格列喹酮合成工藝ppt課件

1、格列喹酮合成工藝,1,格列喹酮合成工藝研究的設計,格列喹酮合成工藝,2,概況,格列喹酮是第二代磺酰脲類口服降血糖藥，其主要作用機理為刺激胰島素分泌和加強胰島素作用，格列喹酮適用于單純飲食治療無效的型糖尿病。 該藥的特點：主要是代謝物隨膽汁進入腸道系統(tǒng)后排出體外，只有5經(jīng)腎由泌尿系統(tǒng)排出，受腎小球濾過率影響弱，藥物代謝可減輕腎臟負擔，適合腎功能輕度損傷的病人； 一般患者耐受性好，副作用較小，格列喹酮治療效果優(yōu)于二甲雙胍和聯(lián)用二甲雙胍，對腎功能也有良好的保護作用，是老年或伴腎功能輕中度障礙患者安全有效的理想口服降糖藥物。,格列喹酮合成工藝,3,實驗思路,本實驗以4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1

2、，3-二氧代-異喹啉基)乙基苯磺酰胺和環(huán)己異氰酸酯為原料經(jīng)一步反應合成目標產(chǎn)物格列喹酮，通過單因素和正交試驗分別研究了反應中各個影響因素的較佳反應條件，最終確定了一條合成格列喹酮的較佳工藝路線 。并對其結(jié)構(gòu)采用核磁共振進行確證。,格列喹酮合成工藝,4,一、實驗部分,11 儀器與試藥 所用試劑均為化學純，水為重蒸餾水，數(shù)字熔點儀(WRS一1B，上海易測儀器設備有限公司)，電子分析天平(FA2004，上海精密科學股份有限公司)，循環(huán)水式真空泵(SHZD，河南鞏義市英峪儀器廠)，直熱電熱套(DM，山東鄄城華魯有限公司)，定時電動攪拌器($7401，山東鄄城華魯有限公司)，電熱鼓風干燥箱(BPG-90

3、70A，上海一恒科技有限公司)，核磁共振儀(BRUKER ARX500MHz德國BRUKER公司)等,格列喹酮合成工藝,5,12 實驗原理 4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-異喹啉基)乙基苯磺酰胺與環(huán)己異氰酸酯經(jīng)一步縮合反應制得格列喹酮如圖1所示,格列喹酮合成工藝,6,13 實驗步驟 在帶有攪拌器和溫度計的四口瓶中加入DMF，然后將4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-異喹啉基)乙基苯磺酰胺加入，攪拌，然后加入甲醇鈉，攪拌至溶解，降溫至3左右，滴加環(huán)己異氰酸酯，滴加完畢，0左右再繼續(xù)反應至結(jié)束，反應液加入適量冰水，調(diào)pH值為9，靜置，過濾，水洗，母液調(diào)pH值為3，靜

4、置，過濾，水洗，干燥得目標產(chǎn)物，粗產(chǎn)品用甲醇-氨溶液溶解，過濾，母液用甲醇-鹽酸溶液調(diào)pH值為3，靜止析晶，過濾，水洗，干燥得白色粉末，熔點為179182 ,格列喹酮合成工藝,7,二、討論,本實驗以4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-異喹啉基)乙基苯磺酰胺和環(huán)己異氰酸酯為原料經(jīng)一步反應合成格列喹酮，根據(jù)參考文獻，在合成格列喹酮時反應溫度控制在05時收率最高，本實驗在固定反應溫度的基礎上，通過單因素實驗考察了反應過程中反應時間、環(huán)己異氰酸酯用量、甲醇鈉的用量3種因素對實驗的影響，并在此基礎上進行了正交實驗，現(xiàn)分別討論如下：,格列喹酮合成工藝,8,21 單因素實驗,211 反應時間對

5、收率的影響 將175 g 4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-異喹啉基)乙基苯磺酰胺溶于250 mL DMF中，然后加入甲醇鈉28 g，攪拌至溶解，降溫至3左右，滴加環(huán)己異氰酸酯84 g，滴加完畢，0左右再繼續(xù)反應，設定不同的反應時間，按已定方法進行處理，研究不同的反應時間對反應收率的影響 假設，通過實驗得出反應時間在ab小時為最適合的反應時間，此時產(chǎn)率較高，且副反應發(fā)生較少。,格列喹酮合成工藝,9,212 原料投料比對收率的影響 將4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-異喹啉基)乙基苯磺酰胺175 g溶于250 mL DMF中，然后加入甲醇鈉28 g，攪拌至溶解，降

6、溫至3左右，然后分別加入不同量的環(huán)己異氰酸酯，按已定方法進行實驗，研究不同的4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-異喹啉基)乙基苯磺酰胺與異氰酸酯配比對于反應收率的影響 假設通過實驗得出：當兩種原料的投料比達到cd時，繼續(xù)增大或減少原料投料比，產(chǎn)率開始下降，則此時的值為最佳原料投料比。,格列喹酮合成工藝,10,213 甲醇鈉投料量對收率的影響 將4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-異喹啉基)乙基苯磺酰胺175 g溶于250 mL DMF中，然后分別加入不同量的甲醇鈉，按已定方法進行實驗，研究不同的4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代一異喹啉基)乙基苯磺酰胺

7、與甲醇鈉配比對于反應收率的影響。,格列喹酮合成工藝,11,假設實驗得出當4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-異喹啉基)乙基苯磺酰胺與甲醇鈉摩爾投料比達到ef時，產(chǎn)物收率最高，繼續(xù)增大甲醇鈉的用量，反而使反應產(chǎn)率下降，則此時的投料比為最佳投料比。,格列喹酮合成工藝,12,22 正交實驗,在上述單因素實驗的基礎上，采用正交實驗進一步考察各因素對目的產(chǎn)物產(chǎn)率的影響 A為反應時間；B為環(huán)己異氰酸酯；C甲醇鈉投料比；分別取ab，cd，ef范圍內(nèi)進行正交實驗。以產(chǎn)物收率為考察指標，確定最佳工藝條件為：A B C：，即反應時間為xh（ax b），4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-異喹啉基)乙基苯磺酰胺與環(huán)己異氰酸酯的摩爾比為y (c y d)，4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-異喹啉基)乙基苯磺酰胺與甲醇鈉的摩爾比為z (e z f)時為反應收率最高的工藝條件，最后得出各因素對目標產(chǎn)物收率影響的主次順序,格列喹酮合成工藝,13,23 工藝驗證性實驗 為了考察上述優(yōu)選工藝的穩(wěn)定性，按優(yōu)選工藝條件重復3次，經(jīng)過一系列實驗后得目標產(chǎn)物，得出每一次產(chǎn)物的收率，并且