藥理毒理和新藥報批.ppt

1、藥理毒理與新藥報批 謹以此獻給從事新藥報批工作的同志們，希望能引起對新藥報批中藥理、毒理和臨床資料的重視,新藥報批是一個艱苦的腦力勞動和體力勞動過程，也是一個漫長的等待的過程，有時等來的是喜悅，有時等來的卻是失望 對一個公司而言，一個新藥報批失敗的影響，少則雪上加霜，大則股票下跌，甚至是破產!,我已經從事新藥報批的藥理、毒理和臨床資料的翻譯整理工作15年，新藥研發(fā)公司層出更迭， 一些原先很火的公司已經在我的記憶中淡忘，甚至是消失，也有一些公司生存至今，甚至是興旺發(fā)達，更有一些新的公司正嶄露頭角，似乎有青出于藍而勝于藍之意。新藥報批的大熔爐里在培養(yǎng)著一批人，鍛煉著一批人，也在淘汰著一批人。,而就

2、新藥報批而言，人們往往最不重視的環(huán)節(jié)是藥理毒理資料，認為資料都是現(xiàn)成的，自己或者找人翻譯一下就可以了。其實大不為然! 據(jù)二手消息，在一個可能被批準上臨床的品種中，假如有10份申報材料，可能被批準的會控制在4-6份，剩下的被淘汰的依據(jù)是什么呢?不就是有效性、安全性和質量可控性嗎?而質量可控性一般來說大家的水平是一樣的。假如你的藥理毒理資料比別人差一些，結果就可想而知了。這與高考是通過高分錄取的情況是一樣的。,說實在的，我大不了等多是個翻譯藥理毒理資料的熟練工！不敢與在座的各位比高低，承蒙大家的寬恕能夠讓我這里多言! 我今天暫時放下手頭的活來總結這些東西，只是想把自己所經歷的一些事情寫出來，這些都

3、是有關藥理毒理的事情，或許大家能從中受益，少走一些彎路。 首先自我介紹一下：,研究生畢業(yè)于軍事醫(yī)學科學院藥物所,2001年取得藥理學副研究員職稱,是執(zhí)業(yè)藥師,也是執(zhí)業(yè)醫(yī)師,英語對專業(yè)沒有構成壓力,雖然沒有考試，但是估計日語也不會對我的專業(yè)構成壓力。,在醫(yī)院內科呆過(3年)；,在軍事醫(yī)學科學院藥物所呆過(3年)，負責GLP中的皮膚毒理安全性評價工作；,在大恒倍生藥廠呆過(2年)，負責藥廠制劑室工作；,在新藥研發(fā)單位1-東方綠原科技發(fā)展有限公司呆過(1年)，負責化學藥物的藥理毒理資料的書寫工作；,在新藥研發(fā)單位2-北京三元基因工程有限公司呆過(1年)，負責基因工程藥物的藥理毒理資料的書寫工作；,之

4、后因為聽朋友說，我翻譯整理的藥理毒理資料還不算差，一直為朋友做藥理毒理資料書寫工作。 或許是因為工作經歷以及學歷背景幫助了我，使得我的工作得心應手！,嘔心瀝血15年的打造，已經與江蘇恒瑞、江蘇揚子江藥業(yè)、哈藥集團和北醫(yī)藥學院等全國70多家藥廠或藥物研發(fā)公司建立過合作伙伴關系，申報藥400多個(含3類和6類和進口注冊)，這些資料幾乎未出現(xiàn)反饋問題(有問題的頭孢西銅和西他沙星以下會分析到，還有其他對方非要做的資料經協(xié)商的除外)。,大家都很清楚，新藥報批成功的過程，就是在許可(無專利問題)的情況下，有效性、安全性和質量可控性達標的過程。,首先從一個發(fā)問說起，新藥報批資料中， 什么是最重要的? 我認為

5、：當然是涉及到藥品的有效性和安全性資料!按有效性、安全性和質量可控性的排序兩者位于前二！,有效性和安全性為何這么重要呢？從哪里能反應出來呢？翻開任何一個在美國上市的藥品說明書首頁看看，你就明白了！,參考譯文是：這些處方的要點并不包括所有安全和有效使用托伐普坦所需的資料。見完整處方資料。,有效性和安全性在哪里能體現(xiàn)出來呢? 一句話:包括圖表的所有相關數(shù)據(jù)資料。,新藥的有效性和安全性資料說白了就是藥理和毒理資料。,新藥的有效性和安全性資料說白了就是藥理和毒理資料。,大家仿得最多的藥就是3類藥，3類藥就是國外已經上市，國內尚上市的藥。我就從3類藥的藥理毒理資料說起。,首先是查找項目資料的完整性：就是

6、按3類申報項目各項目文獻資料有沒有，包括急毒、長毒、三致(致畸、致突變和致癌)、藥效、一般藥理(安全性藥理)、藥物依賴、動物藥代、人體藥代、臨床有效性和安全性以及說明書。,瑞格非尼(regorafenib)在fda上市的藥理毒理資料里沒有找到急毒資料，見下圖！,那就等于缺項！這種境況很可能影響到你的申報結果，一定要千方百計地去找到它，哪怕是大海撈針！,終于在日本上市的資料里找到它，見下圖！,還找到清楚的數(shù)據(jù)表格！,這下你可以坐下來舒口氣了，伸伸懶腰了！,其次是查找項目內容的完整性！,藥效應包括離體藥效、在體藥效和作用機制。 一般藥理應至少包括藥物對中樞神經系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)以及循環(huán)系統(tǒng)影響的試驗。

7、 急毒應包括與臨床給藥途徑一致的至少是兩種途徑給藥的嚙齒類和非嚙齒類動物單次給藥毒性試驗結果。應包括LD50、癥狀和病理檢查。 長毒應包括與臨床給藥途徑一致的嚙齒類和非嚙齒類動物的亞急性毒性以及慢性毒性試驗結果。 生殖毒應包括大鼠的I、II、III段生殖毒性試驗和家兔的II段生殖毒性試驗。 致突變應包括離體細菌的回復突變試驗，染色體的畸變試驗及在體微核試驗。 致癌應包括大鼠和小鼠的2年灌胃給藥的致癌性試驗。 藥物依賴應包括動物的身體和精神依賴性的試驗資料。 藥代應至少包括藥物在生物體內吸收、分布、代謝和排泄資料。 臨床資料應包括更新至最近的臨床的有效性和安全性資料。,一份申報項目及其內容完整的

8、藥理、毒理和臨床資料拿去申報才容易成功！,有些人迷信FDA資料，認為有了FDA 資料就可以萬無一失！其實不然。,以下是索氟布韋的FDA藥理綜述資料中的藥效。肯定不能照搬使用，一定要找到有關本藥物離體、整體藥效以及作用機制的文獻作藥效申報資料！,FDA資料還有很多錯誤。以下例舉說明。,把mg寫成g了,把mg/kg/day寫成mg/kg/kg了,把mg/kg/day寫成m/kg/day了,沒有下文了,以上是僅僅在2頁紙的范圍內就出現(xiàn)這么多錯誤。,所以在我看來：綜合FDA、日本厚生省、歐盟、加拿大、新西蘭上市的藥理毒理資料以及文獻資料達到所申報項目及其內容的完整性最重要！,資料找到了，以下看你翻譯的

9、功底！為何這么說呢？ 因為3類藥在國外已經通過各自所在國的專家審評安全性和有效性得到認可。,在我看來：翻譯要用專業(yè)性語言和規(guī)范性。比如:日文的“消失半減期”一定要翻譯成專業(yè)術語“消失半衰期”。醫(yī)藥不分家，同時有醫(yī)學和藥學背景的人翻譯出的文章更容易被別人所接受！,還有盡量把所需內容的外文字翻譯成中文字。,以下是原文。,以下是譯文。,把所有的外文字翻譯成中文字后，審評人員就是想挑你的翻譯毛病也挑不出了！,以下重點是將我所經歷的一些涉及在新藥報批過程中有效性和安全性印象深刻之事件說出來,或許能使大家從中受益!,印象深刻之事件1: 以下是阿戈美拉汀在歐盟上市的藥效學資料。大家仔細看看里面有數(shù)據(jù)和圖表嗎

10、?答案是明白著的。有些人就這樣搬過來作為藥效藥理資料了。那批件會給你才怪呢？,評論：這也是一位老顧客，因為是英文資料，自己寫了，原樣照搬上去。結果栽了跟頭！ 藥理和藥效包括的內容應該是針對適應癥的離體、整體藥效以及作用機制方面的文獻內容(包括數(shù)據(jù)、圖表資料)！ 而我的阿戈美拉汀藥效含有這些內容，翻譯資料達50頁，見下圖。,使用我資料的客戶獲得臨床批件，見下圖：,印象深刻之事件2: 以下是一份在fda上市的藥代資料(fda為了防止別人使用其資料有意把圖內容涂黑)，有些人就這樣搬到申報資料中去了，結果也沒有得到批件！,評論：這也是一位老顧客，因找到fda英文資料就自己寫了，結果圖內容是空的，沒有內

11、容就缺數(shù)據(jù)，缺數(shù)據(jù)等于缺項。而使用我資料的其他客戶拿到批件，因為我用的是同一適應癥的日本上市資料：數(shù)據(jù)圖表清清楚楚！,印象深刻之事件3: 大家都知道雷諾嗪這個品種，有一位新客戶通過熟人介紹找的我，找我要雷諾嗪藥理毒理資料。他剛成立一個新的藥品研發(fā)公司，以前從來沒有報過藥，他非常謹慎，非常不放心，要了我的資料后，還找了一個專家看了我的資料，那位專家找了將近40篇的資料讓我重新翻譯，我看了那些資料，全是藥效、藥代資料和臨床。我勸說他近2個小時，叫他暫時撇開那些資料，先用我的資料試試，最終勉強同意，結果不知多長時間(可能是7個月)說用我資料的雷諾嗪拿到臨床批件。,評論： 一、不要迷信專家。專家無可否

12、認在其專業(yè)上是權威的，但是，他可能對具體一事上因沒有接觸到而不熟悉。 二、盡管你是個新藥報批的新手，你如果踏踏實實做好新藥的報批工作(包括資料和實驗)，批件不給你又能給誰你呢？！,印象深刻之事件4: 大家也知道三氟柳這個品種，一位客戶找到我要這個品種的藥理毒理資料，我查到的資料很少，毒理資料只有結論性總結。我估計夠嗆，但我查到有關三氟柳大規(guī)模(涉及上千例患者)有效性和安全性的臨床試驗文獻一篇，我建議他們把這篇文獻拿到審評中心咨詢一下，看看行不行，結果說可以，讓我翻譯成上報資料后喜獲臨床批件。,三氟柳臨床文獻，見下圖：,評論：對于只查到結論性言語的藥理毒理資料，最好能夠找到大規(guī)模對照的臨床試驗資

13、料作佐證，并且事先咨詢審評中心有關資料的可行性！,印象深刻之事件5: 記得10幾年前有一個很火爆的藥，叫“泰妥拉唑”，因為有效性和安全性而被“槍斃” (可能因為發(fā)現(xiàn)有致癌作用而未能上市)。那時，有些人已經完成新藥報批的所有資料，每天都要查詢有關上市信息，就等著報批，結果未能成功，浪費了不少的財力和物力！,評論：有些人總是以為，新藥在國外處于三期臨床就可以“下手”了，我個人的觀點是，等到上市再開展工作完全來得及！,印象深刻之事件6: 今天我路過軍事醫(yī)學科學院的宣傳欄，看到軍事醫(yī)學科學院藥物所的一類新藥帕拉米韋獲得新藥證書了，見下圖。,帕拉米韋(Peramivir Hydrate)是日本鹽野義制藥

14、有限公司開發(fā)的一廣譜喹諾酮類口服抗菌藥，于2010年1月首次在日本上市。帕拉米韋我記得很清楚，因為幾年前一位朋友找到我，說他想仿帕拉米韋，可是苦于專利問題不敢動手，說能不能找些資料反駁專利。我找到資料交給這位朋友，過后不久這位朋友打電話回復我，我的資料被采納帕拉米韋的專利被駁回了。朋友請我吃了一頓飯以示慶祝!我想，今天能以3類藥仿帕拉米韋的人都應該感謝我!,評論：我一直感到納悶：軍科院藥物所為何要把這種國外研究得差不多快完成的藥當作一類藥去研發(fā)呢？且研發(fā)之前專利也沒有查全。浪費了大量的財力物力不說，現(xiàn)在讓別人以3類藥去仿，也占不了先機呀？我從軍科院藥物所出來的人都弄不明白！,印象深刻之事件7:

15、 就是我10幾年前在三元基因工作的時候，當時研發(fā)注射用重組集成干擾素，他們根本不知道該品種在日本有上市，還準備做動物毒理試驗。是我從日本有關網站找到完整的藥理毒理資料并翻譯成上報資料，協(xié)助獲取臨床批件，最后重獎了我5千塊錢!,評論：基因工程藥物的藥理毒理資料與化學藥物側重點有所不同，工作的過程也是學習的過程！,印象深刻之事件8: 7、8年前申報的頭孢西酮資料為什么沒有批?而后來原研廠的進口注冊又批了呢? 我們從以下資料分析：,頭孢西酮是抗生素，抗生素是有時間性和地域性的特點。而頭孢西酮從1979年以后就未能找到相關的臨床應用報道。這種情況我確實無能為力! 而原研廠能提供這種臨床應用報道。所以批

16、了。,評論：抗生素很特殊，得有最新的臨床應用報道！另外得準備做藥效試驗！,印象深刻之事件9: 還有一個抗生素是西他沙星。見下圖。,因為從上報到有結果得1年，這一年當中有哪些新資料呀?所以，抗生素的臨床最新資料問題肯定會提出來的。其他方面問題(特殊毒理問題)當時做資料的時候也想到了，可是不知道它們歸屬于哪一號申報資料？所以無從下手！ 最后，經過我的查找整理，最終獲取臨床批件！以下是我的發(fā)補資料的1、2頁。,評論：抗生素得有最新的臨床應用報道！抗生素的特殊毒理問題！藥效學試驗得重新做！,印象深刻之事件10: 有一個客戶有一天突然打電話告訴我說原來我為他寫的藥理毒理資料的一品種-溴芬酸鈉滴眼液獲取臨

17、床批件了，因為寫的資料沒有問題，這次又要2套資料。每當這種時候，我總是很高興:因為付出辛苦得到承認，沒有白流!,評論：我也知道，不管有沒有問題客戶終究都會找我的，有問題會找我解決問題，沒有問題會找我繼續(xù)要資料。但事實證明：幾乎都是找我再做資料的鐵桿客戶！,印象深刻之事件11: 大家知道新藥報批中，有一個留樣考察試驗，就是制劑放置不同時間后測定其含量，以確定其有效期！用我的方法只要把不同時間以及相應的藥物含量百分比輸入，就可得出有效期！我為大家寫了一篇文章，叫“用電子表格Excel計算藥物的有效期”，有需要的朋友可以向我索取。,評論：用現(xiàn)代化的工具-“電腦”來完成你繁重的新藥報批工作！,印象深刻之事件12: 有一次在北京為一位老客戶送資料的時候，看到他的辦公桌上赫然擺著一份頭孢替安的進口注冊新藥證書，我很高興，因為他的這份成功有我的付出！,印象深刻之事件13: 無巧不成書，還有一次在北京為另外1位老客戶送資料的時候，看到他的手里拿著大觀霉素的臨床批件，我也很高興，因為他的這份成功也有我的付出！,評論：更多的是我在客戶網站項目進度表上看到得到臨床批件！,俗話說：醫(yī)藥是不分家的。我當過醫(yī)師(在醫(yī)院呆