《中藥藥物動力學》PPT課件.ppt

1、受試者：(1)中藥：的有效成分，如丹參素、燈盞乙素和喜樹堿。(2)中藥：的有效部位，如三七總皂苷、益智仁葉總黃酮、銀杏葉總黃酮、總內涼等，基本上是明確的多組分體系。(3)單味中藥提取物：如黃芩水煎液和接骨木水煎液，是一個成分不清或不完全的多組分體系。(4)中藥復方提取物：如四物湯和桂枝湯，是一個具有配伍問題的多組分體系。(5)中成藥：如復方丹參滴丸、雙黃連口服液、六味地黃丸等。具有藥物賦形劑的多組分系統(tǒng)。(6)中西藥復方制劑和中西藥結合：西藥成分明確，且中藥可由上述1-5種對象組成。研究內容：(1)構建和完善中藥藥代動力學研究的理論體系和方法體系，提出適合中藥研究的模型。(2)應用中藥藥代動力

2、學的原理和方法，通過實驗獲得中藥藥代動力學參數，掌握中藥在體內的動態(tài)變化。(3)研究中藥制劑的生物利用度、測定和計算方法，并給出其客觀評價指標。(4)利用中藥藥代動力學參數指導中藥臨床用藥，解決合理用藥問題，從藥代動力學角度研究體內藥物與中藥處方原則的相互作用。研究內容，(5)研究中藥體外物理和動力學特性與體內藥物動力學特性的關系。(6)指導中藥新藥的設計和研究，評價中藥制劑和中藥新藥的質量。(7)探索中藥有效成分的構效關系和中藥復方有效成分的藥代動力學相互作用，以指導有效成分的結構轉化，合理組方，定向尋找高效、低毒、穩(wěn)定的新藥。藥物處置的動態(tài)過程，1。體內的藥物濃度隨時間而變化。通常，在給藥

3、后以一定間隔連續(xù)采集血樣，并分別測量藥物濃度。以時間為水平坐標，以血藥濃度為垂直坐標，繪制出反映血藥濃度隨時間動態(tài)變化的曲線，稱為藥物濃度-時間曲線。也被稱為時間曲線。如果以藥效為縱坐標，則曲線是一條老化曲線。第二，第一類藥物消除的一級動力學(或線性動力學)意味著藥物在身體某一部位的轉運(或轉化)速率(dCdt)與該部位藥物濃度(c)的一次冪成正比。dCdt=-KC的對數公式為logCtlogC0-Kt2.303(其中Ct代表時間t的藥物濃度，C0為初始濃度)。)，藥物處置的動力學過程，2。藥物消除的一級動力學類型1:特征：1)血藥濃度隨時間按一定比例衰減；2)時間-數量關系是用普通坐標表示時

4、的曲線，縱向坐標變?yōu)閷禃r的直線，斜率為-k/2.303；3)t1/2是常數；4)當劑量多次增加時，血藥濃度增加，但達到穩(wěn)定血漿濃度的時間不能縮短。第二，藥物消除2型零級動力學(或非線性動力學)是指體內藥物濃度的變化速率與其體內藥物濃度無關，而是一個恒定的量，這一過程也稱為容量限制動力學。DCdtK0(其中K0是零級速率常數，單位是劑量/時間)，藥物處置的動力學過程，2。藥物消除類型2零級動力學：特點：1)消除速度與劑量無關，消除恒定；2)當時間-量關系用公共坐標表示時，它是一條直線，b=-k；3)t1/2變化當轉運系統(tǒng)中的藥物濃度超過系統(tǒng)容量時，其濃度變化率可以用MichaelisMente

5、b方程精確描述。藥物處置的動力學過程，2。藥物消除類型3Michaelis Menten動力學消除VmC dC/dt=-Km C(其中Vm是代表過程最大速率的常數，Km是米氏常數，其Km值是變化速率為最大速率一半時的藥物濃度。對于這樣一個動態(tài)過程，當用C-t數據在普通坐標紙上繪圖時，它是一條上半部分略凹、下半部分凹的曲線；當你在半對數紙上畫時，你可以得到一條上半部分凸下半部分直的曲線。藥物處置的動態(tài)過程；第三，藥物處置的房室模型預測藥物在體內的動態(tài)過程，分析藥物的動態(tài)規(guī)律，并且通常將身體概念化為一個系統(tǒng)。根據動態(tài)特性，系統(tǒng)分為幾個隔間。房間只是一個容易分析的抽象概念。作為模型的基本單位，它可能

6、是一個解剖實體，但情況并非完全如此，也就是說，為人體提出的模型是從數學角度提出的，而不是從生理、解剖或生化角度提出的。根據“房室”的數量，有一室、二室和三室模式。藥物處置的動態(tài)過程，3。藥物處置的房室模型1。一室模型將人體系統(tǒng)視為一個房室系統(tǒng)，藥物進入體循環(huán)后立即分布到全身各個部位，達到動態(tài)平衡。2.兩室模型是一個經常被引用的模型，它把人體分成兩個室，即中央室和外圍室。藥物處置的動力學過程，4。藥代動力學參數1。半衰期(t1/2)通常指血液藥物濃度下降一半所需的時間。藥物的長半衰期意味著它們在體內被緩慢消除并且具有長的停留時間。測定藥物的半衰期對于準確了解藥物在體內的滯留時間和蓄積程度，尤其是

7、在器官疾病時確定重復給藥的間隔時間和調整給藥方案具有重要意義。4.藥代動力學參數2。表觀分布體積(Vd)是指血液藥物濃度(C)與體內藥物劑量(D)在體內達到動態(tài)平衡時的比值。D Vd=c，藥物處置的動力學過程；4.藥代動力學參數3。清除率是表示藥物清除率的另一種方式。在藥代動力學中，總清除率是指單位時間內分配體積中有多少藥物被清除，單位為mlmin。實際上，總清除率是藥物在體內通過不同途徑的所有清除率的總和，主要途徑包括肝臟代謝、腎臟排泄等。4.藥代動力學參數4。生物利用度是指藥物被吸收到血液循環(huán)中的程度和速度。血藥濃度曲線下的面積(AUC)，即藥物時間曲線和水平坐標所圍成的面積，主要反映藥物

8、吸收、分布、代謝和消除的一般情況。具有絕對生物利用度和相對生物利用度。藥物處置的動態(tài)過程，4。藥代動力學參數5，穩(wěn)態(tài)濃度(Css)和平均穩(wěn)態(tài)濃度(Css):大多數臨床藥物給藥多次，多次給藥的目的是使藥物達到治療血藥濃度水平并長期維持。如果以固定的時間間隔t和固定的劑量x多次給藥，血液中的藥物濃度將一個接一個地疊加，直到達到平穩(wěn)狀態(tài)或在最大穩(wěn)態(tài)濃度(Css，max)和最小穩(wěn)態(tài)濃度(Css，min)之間波動。藥物處置的動力學過程，研究方法，目前，應用藥物濃度法的文獻大多使用中藥成分而不是整個處方的藥代動力學特征。然而，一種成分的藥代動力學過程不能代表整個中藥，只有多種成分的藥代動力學參數對臨床用藥

9、有實際指導意義。近年來，藥物濃縮法對復方中藥的動力學研究非常活躍。藥物濃度法主要適用于活性成分明確的中藥研究，包括比色法、紫外-可見分光光度法、熒光分光光度法、原子吸收分光光度法、薄層色譜法、氣相色譜法、氣相色譜-質譜聯用法、高效液相色譜法、液相色譜-質譜聯用法、毛細管電泳法、放射免疫分析法、酶免疫分析法、熒光偏振免疫分析法、微生物分析法等。2)中藥效應血液成分濃縮法：研究單味中藥或復方中藥制劑給藥后的吸收、分布、代謝和排泄特點。與直接血藥濃度法相比，其結果更接近中醫(yī)臨床實際情況。該法屬于近年來提出的血清藥理學范疇。根據血清藥理學，當中藥在服用后生效時，血清必須含有真正的活性成分。此時，采集的

10、血清可視為含有真正活性成分的生藥，可用于藥理研究，找出其有效成分。1)直接血藥濃度法：與常用的化學藥物藥代動力學研究方法完全相同，適用于中藥有效成分的分離純化。所得參數更加準確，對開發(fā)新藥、闡明中藥作用機理和臨床合理用藥具有重要意義。然而，通過該方法獲得的數據只能解釋活性成分本身的藥代動力學特征，而不能反映中藥及其含此類成分的處方的藥代動力學特征。藥物濃度法、血藥濃度法主要適用于有效成分明確的中藥，也是計算藥代動力學參數最常用、最準確的方法。根據監(jiān)測指標成分的特點，該方法分為直接血藥濃度法和效應血藥濃度法。這種方法通常通過現代儀器分析方法進行檢測，如光譜法、色譜法、免疫分析法及其組合。主要有紫

11、外-可見分光光度法、熒光分光光度法、原子吸收光譜法和膠束熒光光譜法。色譜包括薄層色譜、氣相色譜、高效液相色譜、二維和三維高效液相色譜、高效毛細管電泳(HPCE)、超臨界流體色譜等。免疫學方法主要包括放射免疫分析法和酶免疫分析法。此外，還有脈沖極譜法等。聯用技術主要包括氣相色譜-質譜、液相色譜-質譜、液相色譜-核磁共振、氣相色譜-紅外光譜、質譜、相萃取和液相分離、柱切換高效液相色譜、免疫分析和色譜毛細管電泳免疫分析等。(1)直接血藥濃度法，適用于中藥有效成分分離純化后的藥代動力學研究。該方法與化學藥物的藥代動力學研究方法完全相同。所獲得的數據只能解釋活性成分的藥代動力學特征，而不能反映中草藥及其

12、含此類成分的處方的藥代動力學特征。然而，這一結果對于深化人們對中藥及其復方制劑的作用機制和開發(fā)新藥具有積極的意義。(2)影響血液成分藥物濃度的方法，采用單味中藥或復方制劑，但只測量不同時間點血液中有效成分的濃度。通過計算這些有效成分的藥動學參數，解釋了單味中藥和復方中藥的吸收、分布、代謝和排泄特點，屬于“血清藥理學”的方法論范疇。(2)有效血液成分濃度法因其靈敏度高、特異性強、準確度高而越來越受到重視事實上，各成分的藥代動力學特征是不同的，它們之間可能存在相關性和差異性。一種成分的體內過程可能受到其他成分的吸收、分布、代謝和排泄的影響。生物效應法：中藥，尤其是復方中藥，成分復雜，干擾因素多，體

13、內作用機制不明確，難以用化學方法測定其血藥濃度。20世紀50年代，以藥效為指標的藥代動力學研究理論和方法應運而生。通過生物效應法可以獲得處方復雜、有效成分未知或缺乏微量檢測方法的中藥及其制劑的藥代動力學參數。生物效應法主要包括藥理效應法、藥物積累法和微生物法。生物效應法、毒理效應法、藥理效應法和微生物指標法將藥物動力學中多點動態(tài)測定血藥濃度的原理與通過動物急性死亡率測定蓄積量的方法相結合來估計藥物動力學參數。根據藥物作用的強度(包括量效關系和時效關系)，研究中藥及其復方的藥代動力學，特別是有效成分未知的中藥及其復方的藥代動力學。選擇合適的敏感菌株測定體液中抗菌中藥的濃度，然后根據藥動學原理確定

14、房室模型，并計算其藥動學參數。生物效應法，(1)藥理效應法，是一種基于藥物作用強度的藥物動力學研究方法，包括量效關系和時效關系。目前，該方法已越來越廣泛地應用于中草藥及其化合物的藥代動力學研究，尤其是活性成分未知的藥物。斯莫林的方法，基本原理：藥物的藥理作用與其作用部位的濃度直接相關，即生物藥物的濃度。斯莫爾方法巧妙地利用劑量-效應關系曲線作為用藥后每次作用強度與藥物濃度之間的轉換曲線，從而計算出表觀藥代動力學參數。這種方法的核心是利用劑量-效應曲線在“效應強度”和相對生物劑量(藥物濃度)之間進行轉換。適用條件：(1)觀察到的藥理作用與治療效果直接相關。(2)觀察到的藥理作用應足夠靈敏和準確，

15、以靈敏地反映藥物劑量的變化。(3)觀察到的藥理作用應該是定量反應，而不是定性反應。(4)時效曲線的位置應隨劑量的增加而增加，除起點外，在任何時候都不應重疊或交叉。(5)不同劑量的峰值時間應相同或相近。(6)該藥物在測定期間未產生耐受性。根據有效劑量半衰期法，有效部位的藥物濃度(或體內藥物劑量)是藥理作用的物質基礎，在一定條件下，體內藥物劑量的多少與藥理作用的強弱有一定的對應關系，因此從給藥后不同時間的藥物強度變化可以推斷出相應時間內體內藥物劑量的變化。有效劑量的半衰期可以定義為體內有效劑量減半的時間。這里的有效劑量是指原藥及其所有具有相同藥理活性的代謝物的總量，其代謝物的量表示為原藥的等量?；驹恚焊鶕行┝颗c藥效強度之間的一定函數關系，首先建立劑量