[醫(yī)藥]抗精神病藥物治療.ppt

1、精神分裂癥的藥物治療,劉鐵榜教授 深圳市精神衛(wèi)生研究所,精神分裂癥的藥物治療：內(nèi)容提要,、歷史：典型藥物到非典型藥物 、療效：陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、認(rèn)知損害 情感癥狀、難治病例、遠(yuǎn)期效果 、不良反應(yīng) EPS與TD、過(guò)度鎮(zhèn)靜、高催乳素血癥 體重增加、血液學(xué)風(fēng)險(xiǎn)、抗膽堿作用 低血壓、驚厥與EEG異常 附：利培酮的臨床應(yīng)用,精神分裂癥的軀體治療：歷史,中世紀(jì)：驅(qū)魔治療 1918年：發(fā)熱療法 1920年：精神外科 1933年：電休克治療 1937年：胰島素休克治療 1952年：抗精神病藥物治療,精神分裂癥的藥物治療：歷史,1952年氯丙嗪（Chlorpromazine） 1959年奮乃靜（Perphen

2、azine） 1962年氟奮乃靜（Fluphenazine） 1964年甲硫達(dá)嗪（Thioridazine）,精神分裂癥的藥物治療：歷史,1966年氟哌啶醇（Haloperidol） 1971年氯氮平（Clozapine） 1993年利培酮（Risperidone） 1996年奧蘭扎平（Olanzapine）,抗精神病藥：三個(gè)里程碑,1952年：氯丙嗪：陽(yáng)性癥狀 典型抗精神病藥 1971年：氯氮平：難治病例 非典型抗精神病藥 1993年：利培酮：社會(huì)功能 新型非典型抗精神病藥,典型抗精神病藥：局限性,、不能改善認(rèn)知功能 、對(duì)原發(fā)性核心陰性癥狀無(wú)效 、陽(yáng)性癥狀緩解率：70%左右 、導(dǎo)致EPS與T

3、D的潛在危險(xiǎn)性 、對(duì)抑郁和自殺等作用十分有限 、依從性差,非典型抗精神病藥：定義,、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：一般不引起動(dòng)物僵住 、作用受體： D2/5HT2 、血液化學(xué)：通常不增高催乳素濃度 、臨床效能：陰性癥狀、認(rèn)知癥狀 、副作用：EPS、TD 討論：非典型一詞的模糊性 Blin O, et al. Can J Psychiatry 1999: 44: 235-244,非典型抗精神病藥：種類,、傳統(tǒng)非典型抗精神病藥 氯氮平 、新型非典型抗精神病藥 利培酮 奧蘭扎平 奎的平 其他：色汀度、阿米舒必利 Ziprasidone,非典型抗精神病藥：期待,、改善認(rèn)知障礙 、改善陰性癥狀 、降低EPS與TD發(fā)生率 、

4、提高依從性、降低復(fù)發(fā)率 、改進(jìn)社會(huì)功能、促進(jìn)社會(huì)康復(fù),氯氮平：天使,、對(duì)難治性病例的卓越療效 、無(wú)EPS及TD的潛在危險(xiǎn) 、改善關(guān)鍵的認(rèn)知領(lǐng)域 、不導(dǎo)致高催乳素血癥,氯氮平：惡魔,、血液學(xué)風(fēng)險(xiǎn)：最大 、過(guò)度鎮(zhèn)靜：最強(qiáng) 、體重增加：最多 、抗膽堿能作用：最重 、驚厥與腦電圖異常：最明顯 、驟死,氯氮平：國(guó)內(nèi)外應(yīng)用狀況,歐美：限于難治性病例 日本：至今未獲準(zhǔn)臨床使用 中國(guó)：全球最大的氯氮平消費(fèi)國(guó) 精神分裂癥處方量第一位,呼吁,重新評(píng)價(jià)氯氮平的地位！ 適當(dāng)限定臨床適應(yīng)范圍！,抗精神病藥：神經(jīng)受體阻滯作用,受體阻滯作用與臨床效應(yīng),陽(yáng)性癥狀：典型與非典型藥物,、陽(yáng)性癥狀的神經(jīng)化學(xué)基礎(chǔ) 中腦邊緣系統(tǒng)DA功

5、能亢進(jìn) 、D2親合力與抗陽(yáng)性癥狀效能正相關(guān) 、一般有效率：5070% 、無(wú)確切的證據(jù)說(shuō)明：非典型藥物對(duì)陽(yáng) 性癥狀的效果優(yōu)于典型藥物 、氯氮平：可能是一個(gè)例外，對(duì)陽(yáng)性癥狀作用強(qiáng)大，可能與D4阻滯有關(guān),陽(yáng)性癥狀：典型與非典型藥物,典型抗精神病藥治療無(wú)效時(shí)，換用非典型 抗精神病藥后的有效率 氯氮平：5070% 利培酮：530% 奧蘭扎平：530% 奎的平：缺乏資料 Meltzer等，2000,陰性癥狀：臨床表現(xiàn),、快感缺乏 、情感平淡 、意志缺乏 、始動(dòng)性喪失 、社交退縮,陰性癥狀：分類,、原發(fā)性：疾病過(guò)程固有的癥狀 、繼發(fā)性：繼發(fā)于陽(yáng)性癥狀、EPS 抑郁及軀體問(wèn)題等 、缺損狀態(tài)：持續(xù)性陰性癥狀,陰

6、性癥狀：可能的神經(jīng)化學(xué)機(jī)制,、中腦皮質(zhì)系統(tǒng)DA功能不足 、中樞5HT功能不足 、中樞興奮性氨基酸功能不足 、神經(jīng)肽功能低下 、其他：前額葉活性相對(duì)低下等,陰性癥狀：典型藥物的效果,、典型藥物對(duì)陰性癥狀缺乏療效 甚至惡化陰性癥狀 、可能的原因 對(duì)中樞5HT傳遞活動(dòng)直接影響甚微 抑制中腦皮質(zhì)系統(tǒng)DA活動(dòng) 其他,陰性癥狀：非典型藥物的效果,、非典型藥物能改善陰性癥狀，但問(wèn) 題是它們是否只能改善繼發(fā)性陰性 癥狀 、有資料顯示，氯氮平、利培酮、奧 蘭扎平能改善原發(fā)性陰性癥狀 Meltzer等，2000,陰性癥狀：非典型藥物利培酮,、改善額葉5HT功能 增加突觸間隙5HT濃度 、改善中腦皮質(zhì)系統(tǒng)DA功能

7、通過(guò)抑制5HT，減輕對(duì)該系統(tǒng)的抑制 、前額葉活性相對(duì)低下 血流量、耗氧量、葡萄糖消耗量 Hertel P, et al. Neuropsychopharmacology 1997; 17:44-55 Honey GD, et al. Schizophr Res 1999; 36:223,陰性癥狀：典型與非典型藥物,治療陰性癥狀的一線藥物 、利培酮 、舒必利 、奧蘭扎平,認(rèn)知功能：評(píng)定指標(biāo),、工作記憶 、持續(xù)注意 、執(zhí)行功能 、視覺(jué)加工 、空間操作記憶 、口語(yǔ)流利度,認(rèn)知功能損害：可能的機(jī)制,神經(jīng)發(fā)育障礙假說(shuō) 、發(fā)生：31周以后兩歲以內(nèi) 前額葉、顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期 、證據(jù) 病理學(xué)：神經(jīng)細(xì)

8、胞數(shù)量減少、分布異常、 排列紊亂，無(wú)膠質(zhì)細(xì)胞增生 影像學(xué)：部分腦區(qū)活性相對(duì)低下 血流量、耗氧量、糖消耗量等 Roberts GW. Br J Psychiatry 1991; 158:8-13.,認(rèn)知功能損害：可能的機(jī)制,中樞膽堿能功能低下假說(shuō) 、原發(fā)性：神經(jīng)發(fā)育等 、繼發(fā)性 抗膽堿能藥物 鎮(zhèn)靜催眠藥等,認(rèn)知功能：典型抗精神病藥,可能改善：注意力的某些指標(biāo) 不能改善：執(zhí)行功能 工作記憶 口語(yǔ)流利度 視覺(jué)記憶 精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能 反而惡化：記憶（抗膽堿能作用）,認(rèn)知功能：氯氮平,、改善下列認(rèn)知功能指標(biāo) 注意力口語(yǔ)流利度 執(zhí)行功能視覺(jué)運(yùn)動(dòng)速度 、不能改善：工作記憶，空間記憶 、6周時(shí)癥狀改善，6個(gè)月時(shí)顯

9、著改善 1224個(gè)月時(shí)維持改善狀態(tài) Meltzer等，1994，1999,認(rèn)知功能：新型非典型藥物,、在改善認(rèn)知功能方面優(yōu)于典型藥物 、利培酮、奧蘭扎平、奎的平都能改 善認(rèn)知功能的不同方面 、奧蘭扎平、奎的平對(duì)認(rèn)知功能的影 響與氯氮平相似 、利培酮存在某些不同的方式，改善 短程記憶效果更佳 Meltzer等，2000,認(rèn)知功能：利培酮,、顯著改善 工作記憶 執(zhí)行功能 注意力 、可能改善 語(yǔ)言學(xué)習(xí) 記憶 Keefe RSE, et al. Schizophr Res 1999; 25:201-222,認(rèn)知功能：奧蘭扎平,、顯著改善 語(yǔ)言學(xué)習(xí)記憶 口語(yǔ)流利度執(zhí)行功能 、不能改善 注意力工作記憶 視

10、覺(jué)學(xué)習(xí)視覺(jué)記憶 Keefe RSE, et al. Schizophr Res 1999; 25:201-222,穩(wěn)定心境：典型與非典型藥物,、典型藥物 抗抑郁或預(yù)防自殺作用有限 某些藥物甚至誘發(fā)抑郁 自殺率：913% 、非典型藥物 有證據(jù)表明：利培酮、氯氮平、奧 氮平具有心境穩(wěn)定作用，可能降低 分裂癥患者抑郁或自殺的發(fā)生率,難治病例：典型與非典型藥物,難治病例的確認(rèn) 兩種不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物 通常有效治療劑量 足夠的治療時(shí)間：12周 但仍然缺乏治療反應(yīng) 劉鐵榜等.臨床精神病學(xué)雜志2000;10:114-116,難治病例：典型與非典型藥物,、首選：氯氮平 、聯(lián)合措施：ECT、碳酸鋰、羅拉等 、其

11、他選擇 有限的資料顯示，利培酮、奧蘭扎平可能對(duì)難治性病例有效,難治病例：利培酮的療效,Bondolfi等（1998）的研究 研究方法：隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究 研究對(duì)象：利培酮組、氯氮平組各43例 平均日量：利培酮6.4毫克，氯氮平291.2毫克 觀察時(shí)間：8周 評(píng)定指標(biāo)：PANSS減分20%或以上 研究結(jié)果：利培酮組有效率67.0% 氯氮平組有效率65.0% Bondolfi G, et al. Am J Psychiatry 1998;155:499-504,精神分裂癥：衡量療效的指標(biāo),、精神病理學(xué)：陽(yáng)性癥狀，陰性癥狀 情感癥狀，解體癥狀，認(rèn)知功能 、社會(huì)功能：職業(yè)、社交、家庭等 、生活質(zhì)量：

12、主觀、客觀 、自知力與依從性 、主觀改善體驗(yàn) 、家庭負(fù)擔(dān)：經(jīng)濟(jì)、照顧等 劉鐵榜等，臨床精神病學(xué)雜志2000；10：114-116,決定長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo),、陰性癥狀 、認(rèn)知損害 注意：不是陽(yáng)性癥狀 Harvey等，1997；Velligan等；1997,抗精神病藥：平均遠(yuǎn)期緩解率,1910年：30% 1920年：25% 1930年：35% 1940年：37% 1950年：36% 1960年：50% 1970年：52% 1980年：48% 1990年：37% Hegarty JD, et al. Am J Psychiatry 1994;151:1409,年復(fù)發(fā)率：典型與非典型藥物,、典型藥物

13、依從治療者：1020% 不依從治療者：2030% 、非典型藥物 研究顯示，氯氮平、利培酮、奧蘭扎平能顯著預(yù)防復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率：利培酮與氟哌啶醇,EPS：臨床類型,、急性肌張力障礙：數(shù)小時(shí)后 、藥源性焦慮或靜坐不能：數(shù)日后 、藥源性帕金森氏綜合征：數(shù)周后 、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙：數(shù)年后 、遲發(fā)性肌張力障礙：數(shù)年后 、其他：惡性癥狀群等,EPS：典型與非典型藥物,、典型藥物EPS常見(jiàn)且嚴(yán)重 、使用治療劑量的非典型藥物，EPS發(fā)生 率與安慰劑相似 、程度 重度：氟奮乃靜、氟哌啶醇、三氟拉嗪 中度：氯丙嗪、奮乃靜 輕度：利培酮、舒必利、甲硫達(dá)嗪 幾無(wú)：氯氮平、奧蘭扎平,TD：典型與非典型藥物,、典型藥物 TD的

14、發(fā)生率顯著性地高于非典型藥物 、TD年發(fā)生率： 典型藥物：5%左右 非典型藥物：1%以下 Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-S58,TD：典型與非典型藥物,三項(xiàng)對(duì)照研究 奧蘭扎平：894例，日量20毫克，247天 氟哌啶醇：261例，日量20毫克，203天 TD發(fā)生率 奧蘭扎平組：1% 氟哌啶醇組：5% 兩組差異具有顯著性 Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-S58,過(guò)度鎮(zhèn)靜：被濫用的大棒,機(jī)械約束：暴力的 物理約束：暴力的 化學(xué)約束：溫柔的陷阱,過(guò)度鎮(zhèn)靜：典型與非典型藥物,、鎮(zhèn)靜作用有時(shí)是治療追求的目標(biāo)

15、 急性興奮狀態(tài) 焦慮、激越 嚴(yán)重失眠 、達(dá)成目標(biāo)的手段 具有鎮(zhèn)靜作用的抗精神病藥 苯二氮卓類 非藥物手段：ECT等,過(guò)度鎮(zhèn)靜：典型與非典型藥物,、作為不良反應(yīng)的過(guò)度鎮(zhèn)靜 陰性癥狀為主者 無(wú)興奮、焦慮及失眠癥狀 維持治療階段 、臨床意義 妨礙社會(huì)功能 不依從治療的重要原因 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增大,過(guò)度鎮(zhèn)靜：典型與非典型藥物,重度：氯氮平、 中度：氯丙嗪、 甲硫達(dá)嗪 輕度：奧蘭扎平 幾無(wú)：利培酮、奮乃靜、氟哌啶醇 舒必利,高催乳素血癥：典型與非典型藥物,、與漏斗結(jié)節(jié)系統(tǒng)D2受體被阻滯有關(guān) 、程度 重度：舒必利 中度：利培酮、氯丙嗪 輕度：氟哌啶醇、奮乃靜 幾無(wú)：氯氮平、奧蘭扎平 、高催乳素血癥：功過(guò)評(píng)述,體

16、重增加：標(biāo)準(zhǔn),、尚無(wú)一致認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn) 、美國(guó)FDA：較基礎(chǔ)測(cè)量值增加7% 、Greenberg等(1999)：增加值5% Sachs GS, Guille C. J Clin Psychiatry 1999; 60(suppl 21):16-19 Greenberg I, et al. J Clin Psychiatry 1999; 60(suppl 21):31-36,體重增加：可能的機(jī)制,機(jī)制尚不十分清楚 社會(huì)因素：養(yǎng)?。ɑ顒?dòng)少，營(yíng)養(yǎng)多） 疾病因素：運(yùn)動(dòng)不足、食欲亢進(jìn)等 藥物因素： 高催乳素血癥（D2） 刺激食欲（D2、5HT2C、H1) 鎮(zhèn)靜效果(H1、1) Amery A, et al.

17、 Int J Psych Clin Pract 1998; 2: S4349,體重增加：排行榜,重度：氯氮平、奧蘭扎平 中度：甲硫達(dá)嗪、色汀度、氯丙嗪 輕度：利培酮、氟哌啶醇、氟奮乃靜 Allison DB, et al. Eur Neuropsychopharmacol 1998; 8: S216-217,超重與肥胖：危害,、與多種軀體疾病有關(guān) 心臟疾病型糖尿病高血壓病 高血脂癥腦血管意外膽囊疾病 睡眠呼吸暫停綜合征骨關(guān)節(jié)病 多種惡性腫瘤 Kawachi I. J Clin Psychiatry 1999; 60: S5S9,超重與肥胖：危害,、對(duì)個(gè)人生活質(zhì)量構(gòu)成嚴(yán)重妨礙 、消耗大量公共衛(wèi)生

18、資源 美國(guó)（1995）：直接經(jīng)費(fèi)516.4億美元 保健開(kāi)支5.7% 、導(dǎo)致工作日減少：達(dá)3900萬(wàn)之多 Kawachi I. J Clin Psychiatry 1999; 60: S5S9,血液學(xué)危險(xiǎn)：典型與非典型藥物,、氯氮平 粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率：12% 前個(gè)月危險(xiǎn)性最大 死亡率：1/10,000 、典型藥物及其他非典型藥物 血液學(xué)危險(xiǎn)發(fā)生率：1/15002500,抗膽堿能作用：臨床表現(xiàn),、中樞作用 意識(shí)障礙高熱 認(rèn)知損害精神癥狀 、外周外周作用 口干或流涎，便秘，視物模糊 尿潴留，腸麻痹等,抗膽堿能作用：典型與非典型藥物,重度：氯氮平、奧蘭扎平 中度：氯丙嗪、甲硫達(dá)嗪 輕度：奎的平 幾無(wú)：

19、利培酮、氟哌啶醇 奮乃靜、 舒必利,癲癇發(fā)作：典型與非典型藥物,以往認(rèn)為 典型藥物會(huì)降低癲癇發(fā)生的閾值 但這種觀點(diǎn)缺乏對(duì)照研究的支持 目前的觀點(diǎn) 絕大多數(shù)情況下 使用常規(guī)治療劑量的典型藥物 并不增大癲癇發(fā)生的可能性 Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-62,癲癇發(fā)作：典型與非典型藥物,、氯氮平 日量300毫克以下：1% 300毫克-600毫克：2.7% 日量600毫克以上：4.4 % 、利培酮、奧蘭扎平、色汀度 與安慰劑相似 Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-62,低血壓：典型與非典型藥物,、發(fā)生機(jī)制 1

20、受體阻滯作用 、最易發(fā)生體位性低血壓的藥物 氯氮平 氯丙嗪 甲硫達(dá)嗪 Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-62,新型非典型抗精神病藥,利培酮,利培酮：最佳適應(yīng)證,各型首發(fā)病例 陰性癥狀為主要表現(xiàn)者 伴抑郁癥狀者 伴器質(zhì)性腦病或有認(rèn)知功能損害者 軀體狀況欠佳者 老年期患者 癥狀緩解期慢性階段的維持治療,利培酮：臨床應(yīng)用要點(diǎn),、首發(fā)病人：劑量宜小，加量宜慢 、推薦日量：26mg 美國(guó)：平均4.3mg；亞洲：3.8mg 、在上述劑量范圍內(nèi) EPS發(fā)生率與安慰劑相似 、日劑量超過(guò)6mg時(shí) 療效不一定相應(yīng)提高 發(fā)生EPS的可能性明顯增加,利培酮：臨床應(yīng)用要點(diǎn),、出現(xiàn)錐外系反應(yīng)者： 常意味著劑量過(guò)大 可考慮減量 或加用抗膽堿藥 、伴失眠、焦慮、激越者： 宜短期合用苯二氮卓類藥物,首發(fā)患者使用利培酮：劑量滴定,、小劑量開(kāi)始：0.5毫克日 、緩慢加量 35天加量一次 每次加0.5毫克 、一般日量：毫克,利培酮：小劑量的