Her2陽性乳腺癌輔助治療從臨床試驗(yàn)到指南.ppt

1、Her-2陽性乳腺癌輔助治療從臨床試驗(yàn)到指南,湖南省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科 歐陽取長(zhǎng),目前乳腺癌的治療手段,手術(shù) 放療 化療 內(nèi)分泌治療 分子靶向治療,乳腺癌的分子分型,ER陽性 腫瘤 luminal A（HER-2陰性） luminal B（HER-2陽性) HER2陽性 腫瘤 三陰性腫瘤 ER-陰性 PR-陰性HER2-陰性,乳腺癌,ER+ 60-70%,HER2+ 20-25%,Basaloid 15%,乳腺癌是一組異質(zhì)性疾病,HER2的生物學(xué)特點(diǎn),HER2是EGFR家族中的一員 約2025%的乳腺癌有HER2基因的高表達(dá) HER2高表達(dá)提示腫瘤侵襲性強(qiáng)，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,預(yù)后差 HER2高表達(dá)是獨(dú)

2、立的預(yù)后不良因素 提示易對(duì)一些化療藥物和內(nèi)分泌藥物耐藥,HER2 高表達(dá)預(yù)示生存期縮短,Pauletti G, et al. J Clin Oncol 2000;18:365164,Time (months),Log-rank p=0.0004 Wilcoxon p=0.0009,FISH-陰性 (n=771),FISH-陽性(n=189),Stage IIII breast cancer (n=900),1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4,01224364860728496108,Probability of survival,FISH = fluorescence in

3、 situ hybridisation,靶向 HER2 赫賽汀 (曲妥珠單抗),人源化抗HER2單抗 親和力高，特異性強(qiáng) 95%人源化, 5% 鼠源,關(guān)鍵臨床試驗(yàn),HERA N9831 BCIRG006,HERA研究設(shè)計(jì),初始治療 (手術(shù),化療,放療),隨機(jī)分組,赫賽汀 q3w 2年,對(duì)照組,赫賽汀 q3w 1年,腫瘤過度表達(dá)HER2（IHC檢測(cè)為3+水平） 或c-erbB2基因擴(kuò)增（FISH試驗(yàn)陽性） 的早期乳腺癌患者,HERA 研究終點(diǎn),首要終點(diǎn) 無病生存期 1-年赫賽汀治療組 vs 觀察組 2-年赫賽汀治療組 vs 觀察組 次要終點(diǎn) 總生存, 無復(fù)發(fā)生存, 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無病生存, 安全性 1

4、-年赫賽汀治療組 vs 觀察組 2-年赫賽汀治療組 vs 觀察組 比較無病生存,總生存, 無復(fù)發(fā)生存, 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無病生存, 安全性 1-年赫賽汀治療組 vs 2-年赫賽汀治療組,N ENJLJ MED 353;16WWW.NEJM.ORG.OCTOBER20, 2005,中位隨訪1年DFS,中位隨訪1年OS,100,80,60,40,20,0,患者(%),隨機(jī)分組后月,12,36,赫賽汀1年治療組（n=1703) 事件數(shù)218,觀察組（n=1698) 事件數(shù)321,0,18,6,24,30,HR=0.64,P0.0001,80.6%,74.3%,6.3%,HERA 23-month follo

5、w-up data at ASCO on June 3rd, 2006,HERA研究:無病生存時(shí)間(DFS)中位隨訪2年,DFS顯著改善，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低36%,1703,1627,1498,1190,794,407,146,100,80,60,40,20,0,Patients(%),Months from randomisation,觀察組,No. at risk,1698,1608,1453,1097,711,366,139,總生存 (ITT分析):2-年中位隨訪時(shí)間,1 年赫賽汀治療組,Events,HR,95% CI,p value,0.66,0.47, 0.91,0.0115,2-yea

6、rOS,92.4,89.7,0,59,90,2.7%,HERA 23-month follow-up data at ASCO on June 3rd, 2006,死亡風(fēng)險(xiǎn)降低34%,HERA: 不同隨訪時(shí)間的無病生存和總生存,死亡事件數(shù) 赫賽汀 1 年 vs 觀察組,0,1,2,傾向赫賽汀 治療,傾向非赫賽汀治療,HR,OS 獲益,29 vs 37p=0.26,200511 年 (0%),59 vs 90p=0.0115,182 vs 213p=0.1087,中位隨訪時(shí)間 (% 選擇入組后隨訪時(shí)間),200622 年(4.1%),20084 年 (30.9%),200511 年 (0%),中

7、位隨訪時(shí)間 (% 選擇入組后隨訪時(shí)間),200622 年 (4.3%),20084 年(33.8%),無病生存事件數(shù)赫賽汀 1年 vs 觀察組,127 vs 220p0.0001,218 vs 321p0.0001,369 vs 458p0.0001,0,1,2,傾向赫賽汀 治療,傾向非赫賽汀治療,HR,DFS 獲益,1Piccart-Gebhart et al 2005; 2Smith et al 2007,St.gallen 2009,HERA研究使用赫賽汀1年平均隨訪1年得到DFS顯著差異，說明： Her2的確是乳腺癌獨(dú)立的高危因子（在術(shù)后12年是復(fù)發(fā)高峰期） 使用赫賽汀1年能盡早改善無

8、病生存,HERA試驗(yàn)中顯示使用赫賽汀1年平均隨訪2年（0-48月）， OS獲益 這種現(xiàn)象在化療中沒有（對(duì)于年輕女性，化療能獲得38%的長(zhǎng)期生存優(yōu)勢(shì)，但在平均2年的隨訪中沒有顯示） 同樣的現(xiàn)象在AI也沒有,瑞寧得的總生存,Cuzick J. Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference June, 2010.,BIG1-98核心分析：中位隨訪26月結(jié)果,N = 8010.,1.0,0.5,0.75,1.33,風(fēng)險(xiǎn)比,*從隨機(jī)分組到出現(xiàn)以下事件的時(shí)間： 浸潤(rùn)性局部復(fù)發(fā), 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移, 任何原因的死亡. Thrlimann B et al. N En

9、gl J Med. 2005;353:2747.,總生存也無獲益,結(jié) 論,赫賽汀能降低乳腺癌早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn) 赫賽汀能降低乳腺癌早期死亡風(fēng)險(xiǎn),N9831 NCCTG N9831 ： HER2陽性的乳腺癌輔助治療試驗(yàn)中 在單獨(dú)化療中序貫或同時(shí)加入 52周曲妥珠單抗的結(jié)果 Perez EA1, Suman VJ2 Davidson NE3, Gralow J4, Kaufman PA5, Ingle JN2, Dakhil SR6, Zujewski JA7, Pisansky TM2, Jenkins RB2,1Mayo,Clinic, Jacksonville, FL; 2Mayo Clin

10、ic, Rochester, MN;,3University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA; 4Seattle Cancer Center Alliance, Seattle, WA ; 5Dartmouth Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH; 6Cancer Center of Kansas, Wichita, KS; 7National Cancer Institute, Bethesda, MD,NCCTG, ECOG, CALGB, SWOG,SABCS 2009 3025495-2,N9831 N9831:研究設(shè)

11、計(jì),A組: AC q 3w x 4,紫杉醇 qw x 12,B組: AC q 3w x 4 C組: AC q 3w x 4,紫杉醇 qw x 12 紫杉醇 qw x 12 + 曲妥珠單抗 qw x 12,曲妥珠單抗 qw x 52 曲妥珠單抗 qw x 40,n=3,505,有適應(yīng)癥時(shí)，放療和/或 激素治療,Perez EA 曲妥珠單抗：4 mg/kg 起始劑量, 之后 2 mg/kg); A：阿霉素劑量 60 mg/m2; C：環(huán)磷酰胺 600 mg/m2; 紫杉醇, 80 mg/m2; q 3w：每3周; qw：每周 3025495-3,隨 機(jī) 化,N9831: A 組vs B 組比較 根

12、據(jù)患者特征的調(diào)整DFS,N9831,參數(shù) 入組時(shí)年齡 淋巴結(jié)陽性數(shù)目 腫瘤大小 雌激素受體,分類 40-59 歲 5cm 5cm 陰性 陽性,N 1,433 751 296 583 1,305 1,995 189 1,062 1,122,風(fēng)險(xiǎn)比 0.73 1 3.11 1.86 1 1.61 1 1.48 1,P值 0.0025 0.0001 0.0001 0.0016 0.0001,治療組,AC T H AC T,1,087 0.67 (0.55-0.82) 0.0001 1,097 1,3025495-8,N9831,60,對(duì)照組 (A組) vs 序貫組 (B組) 無病生存率,100,AC

13、 T H,90 80,85.2% 79.7%,(164 事件數(shù)) 80.1%,70,Logrank p=0.0005,AC T (222 事件數(shù)),71.9%,50 1097 1087,735 728,675 643,624 581,586 529,513 447,風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù),40,0,1,2,3,4,5,隨機(jī)化后時(shí)間 3025495-9,無病生存率 (%),1,N9831: B 組vs C 組比較 按患者特征的調(diào)整DFS,N9831,參數(shù) 淋巴結(jié)陽性 數(shù)目 腫瘤大小 雌激素受體,分類 10或更多 4-9 0-3 5 cm 2.1-5.0 cm 2 cm 陰性 陽性,N 242 488 1,0

14、73 166 989 748 934 969,HR 2.24 1.56 1 1.84 1.57 1 1.78,P值 0.0001 0.0008 0.0019 0.0005 0.0001,治療組,AC T+H H AC T H,949 0.75 (0.60-0.94) 954 1,0.0134,3025495-12,N9831,序貫組 (B組) vs 聯(lián)合治療組 (C組) 無病生存率,無病生存率 (%) 100,AC T+H H ( 138 事件數(shù)),90 80 70 60,Logrank p=0.0190,89.1% 85.7%,AC T H (174 事件數(shù)),84.2% 79.8%,50,

15、949 954,837 830,788 766,740 705,676 641,456 418,風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù),40,0,1,2,3,4,5,隨機(jī)化時(shí)間 3025495-13,N9831,結(jié)果: 無病生存率 聯(lián)合分析 (N9831/NSABPB31) 中位數(shù)為3年的隨訪1,事件數(shù),調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比,配對(duì)比較 ACT vs AC T+H H,619,P 值 0.00001,(95%CI) 0.48 (0.41-0.57),*按淋巴結(jié)狀態(tài)和激素受體狀態(tài)分層 N9831 分析 (N9831) 中位數(shù)5年的隨訪2,Log rank,調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比*,配對(duì)比較,事件數(shù),P 值,(95%CI),A B B C,AC

16、T vs AC T H (n=2,184) AC T H vs AC T+H H (n=1,903)*,386 312,0.0005 0.0190,0.67 (0.55-0.82) 0.75 (0.60-0.94),*除外C組關(guān)閉后入組B組的患者,1Perez 2Perez,EA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512 EA et al: SABCS 2009; Abstr #701 3025495-14,結(jié)果: 總生存 聯(lián)合分析 (N9831/B31) 中位數(shù)為3年的隨訪1,未調(diào)整 風(fēng)險(xiǎn)比,N9831,配對(duì)比較 ACT vs AC T+

17、H H,事件數(shù) 258,P 值 0.0007,(95%CI) 0.65 (0.51-0.84),N9831 分析 (N9831) 中位數(shù)5年的隨訪2,Log rank,未調(diào)整 風(fēng)險(xiǎn)比*,配對(duì)比較,事件數(shù),P 值,(95%CI),A B B C,ACT vs AC T H (n=2,184) AC T H vs AC T+H H (n=1,903)*,220 168,0.281 0.135,0.86 (0.65-1.13) 0.79 (0.59-1.08),1Perez 2Perez,EA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512 EA et

18、 al: SABCS 2009; Abstr #701 3025495-15,*除外C組關(guān)閉后入組B組的患者,AC T加入52周的曲妥珠單抗顯著提高DFS AC T后序貫曲妥珠單抗顯著減少任意事件的發(fā)生，風(fēng)險(xiǎn)下降33% 5 年 DFS: 72% vs. 80% 與序貫治療相比，與紫杉醇同時(shí)行曲妥珠單抗有減少任意事件的發(fā)生的明顯的趨勢(shì)，風(fēng)險(xiǎn)下降25% 5 年 DFS: 80% vs. 84%,結(jié)論,N9831,3025495-16,N9831,臨床實(shí)踐提示,基于陽性的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比例, 我們推薦在紫杉醇治療同時(shí)加入曲妥珠單抗輔助治療, AC T+H H,3025495-17,BCIRG 006 ：

19、 III期試驗(yàn)比較ACT 、 ACTH和 TCH輔助治療 HER2擴(kuò)增的早期乳腺癌患者,第3次的中期療效分析,Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Rolski J, Chan A, Mackey J, Liu M, , Pinter T, Valero V, Falkson C, Fornander T, Shiftan T, Olsen S, Buyse M, Kiskartalyi T, Landreau V, Wilson V, Press M, Crown,J, on behalf of the BCIRG 0

20、06 Investigators.,Study sponsored by sanofi-aventis,Support from Genentech,BCIRG 006 試驗(yàn)設(shè)計(jì),AC T,4 x AC 60/600 mg/m2,4 x 多西他賽 100 mg/m2,Her 2+ (中心FISH),4 x AC 60/600 mg/m2,4 x 多西他賽 100 mg/m2,淋巴結(jié)陽性 或高危淋巴結(jié)陰性 N=3,222 按淋巴結(jié)和激素受體狀態(tài)分層,ACTH TCH,1 年曲妥珠單抗 6 x 多西他賽 和卡鉑 75 mg/m2 AUC 6 1 年曲妥珠單抗,BCIRG 006 研究終點(diǎn),主要研究

21、終點(diǎn),無病生存率,次要研究終點(diǎn),總生存率 毒性,病理和分子標(biāo)記物,BCIRG 006當(dāng)前數(shù)據(jù)： 無病生存率 第3次中期分析 1 0.9 84%,0.8 0.7 0.6,81% 75%,0.5 0.4,患者 數(shù) 事件數(shù) HR (95% C.I.) AC-T 1073 257 1 (基準(zhǔn)) AC-TH 1074 185 0.64 (0.53 - 0.78) TCH 1075 214 0.75 (0.63 - 0.90),P 0.001 0.04,0,12,24,36,48,60,72,時(shí)間（月）,無病生存概率,BCIRG 006 分組事件,ACT n=1,073,ACTH n=1,074,TCH

22、n=1,075,DFS事件總數(shù),147/192/257,77/128/185,98/142/214,第1次分析 第2次分析 第3次分析,P 0.001 P=0.002,P=0.21,轉(zhuǎn)移事件,113/143/188,52/93/124,67/98/144,BCIRG 006 總生存 第3次中期分析 1 92%,0.9 0.8 0.7,91% 87%,0.6 0.5 0.4,患者數(shù) 事件數(shù) HR (95% C.I.) AC-T 1073 141 1 (基準(zhǔn)) AC-TH 1074 94 0.63 (0.48 - 0.81) TCH 1075 113 0.77 (0.60 - 0.99),P 0.

23、001 0.038,0,12,24,36,48,60,72,時(shí)間（月）,總生存概率,BCIRG 006 死亡,ACT n=1,073,ACTH n=1,074,TCH n=1,075,任何原因死亡總數(shù),36/80/141,20/49/94 28/56/113,P 0.001 P=0.038,P=0.14,乳腺癌死亡,33/69/122,19/44/83,21/47/97,第1次分析 第2次分析 第3次分析,BCIRG 006 淋巴結(jié)陰性:DFS 1 93% 0.9 90%,0.8 0.7,85%,0.6 0.5 0.4,患者數(shù) 事件數(shù) HR (95% C.I.) AC-T 309 46 1 (

24、基準(zhǔn)) AC-TH 310 23 0.47 (0.28 - 0.77) TCH 309 32 0.64 (0.41 - 1.01),P 0.003 0.057,0,12,24,36,48,60,72,時(shí)間（月),無病生存概率,BCIRG 006 淋巴結(jié)陰性:OS,1 0.9 0.8 0.7,97% 96% 93%,0.6 0.5 0.4,AC-T AC-TH TCH,患者 事件數(shù) HR (95% C.I.) 309 22 1 (基準(zhǔn)) 310 8 0.38 (0.17 - 0.87) 309 12 0.56 (0.27 - 1.13),P 0.02 0.11,0,12,24,36,48,60,

25、72,時(shí)間（月),總生存概率,BCIRG 006 淋巴結(jié)陽性:DFS 1 0.9,0.8 0.7,80% 78% 71%,0.6 0.5 0.4,AC-T AC-TH TCH,患者數(shù) 事件數(shù) HR (95% C.I.) 764 211 1 (基準(zhǔn)) 764 162 0.68 (0.56 - 0.84) 766 182 0.78 (0.64 - 0.95),P 0.0003 0.013,0,12,24,36,48,60,72,時(shí)間（月),無病生存概率,BCIRG 006 陽性淋巴結(jié) 4：DFS 1 0.9 0.8 73%,0.7,72%,0.6 0.5 0.4,AC-T AC-TH TCH,患者

26、數(shù) 事件數(shù) HR (95% C.I.) 350 133 1 (基準(zhǔn)) 350 99 0.66 (0.51 - 0.86) 352 101 0.66 (0.51 - 0.86),61% P 0.002 0.002,0,12,24,36,48,60,72,時(shí)間（月),無病生存概率,安全性結(jié)果,BCIRG 006 3/4級(jí)非血液學(xué)毒性,ACT n=1,050 %,ACTH n=1,068 %,TCH n=1,056 %,關(guān)節(jié)痛 肌痛 疲勞 手足綜合征 口炎 腹瀉 惡心 嘔吐 月經(jīng)失調(diào),3.2 5.2 7 1.9 3.5 3.0 5.9 6.1 27,3.3 5.2 7.2 1.4 2.9 5.6 5

27、.7 6.7 24.3,1.4* 1.8* 7.2 0.0* 1.4* 5.4 4.8 3.5* 26.5,黃色=*統(tǒng)計(jì)學(xué)事件數(shù)顯著減少,BCIRG 006 特定的非血液學(xué)毒性 (所有分級(jí)),ACT n=1,050 %,ACTH n=1,068 %,TCH n=1,056 %,感覺神經(jīng)病變 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變 指甲病變 肌痛 腎衰 3/4級(jí)肌酐下降,48.6 5.2 49.3 52.8 0.0 0.6,49.7 6.3 43.6 55.5 0.0 0.3,36.1* 4.2* 28.7* 38.6* 0.1 0.1,黃色=*統(tǒng)計(jì)學(xué)事件數(shù)顯著減少,BCIRG 006 3/4 級(jí)血液學(xué)毒性,ACT n=

28、1,050 (%),ACTH n=1,068 (%),TCH n=1,056 (%),中性粒細(xì)胞減少 白細(xì)胞減少 發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少 中性粒細(xì)胞減少伴感染 貧血 血小板減少 急性白血病: #(%),63.5 51.9 9.3 11.5 2.4 1.6 6 (0.6),71.6 60.4 10.9 12.1 3.1* 2.1* 1 (0.1),66.2* 48.4* 9.6 11.2 5.8 6.1 1 (0.1*),黃色=*統(tǒng)計(jì)學(xué)事件數(shù)顯著減少 *此例患者在TCH治療后24個(gè)月進(jìn)展為B細(xì)胞淋巴瘤，表示為ITT DFS事件 此例患者在B細(xì)胞淋巴瘤CHOP治療后20個(gè)月后發(fā)生急性白血病,經(jīng)獨(dú)立的

29、評(píng)估委員會(huì) 心源性死亡和CHF結(jié)果,ACT n=1,050,ACTH n=1,068,TCH n=1,056,心源性死亡,0/0/ 0,0/0/ 0,0/0/ 0,心臟左心室功能 (CHF),3 / 4級(jí),3/4/ 7,17/ 20 / 21,4/4/ 4,第1次分析 第2次分析 第3次分析,P = 0.0121 P 0.001 P=0.3852,相對(duì)LVEF下降10%的患者,ACT n = 1,018,ACTH n = 1,042,TCH n = 1,031,患者 %,91/102/114 9/10 /11,180/189/194 17/18/19,82/ 89/97 8/9/9,第1次中期分析 第2次分析 第3次分析,P 0.001,P 0.001 P= 0.19,ACTH和TCH均能改善DFS和OS，且低危和高危的患者均能從中獲益 TCH 組的急性和慢性毒性均小于ACTH組 雖然ACTH較TCH組減少了29例DFS事件的發(fā)生，但以ACTH組發(fā)生21例CHF為代價(jià) (大于TCH方案的5倍) ，至今BCIRG-006 試驗(yàn)中共發(fā)生8例急性白血病.