EGFR-TKI藥物如何讓患者最大化地受益PPT課件.ppt

1、EGFR-TKI藥物如何讓患者最大化地受益,肺癌分子亞型：非小細(xì)胞肺癌,TakashiKohno et al., Transl Lung Cancer Res 2015; 4(2): 156-164.,東亞NSCLC,西方NSCLC,Shi Y et al. , J Thorac Oncol 2014; 9(2): 154-162.,亞洲亞裔腺癌人群具有約50%的EGFR高突變率,EGFR-TKI治療開啟精準(zhǔn)之路,非選擇人群,INTACT IDEAL ISEL V-15-32 INTEREST BR.21 TORCH,優(yōu)勢人群,靶向人群,突變精確定位,突變精確定量,耐藥精準(zhǔn)治療,走過的路,未來

2、之路,IPASS First-SIGNAL,OPTIMAL EURTAC WJTOG3405 NEJ002 LUX-lung3,6 CONVINCE,EGFR TKI的獲益基于EGFR 突變狀態(tài),Mok et al., NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al., Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al., ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al., ASCO 2012, Wu YL et al., ASCO 20

3、13 Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041,十項隨機研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突變陽性患者中的一線治療地位,Zhou et al., ASCO 2012, abstr 7520.,OPTIMAL研究提示: EGFR基因突變陽性患者不應(yīng)錯失TKI的治療,臨床上不應(yīng)讓任何一個可能的EGFR突變陽性患者錯失TKI的治療。,CONVINCE研究再次證實：EGFR突變患者中，首選EGFR-TKI藥物,一項III期非盲隨機對照研究(CONVINCE,) NCT01719536，中國18個研究中心 首要終點：PFS（RECIST 1.1，獨立評審） 次要終點

4、：ORR、DCR、OS、QoL、安全性與耐受性 分層因素：突變類型、PS評分、吸煙狀態(tài)、疾病分期 分層因素：EGFR突變型(Del19/L858R)，ECOG PS(0-1/2)，吸煙狀況(不吸煙/吸煙)，疾病分期(IIIB/IV),Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.,Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041,患者基本特征,Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.,CONVINCE研究證實：TKI在突變患者中不僅優(yōu)于化療同時優(yōu)于化療+維持,Shi YK, et al. 2016

5、 ASCO Abstract 9041.,NCT01719536，中國18個研究中心,9.9m,7.3m,PFS分層分析森林圖,Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.,埃克替尼組更佳,對照組更佳,次要終點: 客觀緩解率ORR,Icotinib also showed better tumor response rate (64.8% vs 33.8%, p0.001),ORR（%）,CONVINCE研究意義與地位,CONVINCE研究與既往9個TKIs研究相比，對照組設(shè)計更加科學(xué)合理。 對照組培美曲塞+順鉑方案，4周期后培美曲塞同藥維持治療。 培美曲塞J

6、MDB研究顯示，培美曲塞方案顯著優(yōu)于其他三代方案、 培美曲塞PARAMOUNT研究顯示，同藥維持治療方案能獲得顯著的生存獲益 培美曲塞聯(lián)合鉑類一線治療及培美曲塞維持治療是目前晚期肺腺癌的最佳方案 CONVINCE研究首次證實埃克替尼治療EGFR突變患者優(yōu)于化療+單藥維持。 9.9m vs 7.3m; HR 0.67, p=0.008 安全性：?？颂婺峤M顯著低于化療組，P0.001,常見的不良反應(yīng)為1、2度皮疹、腹瀉等 CONVINCE研究與IPASS，OPTIMAL一樣是中國專家對世界的又一重大貢獻(xiàn)。 CONVINCE 研究奠定了EGFR-TKI一線治療EGFR突變的地位不可動搖。,對于明確的

7、突變陽性患者，首選推薦的應(yīng)為TKI治療,如何最大化EGFR-TKI的療效?,不同突變類型的獲益人群（19與21突變） Which TKI？ TKI與其它治療聯(lián)合？,特定EGFR突變及臨床特征對EGFR TKI vs 化療治療EGFR突變肺癌結(jié)局的影響：一項Meta分析,Lee CK. et al., J Clin Oncol 2015; 33(17): 1958-1965.,與化療相比，EGFR TKI治療19外顯子缺失患者的生存獲益較21外顯子突變 增加50%（P0.001）,EGFR TKI治療19外顯子缺失患者的PFS獲益 顯著優(yōu)于21外顯子突變,Lee CK. et al., J Cl

8、in Oncol 2015; 33(17): 1958-1965.,但無論19還是21突變患者,TKI較化療均顯著降低患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險,19突變患者 TKI治療較化療顯著降低72%的疾病進(jìn)展風(fēng)險,21突變患者 TKI治療較化療顯著降低53%的疾病進(jìn)展風(fēng)險,19突變患者和21突變患者 分別應(yīng)用一線TKI和化療在降低疾病進(jìn)展風(fēng)險的比較 (HR for PFS),0.28,0.47,化療更好,TKI更好,September 2014 | Volume 9 | Issue 9 | e107161,如何最大化EGFR-TKI療效?,不同突變類型的獲益人群 哪個更優(yōu)？ TKI與其它治療聯(lián)合？,哪個TKI

9、藥物更優(yōu)？,Effective Tolerable Affordable,PD-153035， IC50: 0.025nM Science, 1994, 265: 1093-95 Parke-Davis,吉非替尼 VS 厄羅替尼 VS 埃克替尼,從化學(xué)結(jié)構(gòu)方面三個TKI藥物都有共同的喹唑啉類的母環(huán)，因側(cè)鏈的不同表現(xiàn)在臨床上療效及毒副作用上有所差異，凱美納為閉環(huán)結(jié)構(gòu),OS（%）,時間（月）,風(fēng)險比（95% CI） =0.81（0.62-1.05）,風(fēng)險比（95% CI） =0.84（0.63-1.13）,厄羅替尼與吉非替尼相比，無論PFS還是OS都無統(tǒng)計學(xué)差異,Jin-Ji Yang, et a

10、l. MINI16.13.WCLC 2015.,CTONG0901： 厄羅替尼VS. 吉非替尼前瞻性頭對頭臨床研究,首個頭對頭III期隨機對照研究：吉非替尼 vs. 厄洛替尼 WJOG 5108L提示：吉非替尼未能證明療效不劣于厄洛替尼 HR的CI上限=1.3471.3，非劣效性假設(shè)不成立,HR=1.125 （95%CI=0.940-1.347）,N. Katakami et al. , ASCO 2014;Abstr.8041.,一項納入559 例晚期肺腺癌患者的III期、隨機、多中心研究，患者分別接受厄洛替尼或吉非替尼治療,前瞻性WJOG 5108研究顯示，吉非替尼 與厄洛替尼療效無關(guān)異,

11、7.5,6.5,ICOGEN研究顯示：凱美納VS吉非替尼療效相當(dāng),Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. .,ICOGEN研究：吉非替尼vs. 凱美納,Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61.,突變和野生：指EGFR突變型和野生型 *有統(tǒng)計學(xué)顯著意義,一代TKI: 三者療效相當(dāng)，無差異,一線PFS:9.9月 二線PFS:7.8月,一線PFS:9.8月 二線PFS:6.5月,一線PFS:月11月 二線PFS:7.5月,N. Katakami et al. , ASCO 201

12、4;Abstr.8041 Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. .,1st generation vs 2nd generation,哪個TKI更優(yōu)？,Effective Tolerable Affordable,TKI藥物：安全性的間接比較 (所有級別不良事件),Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2095-2103. Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:1527-1537. Shepherd FA, et al. N Engl J Med 20

13、05; 353:123-132. Sun Y, et al. Presented at 2011 WCLC and 2012 ASCO.,What is good drug,Effective Tolerable Affordable,3個EGFR TKI藥物的價格比較,* 總價按照10個周期計算（和一線PFS類似）； * 假設(shè)：患者支付部分按照40%患者自負(fù)，60%國家報銷計算； *部分省市已經(jīng)在醫(yī)保報銷范圍內(nèi),*腫瘤資訊,如何最大化EGFR-TKI療效?,不同突變類型的獲益人群 Which TKI？ TKI與其它治療聯(lián)合？,TKI與其它治療的聯(lián)合,TKI未來面臨的問題？,第一代靶向藥物耐藥機制,1、靶基因改變； 2、旁路、下游通路激活； 3、表型轉(zhuǎn)化； 4、機制不明；5、藥理學(xué)方面的問題,第一代EGFR TKI的耐藥機制,第一代 ALK抑制劑的耐藥機制,Sequist LV，et al. Sci Transl Med 2011，23；3（75） Doebele RC, et al. Cli