有機(jī)化學(xué)逆合成分析.ppt

1、有機(jī)合成中的切斷法與反向合成,前言 有機(jī)化合物種類(lèi)繁多，要有效的進(jìn)行多步的、復(fù)雜的有機(jī)合成，必須有一個(gè)正確的、合理的方法。 最有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值的方法是切斷法與反向合成法 該方法是諾貝爾獎(jiǎng)獲得者E.J.Corey于1967年首次提出的,第一節(jié)、切斷法與反向合成法 一、基本概念 反向合成法: 從需要合成的目標(biāo)分子出發(fā)，按著有機(jī)反應(yīng)的原理和一定的邏輯推導(dǎo)原則，推導(dǎo)出目標(biāo)分子的前體，再推導(dǎo)出前體的前體，直至起始原料（又稱(chēng)逆推法）。,目標(biāo)分子： (Target Molecule,簡(jiǎn)稱(chēng) TM） 待合成的分子。,逆推過(guò)程中用的符號(hào)， 表示可由后者得到。,合成過(guò)程中用的符號(hào)， 表示可以轉(zhuǎn)化為,官能團(tuán)轉(zhuǎn)換:（ F

2、GI ） 逆推過(guò)程中，有時(shí)需要官能團(tuán)相互轉(zhuǎn)化，用FGI (function group interconversion )來(lái)表示,二、切斷應(yīng)遵循的原則 1. 應(yīng)有合理的切斷依據(jù)。即，切斷必須有連接成 鍵的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)為依據(jù)。 2. 遵循最大程度簡(jiǎn)化原則。如，在分子的中央處切斷、在支鏈處切斷、利用分子的對(duì)稱(chēng)性切斷等。 3. 切斷有幾種可能時(shí)，應(yīng)選擇合成步驟少、產(chǎn)率高、原料易得的方案切斷。,切斷應(yīng)遵循以下原則： 4. 有官能團(tuán)時(shí)，在官能圖附近切斷。 5. 有碳-雜鍵時(shí)，一般在碳-雜鍵處切斷。 6、逆推過(guò)程中適當(dāng)?shù)倪\(yùn)用FGI策略。 舉例1：對(duì)化合物進(jìn)行逆合成分析,分析:,硝基苯很難發(fā)生付-克?；磻?yīng)

3、，b路線不可行。a是合理的合成路線。按a路線繼續(xù)推導(dǎo)：,舉例 2：對(duì)化合物進(jìn)行 逆合成分析 分析：,舉例3：逆合成分析： 分析：,路線用了對(duì)稱(chēng)性簡(jiǎn)化原則，顯然更合理。,例4 合成下列化合物 分析：,路線得到的兩個(gè)化合物，環(huán)己酮是一簡(jiǎn)單易得的原料，二苯乙二酮可由下面逆推從苯甲醛出發(fā)得到，故a路線可取,逆合成分析： 合成：,第二節(jié) 1,2-二官能團(tuán)化合物 主要討論醇類(lèi)及羰基化合物 一、醇類(lèi)化合物 方法之一：,從環(huán)氧乙烷出發(fā),例1 分析化合物的合成路線,方法之二： 方法之三： 舉例：分析下列化合物的合成路線,分析： 合成：,二、羰基化合物,主要討論： -羥基酸 -羥基酮 （一）-羥基酸的拆開(kāi) -羥基

4、酸的合成反應(yīng)：,例試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線 分析 ：,合成： 例 試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線,分析：,合成：,例 試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線 分析：,合成：,例試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線 分析：,合成：,例試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線 分析：,合成： 例 6 試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線,分析：,合成：,（二）-羥基酮的拆開(kāi) 方法一： 例1試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線 分析： 合成：,例2 試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線 分析： 合成：,例4 試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線 分析：,合成：,第三節(jié) 1,3-雙官能團(tuán)化合物 主要討論內(nèi)容： 一、-羥基羰基化合物 二、,-不飽和羰基化合物 三、1,3-二羰基化

5、合物,一、-羥基羰基化合物 合成-羥基羰基化合物最常用的反應(yīng)： 1.羥醛縮和反應(yīng) 2.瑞弗爾馬斯基（Reformatsky）反應(yīng),羥醛縮合,-羥基羰基化合物的逆合成分析方法： 舉例： 1、試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線,分 析：,合 成：,例 2 合成下列化合物 分析：,合成：,例 3 合成下列化合物 分析：,合成：,2、Reformatsky反應(yīng),醛或酮、-溴(鹵)代酸酯、鋅在惰性溶劑中反應(yīng)，得到 -羥基酸酯。,CO,+ XCH2COOC2H5,C6H6 or Et2O,Zn,H2O, H+,H+,CCHCOOC2H5,-H2O,H+,OH-,H2O,CCHCOOH,說(shuō)明:, 反應(yīng)需在惰性溶劑中

6、進(jìn)行； 不能用格氏試劑BrMgCH2CO2Et代替 BrZnCH2CO2Et；,反應(yīng)的應(yīng)用, -羥基酸酯; -羥基酸等,O,+ BrCH2COOC2H5,(1) Zn/苯,(2) H2O,+,(1) Zn/苯,(2) H2O,H+, ,二、,-不飽和羰基化合物的拆開(kāi) 本節(jié)主要討論問(wèn)題： （一）合成,-不飽和醛或酮的反應(yīng) （二）,不飽和羰基化合物的拆開(kāi)通式 （三）逆合成分析舉例,（一）合成,-不飽和醛或酮的反應(yīng) 1、克萊森-施密特（Claison-Schmidt）反應(yīng) 定義：芳醛和含有兩個(gè)-氫原子的脂族醛或酮在濃堿（NaOH, KOH）的作用下，發(fā)生縮合反應(yīng)，形成,-不飽和醛或酮的反應(yīng) 例如：,

7、說(shuō)明： 1.應(yīng)用： 制備,-不飽和酮特別有價(jià)值。 制備,-不飽和醛時(shí)產(chǎn)率低于制備不飽和酮。原 因是生成付產(chǎn)物： 1)脂肪醛生成自縮合產(chǎn)物 2) 如堿過(guò)濃，,-不飽和醛由于含有活潑的-H 縮合會(huì)繼續(xù)進(jìn)行下去，最終導(dǎo)致聚合物的生成。,(2)聚合物,2.芳醛與CH3COCH2R的克萊森-施密特反應(yīng)優(yōu)先生成在甲基上縮合的產(chǎn)物，例如：,2、科諾瓦諾格（Knoevenagel）反應(yīng) 通式： 特點(diǎn)： 催化劑為弱堿。避免使用強(qiáng)堿時(shí)脂肪醛發(fā)生自縮合反應(yīng)。一般用有機(jī)胺作催化劑。,討論： （1）丙二酸參與的Knoevenagel反應(yīng) 說(shuō)明： 醛與丙二酸在含有微量哌啶的吡啶溶液中縮合，能提高效率。,（2）丙二酸酯參與

8、Knoevenagel的反應(yīng) A.芳香醛和丙二酸酯反應(yīng): B.脂肪醛和丙二酸酯反應(yīng)則生成混合產(chǎn)物:,C 制備各種肉桂酸酯 （3）氰乙酸參與的Knoevenagel的反應(yīng),例1. 芳醛與氰乙酸酯 例2. 脂肪醛和氰乙酸酯生成混合產(chǎn)物,例3 酮與氰乙酸間發(fā)生的縮合反應(yīng) 例4 其他活潑亞甲基的化合物參與的反應(yīng),總結(jié)： Knoevenagel縮合反應(yīng)是醛或酮與活潑亞甲基化合物在弱堿作用下縮合成,-不飽和化合物的反應(yīng)。,3、克萊森縮合（制備,-不飽和酯） 定義：沒(méi)有-氫的醛與有-氫的酯縮合，生成,-不飽和酯的反應(yīng)。一般是芳醛與酯的縮合 反應(yīng)條件： 醇鈉、金屬鈉+少量乙醇，例如：,4、Perkin反應(yīng) 定

9、義：芳醛和含兩個(gè)-氫原子的脂肪酸酐在堿（常用的是相應(yīng)酸酐的羧酸鹽）作用下縮合，生成-芳基丙烯酸的反應(yīng)。例如,(二),-不飽和羰基化合物的逆合成分析通式： 以上各類(lèi)反應(yīng)具有下列的共同特點(diǎn)： ,不飽和羰基化合物逆合成分析通式:,（三）逆合成分析舉例 1、試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線 分析：,合成： 2、試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線,分析： 合成：,3、試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線 分析： 合成：,4、試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線 分析：,合成： 5、試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線,分析： 合成：,三、1，3二羰基化合物的合成 Claisen縮合: 克萊森酯縮合是制備1,3二羰基化合物的重要反應(yīng) Claisen

10、縮合反應(yīng)一般指酯之間的縮合、酮的烯醇負(fù)離子（-碳負(fù)離子）、腈的烯醇負(fù)離子與酯的縮合。 酯之間的縮合又分為相同酯間縮合，分子內(nèi)酯縮合及不同酯間縮合,1、相同酯間縮合 定義：具有-活潑氫的酯，在堿的作用下,兩分子酯相互作用，生成-羰基酯，同時(shí)失去一分子醇的反應(yīng)。,產(chǎn)物：-羰基酸酯（1,3二羰基化合物） 根據(jù)克萊森縮合的特點(diǎn)1,3-二羰基化合物可以如下拆開(kāi)：,2、分子內(nèi)酯縮合 定義：在堿催化下二元酸酯發(fā)生分子內(nèi)酯縮合，生成環(huán)狀的酮酸酯，是克萊森縮合的一種 分子內(nèi)酯縮合又稱(chēng)為Dieckmann縮合。例如：,注意： 發(fā)生分子內(nèi)酯縮合的是己二酸酯或庚二酸酯，產(chǎn)物為五元環(huán)或六元環(huán)酮酸酯（五元、六元環(huán)比較穩(wěn)定

11、）,3、不同酯的縮合 都有-氫兩中不同的酯發(fā)生自縮合反應(yīng)，有四種縮合產(chǎn)物 ： 酯1自縮合 酯2自縮合 酯1、酯2交叉縮合 產(chǎn)物復(fù)雜，因而在合成無(wú)意義,有意義的交叉酯縮合是： 反應(yīng)條件： 有-H的酯 + 沒(méi)有-H的酯 沒(méi)有-H的酯：草酸二乙酯、甲酸乙酯、碳酸二乙 酯等, 與草酸二乙酯反應(yīng) （1）-乙草酰酯受熱放出CO，得到2-取代丙二酸酯,（2） -羰基草酰酯可用于合成-酮酸 舉例：, 甲酸乙酯： 說(shuō)明： 1.甲酸乙酯也是沒(méi)有-氫、但羰基非?；顫姷孽；噭?2.重要的甲?；噭? 碳酸二乙酯 例試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線,舉例,分析： 合成：方法a:,合成：方法b: 例2 試設(shè)計(jì)以下化合物的合成

12、路線,分析：,合成：,4、酯與酮縮合 酯與酮縮合所遇到的問(wèn)題： 酯自身縮合 酮自身縮合 酯、酮交叉縮合,有意義的酯與酮縮合是： 沒(méi)有-H的酯（草酸酯、碳酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯）與酮縮合。 原因: (1) 酯自身不能縮合，(2) 酮、特別是結(jié)構(gòu)復(fù)雜的酮自身難以縮合，因此產(chǎn)物比較單一。 應(yīng)用：制備-二酮或-酮醛,（1）草酸酯與酮縮合,（2）甲酸酯與酮縮合：,（3）碳酸酯與酮縮合：,（4）舉例： 例 試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線 分析：,白屈菜酸,合成：,例試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線 分析：,合成：,例 試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線 分析：,合成：,例 試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線 分析：,合成：,5、酯

13、與腈縮合,注意： 酯與睛的縮合也是睛與不含-H的酯之間的縮合,（1）應(yīng)用： .合成-羰基乙酯（1,3-二羰基化合物）： 2.合成為新的酮,舉例： 1、草酸二乙酯與腈縮合：,2、碳酸二乙酯與腈縮合：,3、試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線 分析：,合成：,第五節(jié) 1,5二羰基化合物的拆開(kāi) 一、邁克爾加成反應(yīng) 通式：,邁克爾反應(yīng)是合成1,5 二羰基化合物的重要反應(yīng),幾點(diǎn)說(shuō)明： 堿：胺、醇鈉、氫氧化鈉、三苯甲鈉等 2. 活潑氫化合物：丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、一元羰酸酯、酮、腈、硝基烷、砜等類(lèi)化合物 3.,-不飽和化合物：,-不飽和的醛、酮、酯、酰胺、腈、硝基物、砜等,4.反應(yīng)的位置選擇性：不對(duì)稱(chēng)酮發(fā)

14、生邁克爾反應(yīng)時(shí)，主要發(fā)生在取代較多的-碳上,5.1,5-二羰基化合物的拆開(kāi)規(guī)律,二、逆合成分析、 1、試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線 分析：,合成：,、試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線 分析：,合成：,、設(shè)計(jì)化合物的合成路線 分析：,合成 、試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線,分析：,合成：,、試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線 分析：,合成：,第五節(jié) 1,4-和1,6-二羰基化合物的拆開(kāi) 一、1，4二羰基化合物 逆合成分析：,1、試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線 分析：,合成： 2、試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線,分析： 合成：,生成環(huán)氧化物的原因：,反應(yīng)中環(huán)己酮作為親電試劑，溴乙酸乙酯作親核試劑,解決問(wèn)題的方法： 將環(huán)己酮轉(zhuǎn)變?yōu)樗南┌?特點(diǎn)：反應(yīng)在接近中性的條件下進(jìn)行，-溴代乙酸乙酯不會(huì)成為親核試劑，烯胺作為親核試劑,3、試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線 分析：,合成：,4、試設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線 分析：,合成：,