了腫瘤細(xì)胞的再群體化。 3.先放后化 優(yōu)點(diǎn)：均能獨(dú)立的殺滅細(xì)胞，達(dá)到原發(fā)腫瘤內(nèi)最大較大的細(xì)胞殺滅。 缺點(diǎn)：增加遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)可能出現(xiàn)藥物抗拒性，放療后化療效果差 4.放、化交替 優(yōu)點(diǎn)：均能早期使用，并有間隔時(shí)間改進(jìn)正常組織耐受性。生存率 提高

31、。且對(duì)正常組織的毒性比聯(lián)合治療小。,四、放、化聯(lián)合臨床應(yīng)用,五、加溫治療,作用 1.加溫治療能使S期細(xì)胞放射敏感性提高3倍 2.殺滅乏氧細(xì)胞 3.降低腫瘤細(xì)胞亞致死損傷的修復(fù)能力 療效 CR（完全緩解率）：放療組 31% 放療+加溫 74% 方法 腫瘤內(nèi)溫度達(dá)43度效果較好，因有熱耐受現(xiàn)象， 宜采用每周12次的方法，先放后加溫，間隔 4 6小時(shí)為宜。,六、利用氧效應(yīng),1.分割治療，分批殺滅，腫瘤細(xì)胞縮小，改善乏氧環(huán)境。 2.純氧與二氧化碳混合氣體吸入，配合毛細(xì)血管擴(kuò)張藥。 3.高壓氧倉(cāng)，用3個(gè)大氣壓氧，提高血液中的氧分壓，增加副反應(yīng)。 4.乏氧細(xì)胞增敏劑 5.低氧放療，含氧8%10%吸入，目的

32、提高正常組織耐受性。 6.糾正貧血，提高轉(zhuǎn)亞鐵蛋白的含量，有效殺傷乏氧細(xì)胞的目的。 7. 高LET射線，OET為1.21.6，比低LET射線的2.5 3.0明顯小。,傳能線密度,LET概念：是指次級(jí)粒子徑跡單位長(zhǎng)度上的能量轉(zhuǎn)換，即帶電粒子 傳給其徑跡物質(zhì)上的能量，用keV/m表示。 傳能線密度 生物效應(yīng)電離密度 電離密度（單位長(zhǎng)度徑跡上形成的離子數(shù)） 徑跡均值計(jì)算法：長(zhǎng)度 徑跡 吸收劑量均值計(jì)算法：能量/徑跡長(zhǎng)度,相對(duì)生物效應(yīng),RBE：X射線（250kV)引起某一生物效應(yīng)所需要?jiǎng)┝颗c所觀察的輻射引起同一生物效應(yīng)所需要?jiǎng)┝康谋戎怠?RBE=D0/D0 ,輻 射 種 類相 相對(duì)相對(duì)對(duì)生物效應(yīng),相對(duì)

33、生物效應(yīng),X射線、射線 1 粒子 1 熱中子 3 粒子 10 重反沖核 20,相對(duì)生物效應(yīng),RBE的影響因素：輻射品質(zhì)、輻射劑量、分次照射的次數(shù)、劑量率、 和照射時(shí)有氧與否等。 LET與RBE的關(guān)系：RBE的變化是LET的函數(shù)。,LET,RBE,10 keV/m,100 keV/m,LET與RBE的局限性 LET：對(duì)其他影響微觀空間能量分布的因素還考慮不足，用LET 來(lái)描述快中子的品質(zhì)也有不足。 RBE：效應(yīng)的嚴(yán)重程度實(shí)際上并未能完全恰當(dāng)?shù)谋硎境鰜?lái)。,細(xì)胞存活曲線,一、細(xì)胞存活的概念： 經(jīng)放射線作用后細(xì)胞仍具有無(wú)限增殖能力，稱細(xì)胞存活。 “死亡”細(xì)胞 致克隆性細(xì)胞 二、細(xì)胞存活曲線的繪制 細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)=計(jì)數(shù)的集落數(shù)/種植細(xì)胞數(shù)*集落形成率,細(xì)胞存活曲線,50%,100%,細(xì)胞存活曲線,意義： 1.研究各種細(xì)胞生物效應(yīng)與放射劑量的定量關(guān)系,細(xì)胞存活曲線,2.比較各種因素對(duì)放射敏感性的影響,細(xì)胞存活曲線,觀察有氧與乏氧狀況下細(xì)胞放射敏感性的變化,細(xì)胞存活曲線,4.比較不同分割方案的放射生物學(xué)效應(yīng) 5.考察各種放射增敏劑的效果,細(xì)胞存活曲線,6.比較單純放療與放、化聯(lián)合的作用,細(xì)胞存活曲線,7.比較不同LET射線的生物學(xué)效應(yīng) 8.研究細(xì)胞的各種放射損傷以及損傷的修復(fù),靶學(xué)說(shuō),內(nèi)容：1.生物結(jié)構(gòu)內(nèi)存在對(duì)放射敏感的部分，稱為“靶”，其損傷將 引發(fā)某種生物效應(yīng)。 2.電離輻射以