藥物化學(xué)chapbLO

1、2. Association,拼合原理 Association principle藥理作用的類型拼合結(jié)構(gòu)的專屬性有效劑量拼合的方式孿藥（Twin drugs ）：兩個相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價鍵連接，綴合成新的分子。,雙分子孿藥,協(xié)同孿藥,血管舒張劑肼基噠嗪,b-受體阻斷劑propranolol,Aspirin,Paracetamol 撲熱息痛,雙效作用孿藥,抗?jié)儯委熑殳?（外用）,Prednisolone, Cortisol類似物，消炎,Chlorambucil, 化療藥物，治療CLL,Retinoic acid,Vitamin E,通過間隔基相連,藥效結(jié)構(gòu)的拼合,Tacrine

2、(Cognex ): treat Alzheimers disease.,石杉堿甲： acetylcholinesterase inhibitor,3. Local manipulation,同系物變換 開環(huán) 關(guān)環(huán) 引入烯鍵 大基團(tuán)的引入、除去或置換 改變基團(tuán)的電性,同系物變換(Homology principle),A-(CH2)n-B 彼此互為同系物 同系物的理化性質(zhì)及生物活性的變化無統(tǒng)一規(guī)律 遞變 gradation 交替 alternation 翻轉(zhuǎn) inversion,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,C1,C2,C3,C4,C5,C6,H,麻醉劑,活

3、性遞增,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,C1,C2,C3,C4,C5,C6,H,C7,解痙攣,PAF-acether 同系物的抗凝作用,0,200,400,1200,600,800,1400,1000,5,9,11,15,17,19,3,Chain length,GABA拮抗劑與GABAA受體的親和性,0,10,20,60,30,40,70,50,n=2,n=3,n=5,n=4,n=1,Alternation: 氨基喹啉類的抗瘧活性,0,20,40,60,80,100,4,5,7,6,8,9,10, Effect,n,羥苯乙酮衍生物的白三烯拮抗

4、活性,10,20,30,40,50,60,4,5,7,6,3,n,Inversion,Carbachol 擬膽堿藥,Dibutoline 抗膽堿藥,合環(huán)和開環(huán),合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì) (藥效不變/藥效增強(qiáng)/藥效降低/產(chǎn)生新藥效/活性構(gòu)象的研究 改變藥動學(xué)性質(zhì)，可用于設(shè)計前藥,作用增強(qiáng),氯胍前藥,環(huán)氯胍,estradiol,allenestrol,diethylstibestrol,開環(huán)可能降低藥理活性,引入烯鍵,插烯原理（Vinylogy principle）：插烯物 A-(CH=CH)n-B，A、B 之間的電性可通過共軛雙鍵傳遞。 可應(yīng)用于其他共軛體系：亞胺、乙炔基、苯環(huán)、芳雜環(huán)等。

5、 在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物活性變化也較大。 插烯物與原藥物相比，通常易代謝降解、活性降低和毒性可能增大（共軛雙鍵的反應(yīng)性）。 插烯物變換時，A-(CH=CH)n-B，改變了A、B間的距離。,作用相似，時間縮短,大基團(tuán)的引入、去除或置換,引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化, 甚至造成作用翻轉(zhuǎn) 在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位 將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用 引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布,H1 receptor agonist,H1 receptor antagonist,乙酰膽堿,a-腎上腺能激動劑,拮抗劑(血管擴(kuò)

6、張藥）,b-受體阻斷藥,易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，穩(wěn)定易變部位,穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用,中樞積蓄致驚,引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布,改變藥物的作用范圍,限制藥物分布可提高藥物的選擇性作用,改變基團(tuán)的電性,誘導(dǎo)效應(yīng)(由于元素電負(fù)性的不同，分子內(nèi)電荷沿著單鍵移動所產(chǎn)生的靜電引力) 負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的吸電子性強(qiáng)弱順序 -NH3+, -NR3+, -NO2, -CN, -COOH, -COOR, -CHO, -COR, -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR, -CH=CH2, -CR=CR2, -CCH 正誘導(dǎo)效應(yīng)的推電子性強(qiáng)弱順序

7、 -CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3, -COO- 共軛效應(yīng)（分子中存在共軛或p共軛，電子離域化導(dǎo)致的電荷流動） 同時具有-R和-I的基團(tuán) -NO2, -CN, -CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CF3 同時具有+R和+I的基團(tuán) -O-, -S-, -CH3, -CR3 同時具有+R和-I的基團(tuán) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH2, -NR2, -NHCOR,4. 生物電子等排 Bioisosterism,1919, Langmuir，無機(jī)化學(xué) 原子總數(shù)相同，電子總數(shù)相同，電子的排

8、列狀態(tài)相同的分子或原子團(tuán)，叫做電子等排體 Isosteres， 同電異素物的物理性質(zhì)有驚人的相似之處 N2CO, N2OCO2, NO3-CO32- 1921, Hckle 1925, Grimm，有機(jī)化學(xué) 具有同數(shù)的價電子的分子或原子團(tuán)，不論是否包含同數(shù)的原子或總數(shù)相同的電子，都叫做電子等排體,Hydride displacement theory,從周期表中的第四列起，任何一個元素的原子與一個或幾個氫原子結(jié)合成的分子或原子團(tuán)，就化學(xué)作用的觀點(diǎn)說，都可以當(dāng)作是假原子 pseudo atom 假原子的化學(xué)性質(zhì)，由其所含的氫原子數(shù)目的不同而有差別，但都依次與其鄰近的較高族元素相似,1932, E

9、rlenmeyer，藥物化學(xué) 原子團(tuán)中只有邊界電子 boundary electrons 或外圍電子 outer electrons 的數(shù)目是決定電子等排體的條件 用電子等排體性質(zhì)相似的原理研究藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系 50 Friedman, 生物電子等排 外圍電子數(shù)目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基團(tuán)或部分結(jié)構(gòu)，即為生物電子等排體,I: F Cl Br I; OH SH SeH; NH2; CH3 II: O S Se Te; NH; CH2 III: N P As Sb Bi; CH IV: C Si N+ P+ As+ Sb+ (S+) V: -CH=CH- -

10、S- -O- -NH- (in aromatic ring) 70 Burger classical isosteres nonclassical isosteres,classical isosteres,1. Univalent atoms and groups a. CH3 NH2 OH F b. Cl PH2 SH c. Br i-Pr d. I t-Bu 2. Bivalent atoms and groups a. -CH2- -NH- -O- -S- -Se- -COCH2R -CONHR -CO2R -COSR 3. Trivalent atoms and groups a. -CH= -N= b. -P= -As= 4. Tetravalent atoms a. CSi b. =C= =N+= =P+= 5. Ring equivalents a. -CH=CH- -S- b. -CH= -N= c. -O- -S- -CH2- -NH-,nonclassical isosteres,1. Hydroxy group OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)2 2. Halogen F Cl Br I CF3 CN N(CN)2 C(CN)3 3. Ether -O- -S- 4. Carbonyl group,