臨床試驗設計與評價課件.ppt

1、新藥的臨床試驗設計,主要內容,新藥臨床分期 新藥臨床管理規(guī)范 實驗設計要點 數(shù)據(jù)管理方法 統(tǒng)計分析,期 20-30例,期 200例,期 400例,期 2000-3000例,健康志愿者的安全性或毒性 藥代動力學 確定最大耐受劑量,觀測對小量患者的有效性 受益風險比 確定最小耐受劑量,增加用藥時間及用藥人數(shù) 確定不同患者人群的劑量方案 觀測不良反應,藥物上市后再評價， 考察廣泛使用下療效和不良反應（罕見） 研究不良反應的發(fā)生因素（藥品、給藥方法、藥物相互作用） 受益風險比,新藥臨床試驗管理規(guī)范（GCP）good clinical practice,目的： 過程規(guī)范、結果可靠 保障受益者權益和安全

2、倫理性和科學性,研究計劃 實施方案 設計CRF,納入/排除 受試者,統(tǒng)計分析,藥監(jiān)部門 倫理委員會,評估 多中心,定期監(jiān)察,數(shù)據(jù)整理,研究結束,研究者 研究基地,總結 報告,提交監(jiān) 管部門,發(fā)表試 驗結果,知情同意書,緊急接盲 應急信件,試驗設計,專業(yè)設計,用藥及評價指標,基本要素,原則,統(tǒng)計學設計,中止實驗的條件,隨機 盲法 對照 重復,研究因素 對象 和效應,入組/排除標準,診斷標準 療效標準 不良反應標準,盲 法,安慰劑效應、霍桑效應、偏倚 單盲、雙盲（雙盲雙模擬）、三盲,對 照,可排除或控制自然變化和非處理因素對觀察結果的影響 可消除或減少實驗誤差 空白對照、實驗對照、標準對照、相互對

3、照、配對對照、自身對照,專 業(yè) 設 計,舉 例,以銀黃顆粒為對照藥，評價小兒金花感冒顆粒治療小兒急性上呼吸道感染風熱證有效性和安全性的分層區(qū)組隨機、雙盲、陽性藥平行對照、多中心期臨床研究，推薦臨床使用劑量。,納入病例標準,符合西醫(yī)小兒急性上呼吸道感染診斷標準； 符合風熱證感冒的中醫(yī)證候辨證標準； 發(fā)病后48小時以內； 受試者年齡范圍為1-14歲； 血白細胞總數(shù)或中性粒細胞分類正?；驕p少； 知情同意，志愿受試，監(jiān)護人簽署知情同意書。,排除病例標準,病程超過48小時者，或病程雖未超過48小時，但已接受其它抗病毒、抗炎等藥物治療； 年齡在1歲以下或14歲以上，過敏體質或對已知本藥組成成份過敏； 3歲

4、以下有高熱驚厥史； 重度營養(yǎng)不良，或伴有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾?。?伴發(fā)化膿性扁桃體炎、支氣管炎、毛細支氣管炎、肺炎等疾病患者； 血白細胞總數(shù)或中性粒細胞分類增高； 不符合上述中醫(yī)辨證標準及西醫(yī)診斷標準。,評價指標,有效性評價指標： 主要指標：癥狀體征、體溫 次要指標：舌象、脈象、血白細胞總數(shù)加分類、病毒學檢查。 安全性評價指標：一般體檢項目、血、尿、便常規(guī)、心電圖、肝功能（GPT）、腎功能（BUN、CR）及不良反應，療前正常療后異常者，應定期復查至隨訪終點。,給藥方案,1歲, 3歲，每次半袋，每日3次，口服 3歲, 7歲，每次2/3袋，每日3次，口服 7歲，14歲，每

5、次1袋，每日3次，口服,療效判定標準,臨床痊愈：服藥2448小時內體溫恢復正常（腋溫降至37以下，不再回升），臨床癥狀、體征消失，異常理化指標恢復正常，積分值減少95%； 顯 效：服藥2448小時內體溫恢復正常，臨床主要癥狀、體征積分值減少70%、95%； 有 效：服藥4872小時內體溫恢復正常，臨床主要癥狀、體征積分值減少30%、70%； 無 效：未達到以上標準者，積分值減少30%。,安全性評價標準,1級：安全，無任何不良反應。 2級：比較安全，如有不良反應，不需做任何處理可繼續(xù)給藥。 3級：有安全性問題，有中等程度的不良反應，做處理后可繼續(xù)給藥。 4級：因不良反應中止試驗,西醫(yī)診斷標準,臨

6、床表現(xiàn) 以局部癥狀為主，全身癥狀可有或不明顯。 局部癥狀：流涕、噴嚏、鼻塞，有時咳嗽、咽痛、聲嘶、流淚。 全身癥狀：全身不適、畏寒、發(fā)熱、頭痛、頭昏、四肢及腰背酸痛。,臨床分型標準,輕型：有明顯的上呼吸道感染癥狀，鼻分泌物明顯增加，全身癥狀輕微或無，自然病程2-4天； 中型：局部癥狀較輕型嚴重，且有一定全身癥狀，如畏寒、發(fā)熱、頭痛、全身不適等，自然病程1周左右； 重型：有明顯的上呼吸道感染癥狀及全身癥狀，如發(fā)熱、全身不適、食欲不振、倦怠無力、頭痛、常有咳嗽，鼻部癥狀較以上各型更加顯著。,評價指標,有效性評價指標： 主要指標：癥狀體征、體溫 次要指標：舌象、脈象、血白細胞總數(shù)加 分類、病毒學檢查

7、 安全性評價指標： 一般體檢項目、血、尿、便常規(guī)、心電圖、肝功能（GPT）、腎功能（BUN、CR）及不良反應,統(tǒng) 計 學 設 計,樣本量設計,根據(jù)GCP規(guī)定及新藥臨床研究指導原則的有關要求，本次臨床研究在4個中心進行，試驗藥和對照藥按1：1的比例安排病例數(shù)。 完成小兒上呼吸道感染風熱證病例100對，考慮到脫落因素，故共入組120對，即試驗藥組及陽性對照藥組各120例，預期可評價病例每組120例。,對照藥的選擇,對照藥品選擇依據(jù)：銀黃顆粒是臨床上公認的治療上呼吸道感染傳統(tǒng)中藥，為金銀花提取物、黃芩提取物，功能為清熱、解毒、消炎。,陽性藥平行對照,藥品的隨機與編盲,分層分段隨機,SAS軟件 PRO

8、C PLAN過程,中心編碼分配情況 4個,試驗病例隨機編碼表 240個,處理組分配情況 A、B兩組,統(tǒng)計學家 申辦單位（編盲者）,分配包裝,申辦者指定 與本次臨床試驗無關人員,注：以上兩級盲底，連同隨機數(shù)字的初始值、分段長度等，一式兩份，密封后交由臨床研究負責 單位國家藥品臨床研究基地辦公室和申辦單位有關負責門共同掌握。全部藥品編碼過程由編盲者 書寫成編盲記錄存檔。,病 例 分 配,注：“藥物編號”為受試者唯一識別碼。各中心根據(jù)病例入組先后，按順序安排相應治療。,應急信件的設立,該試驗設立“應急信件”，信封上注明“小兒金花感冒顆粒臨床期臨床試驗應急信件”字樣、藥品編號，以及在緊急情況下的破盲規(guī)

9、定等內容； “應急信件”內含信紙，紙上印有相應的藥品編號和組別，寫清可能出現(xiàn)的不良反應的處理措施； “應急信件”應密封，隨藥品分發(fā)至各中心，在試驗結束后收回； 對于受試者因嚴重不良事件需要緊急揭盲時，應由研究者決定是否拆閱應急信封，予與揭盲； 應急信封一經拆閱，該受試者作為中止病例處理，不計算療效，但應列入不良反應的統(tǒng)計。,調查員自查 上級核查 監(jiān)察員核查,調試數(shù)據(jù)庫,根據(jù)CRF 更改,數(shù)據(jù)管理員,建立數(shù) 據(jù)庫,修改 數(shù)據(jù)庫,雙份 對比核對,雙份錄入,Access epidata,隨機人工復核 抽取10,計算機 程序檢查,數(shù)據(jù)審核,錄入錯誤率3,CRF,注：以上所有核查均在盲態(tài)下進行 所有問題

10、應發(fā)疑問單，更改必須簽名,二 次 揭 盲,盲態(tài)審核,A、B組,臨床研究 總結報告,實驗組 對照組,統(tǒng)計分析,數(shù)據(jù)鎖定,第一次揭盲,盲底保存者 統(tǒng)計專家,第二次揭盲,研究基地人員 盲底保存人員,主要研究者,統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義與選擇,全分析數(shù)據(jù)集（Full analysis set，F(xiàn)AS） 包括隨機入組、至少用藥一次、并至少有一次訪視記錄的全部受試者，用全分析數(shù)據(jù)集進行FAS分析。對脫落病例療效相關部分的缺失數(shù)據(jù)，采用末次訪視向前結轉（LOCF）的方法進行補充。 符合方案（PerProtocol，PP）人群 所有符合試驗方案，依從性好（實際用藥量占應用藥量80120），試驗期間未用禁止藥物，完

11、成CRF規(guī)定填寫內容且沒有對試驗方案有重大違反的受試者，構成本研究的PP數(shù)據(jù)集。 安全性（Safety Set, SS）人群: 所有經隨機化分組，至少服用一次研究藥品，并具有用藥后安全性評價數(shù)據(jù)的受試者（注意包括符合條件的剔除病例在內），構成本研究的SS數(shù)據(jù)集。 數(shù)據(jù)集的選擇 基線均衡性分析，采用FAS數(shù)據(jù)集；療效分析，同時采用FAS數(shù)據(jù)集和PP數(shù)據(jù)集；安全性評價，采用SS數(shù)據(jù)集。,統(tǒng)計分析指標,療效評價指標,可比性 分析指標,受試者分配情況及 試驗完成情況指標,安全性評價指標,人口學特征分析指標 生命體征分析指標 疾病情況（基線）分析指標 治療前影響因素分析指標,試驗完成情況指標 依從性,安

12、全性評價 不良事件發(fā)生情況 不良反應發(fā)生情況 治療后生命體征監(jiān)測 治療前后指標正異情況,主要療效指標 次要療效指標 全局評價指標 治療中影響因素分析指標,定量指標統(tǒng)計分析方法,采用均數(shù)（Mean）、標準差（SD）、中位數(shù)（Median）、最小值（Min）、最大值（Max）、四分位間距（Q）進行描述； 采用95可信區(qū)間（CI）進行參數(shù)估計以及方差分析（ANOVA）和非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗進行組間、組間前后差值、組內前后配對的比較。 采用協(xié)方差分析比較兩組治療后第2天、第4天的主癥、主癥積分、次癥積分和總積分與用藥前（減分值）的情況，并考慮中心及基線的影響。,分類（計數(shù)）指標統(tǒng)計分析方法,采用頻數(shù)、率或構成比（）進行描述；采用2檢驗、Fishers確切概率檢驗進行組間率或構成比的差異性檢驗；采用Wilcoxon秩和檢驗進行等級資料（有序分類計分等級）的組間差異性比較。 分中心、病情嚴重程度和年齡分段，對疾病療效（臨床痊愈、顯效、有效和無效，痊愈率和總有效率）分別進行描述