自身免疫性肝炎診斷治療進(jìn)展

1、自身免疫性肝炎診斷治療進(jìn)展,1950年，Walddnstrom第一次報(bào)道一名年青婦女患自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis，AIH),AIH定義,不明原因相似于慢性的肝炎臨床表現(xiàn)的免疫性肝病 由自身免疫反應(yīng)引起的持續(xù)性肝細(xì)胞損害,是一種進(jìn)行性的炎癥性肝病。 以血清轉(zhuǎn)氨酶升高、循環(huán)中存在自身抗體、高-球蛋白血癥、肝組織學(xué)特征性改變（界面性肝炎、匯管區(qū)淋巴漿細(xì)胞浸潤和玫瑰花結(jié)樣變）以及對(duì)免疫抑制治療應(yīng)答為特點(diǎn)。,AIH發(fā)病率,一種少見疾病 北歐和北美人群中，年發(fā)病率約0.71.2/10萬，國內(nèi)尚缺統(tǒng)計(jì) 近年來由于相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)的累積、實(shí)驗(yàn)室診斷技術(shù)的發(fā)展以及肝活檢的普及，使得AI

2、H檢出率逐年增高。,AIH發(fā)病的遺傳學(xué)背景,人類主要組織相容性抗原(MHC)或稱人類白細(xì)胞抗原（HLA）在AIH發(fā)病中起作用 北歐和北美的白種人群中：HLAD-R3和DR4抗原是I型AIH主要的決定簇，相應(yīng)的易感等位基因是：HLA-DRB1*0301和HLA-DRB1*0401 日本、巴西、阿根廷、墨西哥：主要在HLA-DRB1,國內(nèi)（上海）AIH與主要HLA-DR4相關(guān) 白種人中HLA-DR3和HLA-DR4代表不同的AIH類型： HLA-DR3：年輕、進(jìn)展快、停藥后易復(fù)發(fā)，多需肝移植 HLA-DR4：40歲后發(fā)病、免疫抑制劑效果好， 進(jìn)展中度、很少需要肝移植,AIH的病因?qū)W,AIH的自我激

3、發(fā)誘因：病毒、細(xì)菌、化學(xué)物質(zhì)、藥物、遺傳因素等 對(duì)病毒的研究較多：所有的嗜肝病毒都可能引起AIH，包括：麻疹v、HAV、HBV、HCV、HDV、單純疹病毒1型和EBV。 一些觀察提示：HAV可發(fā)展為AIH，HBV有類似現(xiàn)象。HCV感染常伴有AIH可見的自身抗體。HDV感染也可伴有一些自身抗體,輔助因素也可能是重要因素： 如女性激素和環(huán)境因子，可以上調(diào)或下調(diào) 免疫系統(tǒng)的介質(zhì)或成分 環(huán)境因素,例如尼古丁、酒精和營養(yǎng)，可以 上調(diào)或下調(diào)藥物代謝酶而后變成自身抗原。,AIH臨床表現(xiàn),發(fā)病隱匿，肝臟嚴(yán)重受損或暴發(fā)性肝衰竭才確診。 黃疸、納差、乏力；女性病人月經(jīng)紊亂 約10%40%的病人由于肝臟脹痛而引起腹

4、痛， 30%80%的病人在發(fā)病時(shí)已出現(xiàn)肝硬化，出現(xiàn)相關(guān)肝硬化表現(xiàn)。,AIH的肝外表現(xiàn),常見，約63%的病人至少有肝外的一個(gè)臟器疾病 6%36%有關(guān)節(jié)病變和關(guān)節(jié)腫脹，影響到雙側(cè)的大、小關(guān)節(jié)，偶爾會(huì)發(fā)生侵蝕性關(guān)節(jié)炎。 約20%出現(xiàn)皮疹：多形性、丘疹樣、痤瘡樣，常見過敏性毛細(xì)血管炎、扁平苔癬和下肢潰瘍。 AIH還可伴有：潰瘍性結(jié)腸炎、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC），特別是兒童，PSC最初可表現(xiàn)為慢性肝炎。 AIH病人也有其他自身免疫性疾?。鹤陨砻庖咝约谞钕傺?、干燥綜合征、腎小管性酸中毒、纖維化性齒槽炎、周圍神經(jīng)炎和腎小球腎炎,AIH的診斷,AIH的診斷基于其相應(yīng)臨床癥狀與體征、實(shí)驗(yàn)室生化、免疫指標(biāo)異常

5、AST或ALT，免疫球蛋白IgG或-球蛋白升高）、血清自身抗體陽性抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗肝腎微粒體型抗體（LKM-1）或 抗肝細(xì)胞胞漿型抗體（LC-1）以及肝臟組織學(xué)（界面性肝炎）等依據(jù)。 診斷AIH前需排除其他可導(dǎo)致慢性肝炎的病因，如：病毒性、遺傳性、代謝性、膽汁淤積性及藥物損傷性等,對(duì)于那些臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室生化、血清免疫學(xué)或肝組織學(xué)非典型的病例時(shí)，建議使用AIH診斷評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行綜合評(píng)估（表2）,該診斷積分系統(tǒng)具有良好的敏感性和特異性，尤其適用于具有復(fù)雜表現(xiàn)、非典型性AIH患者的診斷。但該系統(tǒng)過于復(fù)雜，難以在臨床實(shí)踐中全面推廣。 2008年IAIHG提出的AIH簡(jiǎn)化診

6、斷積分系統(tǒng)則可方便地在日常臨床工作中使用。,Simplified diagnostic criteria (2008) of the international autoimmune hepatitis group,一項(xiàng)總數(shù)為405例慢性肝病患者的臨床研究中顯示簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)在中國AIH人群中的敏感性、特異性分別達(dá)到90%和95%。但對(duì)自身抗體滴度和（或）IgG水平低的患者容易漏診，因此，建議在不典型患者中聯(lián)合使用復(fù)雜和簡(jiǎn)化標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷,治療指征,（1）AIH免疫抑制治療指征包括： 血 清 A S T 或 A L T 水 平 1 0 倍 正 常 上 限 （ULN）； AST或ALT至少5 ULN

7、且-球蛋白至少2 （ULN）； 肝組織學(xué)存在橋接樣壞死或多小葉壞死表現(xiàn),（2）對(duì)于無癥狀、實(shí)驗(yàn)室和組織學(xué)輕度異常的成人AIH患者可考慮行免疫抑制治療，但治療方案應(yīng)個(gè)體化并權(quán)衡潛在的治療風(fēng)險(xiǎn)。建議治療轉(zhuǎn)診至肝病?？?（3）對(duì)于輕微或無疾病活動(dòng)的AIH患者和非活動(dòng)性肝硬化AIH患者，無需免疫抑制治療，但應(yīng)長期密切隨訪（如每隔36月隨訪1次）,（4）對(duì)于已存在嚴(yán)重伴發(fā)情況（椎體壓縮、精神疾病、脆性糖尿病、控制不佳的高血壓）的AIH患者或已知不能耐受潑尼松者不應(yīng)給予免疫抑制治療。但上述AIH患者若肝病進(jìn)程加劇、病情嚴(yán)重，則在控制伴發(fā)情況的前提下可給予免疫抑制治療 （5）硫唑嘌呤在以下患者中禁用：治療前

8、存在嚴(yán)重血細(xì)胞減少者（WBC2.5109/L或血小板50109/L），或已知有巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性完全缺乏者 （6）兒童AIH患者無論臨床癥狀嚴(yán)重與否，應(yīng)在確診后立即啟動(dòng)免疫抑制治療,治療,（1）成人AIH患者治療方案： 潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤治療：其中，潑尼松初始劑量為30mg/d，并于4周內(nèi)逐漸減量至10 mg/d；硫唑嘌呤為50 mg/d或歐洲學(xué)者習(xí)慣按12 mg/kg體重計(jì)算用量。優(yōu)先推薦聯(lián)合治療方案，特別適用于同時(shí)存在下述情況的AIH患者：絕經(jīng)后婦女、骨質(zhì)疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤瘡、情緒不穩(wěn)及高血壓患者。 大劑量潑尼松單用：初始劑量為4060 mg/d，并于4周內(nèi)逐漸減量至20 mg

9、/d。單藥治療適用于合并血細(xì)胞減少、巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏、妊娠、惡性腫瘤以及療程小于6個(gè)月的AIH患者。 注：潑尼松龍可等劑量替代潑尼松,（2）兒童AIH患者治療方案：潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤 治療。其中，潑尼松劑量為12 mg/（kg d）， 最大劑量60 mg/d；硫唑嘌呤為12 mg/（kg d） 或6-巰基嘌呤1.5 mg/（kg d） （3）需長期接受糖皮質(zhì)激素治療的AIH患者，建議 治療前做基線骨病檢測(cè)并每年監(jiān)測(cè)隨訪 （4）骨病的輔助治療包括：堅(jiān)持規(guī)律的負(fù)重鍛 煉、補(bǔ)充維生素D和鈣質(zhì)，以及適時(shí)給予骨活性 制劑如二磷酸鹽治療,（5）未行甲型和乙型病毒性肝炎疫苗接種或 對(duì)上述病毒易感的AI

10、H患者均應(yīng)在治療前接種上述疫苗。 （該類患者通常提倡潑尼松龍和硫唑嘌呤的聯(lián)合治療，從而減低糖皮質(zhì)激素的用量和不良反應(yīng)。潑尼松單劑治療時(shí)也可選擇起始劑量3040 mg/d。） 治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化處理。,總體原則 糖皮質(zhì)激素劑量較大時(shí)可每周減量10 mg，至20 mg/d以下時(shí)，每周減量2.55.0 mg為宜。另一方面，應(yīng)注意觀察患者的治療反應(yīng)，如患者應(yīng)答良好，可按計(jì)劃減量。如在某一劑量水平患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平下降不明顯時(shí)，可以該劑量延長治療12周再考慮減量。硫唑嘌呤的劑量一般以50 mg/d為宜，偶可加量至75 mg/d，注意觀察血象改變。,治療相關(guān)的不良反應(yīng),（1）治療前需與患者共同評(píng)估糖皮質(zhì)激素

11、治療可能帶來的潛在不良反應(yīng) （2）鑒于妊娠期間服用硫唑嘌呤的風(fēng)險(xiǎn)尚不明確，建議孕婦盡可能停用 （3）美國食品藥物管理局（FDA）將硫唑嘌呤定為妊娠D級(jí)，故建議盡量在妊娠期間停用,（4）鑒于產(chǎn)后AIH病情可能發(fā)生惡化，可在分娩前2周重新予以標(biāo)準(zhǔn)化治療。并且產(chǎn)后每3周監(jiān)測(cè)1次血清AST或ALT水平，至少隨訪3個(gè)月。 在臨床上確有妊娠后初發(fā)AIH的患者。對(duì)于AIH者妊娠分娩的處理尚缺乏系統(tǒng)觀察。在準(zhǔn)備妊娠和妊娠期的育齡期患者應(yīng)避免使用硫唑嘌呤。(巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性檢測(cè)尚未在臨床常規(guī)開展),（5）硫唑嘌呤治療前或治療過程中出現(xiàn)血細(xì)胞減少的AIH患者，建議檢測(cè)其血巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性,治療終點(diǎn)和效

12、果評(píng)價(jià)（表3） （1）療程中每36個(gè)月檢測(cè)1次血清AST或ALT、總膽紅素和-球蛋白或IgG水平，以觀察是否有所改善 （2）治療應(yīng)維持AST或ALT、總膽紅素、-球蛋白或IgG水平降至正常值，并且肝組織學(xué)恢復(fù)正常、無炎癥活動(dòng)的表現(xiàn) （3）建議免疫抑制治療至少持續(xù)24個(gè)月，停藥前一段時(shí)間內(nèi)患者的生化指標(biāo)應(yīng)已達(dá)到緩解,（4）常規(guī)治療過程中出現(xiàn)臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查或組織學(xué)惡化，即治療失敗的患者，建議給予大劑量潑尼松（60 mg/d）單藥或潑尼松（30 mg/d）硫唑嘌呤（150 mg/d）聯(lián)合治療 （5）對(duì)于已接受至少36個(gè)月連續(xù)治療但臨床、實(shí)驗(yàn)室和組織學(xué)的改善未達(dá)到治療終點(diǎn)的不完全應(yīng)答患者，建議潑

13、尼松或硫唑嘌呤調(diào)整至適合劑量以長期維持治療，使此類患者處于無癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)穩(wěn)定的狀態(tài) （6）不能耐受藥物（藥物毒性）的患者應(yīng)減量或停用,AIH患者應(yīng)答不完全或治療失敗時(shí)，可適當(dāng)加 大糖皮質(zhì)激素或硫唑嘌呤劑量。但應(yīng)注意國人對(duì)于糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤的耐受性可能不如歐美人群，需酌情掌握，并和患者及其家屬充分溝通有關(guān)治療的利弊和潛在風(fēng)險(xiǎn)。,應(yīng)答不完全患者的替代性藥物治療,（1）治療失敗的成人AIH患者在考慮換用其他藥物 (如：環(huán)孢素、他克莫司或嗎替麥考酚酯)之前，應(yīng)先予以大劑量潑尼松（60 mg/d）或潑尼松（30 mg/d）硫唑嘌呤（150 mg/d）聯(lián)合治療 （2）嗎替麥考酚酯或環(huán)孢素是在治療失

14、敗的患者中應(yīng)用最多的試驗(yàn)性替代免疫抑制劑。目前嗎替麥考酚酯（2 g/d）的應(yīng)用前景最佳,（3）病情惡化的、但依從性良好的初治AIH兒童患者，建議增加其潑尼松和硫唑嘌呤的服用劑量。此類患者有可能成為肝移植的候選者 （4）AIH的補(bǔ)救治療往往是經(jīng)驗(yàn)性的，多為個(gè)案或小病例組報(bào)道。需等待大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果驗(yàn)證療效。,撤藥后的復(fù)發(fā),撤藥后復(fù)發(fā)是AIH的臨床特點(diǎn)之一 因此， AIH患者即使在停藥后還需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能情況。復(fù)發(fā)患者對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)方案仍有較好的應(yīng)答。對(duì)于多次復(fù)發(fā)患者可考慮小劑量免疫抑制劑長期維持治療。,撤藥后初次復(fù)發(fā)患者，建議再次以初始治療的 劑量給予潑尼松硫唑嘌呤聯(lián)合治療，減量并以硫唑嘌呤（

15、2 mg/（kg d）單藥維持治療而硫唑嘌呤不能耐受的患者可給予潑尼松小劑量（10 mg/d）長期維持治療 對(duì)于有AIH復(fù)發(fā)史、以硫唑嘌呤或小劑量潑尼松長期維持治療的患者，建議至少治療24個(gè)月且血清AST或ALT持續(xù)正常，經(jīng)充分權(quán)衡利弊后才可嘗試逐漸停藥,肝移植：是終末期肝病的重要治療方案 （1）下列AIH患者需考慮肝移植：急性肝功能衰竭、失代償期肝硬化且MELD15分，或符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者 （2）AIH復(fù)發(fā)的肝移植患者建議以潑尼松硫唑嘌呤聯(lián)合治療，相關(guān)劑量應(yīng)根據(jù)AST或ALT被抑制的水平來調(diào)整，或者可增加激素用量并同時(shí)優(yōu)化鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的劑量（推薦他克莫司）,（3）若復(fù)發(fā)患者長期AST或ALT無法復(fù)常，建議在激素鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的治療方案基礎(chǔ)上加用嗎替麥考酚酯（2 g/d） （4）若復(fù)發(fā)患者長期治療應(yīng)答不完全，建議將他克莫司替換為環(huán)孢素，或?qū)⑩}調(diào)磷酸酶抑制劑替換為西羅莫司 （5）肝移植后的難治性復(fù)發(fā)性AIH患者，當(dāng)進(jìn)展至移植肝功能喪失時(shí)應(yīng)考慮再次肝移植,（6）當(dāng)移植肝出現(xiàn)功能異常時(shí)，無論之