第8章主要組織相容性復合體2.ppt

1、第八章 主要組織相容性復合體及其編碼產(chǎn)物,一. 概述,組織相容性抗原（histicompatibility antigen): 代表個體特異性的引起排斥反應的同種異型抗原，叫， 也稱移植抗原。,主要組織相容性抗原系統(tǒng)（major histocompatibility antigen): 在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引起強烈而迅速排斥 反應的抗原系統(tǒng)，稱為，也叫主要組織相容性系統(tǒng) （major histocompatibility system,MHS)。,主要組織相容性抗原復合體（major histocompatibility complex,MHC): 編碼MHS的基因在同一染色體上呈

2、一組緊密連鎖的基因群，將這一連鎖群統(tǒng)稱為。,* MHS廣泛分布于脊椎動物所有有核細胞的表面， 化學成分是脂蛋白或糖蛋白；,* MHS不僅參與移植排斥反應，而且在機體免疫應 答過程中具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用；,*MHS在不同物種動物中的名稱不同，其中小鼠的MHS稱為H-2系統(tǒng)，人的MHS稱為人類白細胞抗原（humanleucocyte antigen,HLA)。,二. HLA復合體及其編碼的產(chǎn)物,1、HLA復合體 位于6號染色體的短臂上，大約36004000 kb，據(jù)基因和 編碼產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和功能的不同，將HLA復合體分為三個區(qū)域: HLA-I類基因區(qū)、HLA-II類基因區(qū)、 HLA-III類基因區(qū)

3、。,類基因區(qū) 包含A、B、C、E、F、G、H等位點,經(jīng)典的個基因位點:、編碼HLA-類分子的重鏈，與15號染色體上2微球蛋白基因編碼產(chǎn)物，通過 共價鍵結(jié)合后，成為HLA-類抗原。,類基因區(qū) 包含HLA-DP、DQ、DR等亞區(qū)，每個亞 區(qū)中又包含多個基因位點。每個亞區(qū)中的每個位點 可以編碼不同的產(chǎn)物， 這些產(chǎn)物兩兩之間呈非共價鍵結(jié)合后共同組成HLA-類抗原。,I類分子 II類分子,2. HLA分子,肽結(jié)合區(qū)：結(jié)合多肽,跨膜區(qū)：錨定在 細胞膜上,免疫球蛋白樣區(qū)： 結(jié)合CD4或CD8,胞內(nèi)區(qū)：信號傳遞,1) HLA-類分子 結(jié)構(gòu):鏈、2微球蛋白 肽結(jié)合區(qū)，Ig樣區(qū)、 跨膜區(qū)和胞漿區(qū) 分布:所有的有核

4、細胞膜表面 功能: *提呈內(nèi)源性抗原肽。 *與輔助受體CD8結(jié)合， 對CTL的識別起限制 作用。,結(jié)合CD8,2）HLA-II類分子 結(jié)構(gòu): 鏈、鏈 肽結(jié)合區(qū)，Ig樣區(qū)、 跨膜區(qū)和胞漿區(qū) 分布: 抗原呈遞細胞 活化的T細胞 功能: *提呈外源性抗原肽。 *與輔助受體CD4結(jié) 合,對Th細胞的識 別起限制作用。,結(jié)合CD4,MHC class I accommodate peptides of 8-10 amino acids,MHC class II accommodate peptides of 13 amino acids,MHC限制性 T細胞能夠識別,T細胞表面的MHC單倍 體型為MHC

5、 A APC細胞表面的MHC單 倍體型為MHC A,T細胞不能夠識別,T細胞表面的MHC單倍 體型為MHC A APC細胞表面的MHC單 倍體型為MHC B,MHC限制性,3）與免疫功能相關的基因及分子 *血清補體成分 *抗原加工提呈相關基因 如:HLA-DM 、TAP基因等 *炎癥相關的分子 如:TNF、熱休克蛋白等,三、HLA的多樣性 由多基因性和多態(tài)性兩方面構(gòu)成。 1、多基因性 HLA基因復合體的多基因性表現(xiàn)在同一個體中其基因座位 在數(shù)量和結(jié)構(gòu)上具有多樣性（三類基因）,2、多態(tài)性 1)復等位基因: HLA復合體的每一座位均存在為數(shù)眾多的復等位基因,每一個體只能具有 其中的任何兩個等 位基

6、因，故HLA的多 態(tài)性是群體的概念。,HLA每一對等位基因均為共顯 在雜合子狀態(tài)下，同源染色體上的等位基因均表達出相 應產(chǎn)物。由此大大的增加了人群中HLA表型的多態(tài)性。 HLA的高度多態(tài)性和多基因性共同決定了HLA遺傳 背景的高度多樣性，在無血緣關系的人群中，幾乎沒有 兩個人HLA的基因型、表型完全相同。,2、共顯性,3、連鎖不平衡和單體型 連鎖在一條染色體上的所有HLA基因組合構(gòu) 成一個單體型。（HLA復合體是一緊密連鎖的基因 群，同一染色體的HLA等位基因很少發(fā)生同源染色 體間的交換）。一個單元型在遺傳過程中作為一個 完整的遺傳單位由親代傳給子代。,部分配合 (50%),a c a d b

7、 c b d,完全配合 （25%）,完全不配合 （25%）,四、抗原肽-MHC分子復合物 （peptide-MHC，PMHC） 1、MHC與抗原肽分子的結(jié)合 MHC不同座位或同一座位的 不同等位基因間的結(jié)構(gòu)差異 HLA肽槽結(jié)構(gòu)具有多態(tài)性,特定型別的MHC分子選擇性 的與某一類抗原肽結(jié)合,MHC與抗原肽分子的結(jié)合中起關鍵作用的是:抗原肽 的錨定殘基與MHC分子形成特殊互補結(jié)構(gòu)。 錨定殘基： 抗原肽具有2個或 2個以上專門與MHC 肽結(jié)合槽結(jié)合的氨基 酸殘基。,2、多種抗原肽能結(jié)合相同的MHC分子 -無嚴格的特異性 能夠與同一類MHC分子結(jié)合的不同抗原肽，其錨定的氨基酸殘基多相同或相似-共同基序

8、（xY*xxxxxxV/L*）,等位基因產(chǎn)物 共同基序 1 2 3 4 5 6 7 8 9 I類分子A*0201 x L/M x x x x x x L/V B*2705 x R x x x x x x L/F II類分子DRB1*0405 I x x I x N x x E F x x L x S x x D Y x x E x T x x x V x x V x Q x x x x x x Y x V x x x L ：亮氨酸 M ：甲硫氨酸 V： 頡氨酸 R ：精氨酸 F ：苯丙氨酸,共同基序的存在表明抗原肽與MHC分子的結(jié)合無嚴格的 特異性，既一類MHC分子識別一群帶有特定共同基序的肽

9、段 - 包容性，包容性可表現(xiàn)在不同層次； * 組成共同基序的“x”氨基酸的順序和結(jié)構(gòu)可變 * 同一MHC分子（特別是MHC-II類分子）所要求的錨定殘基往 往都不止一種氨基酸。,由此而解釋為什么各種各樣的抗原進入機體后均能與相應 的MHC分子結(jié)合，實現(xiàn)有效抗原提呈，激發(fā)免疫應答。,一種MHC分子可 結(jié)合多種抗原肽,“符合”某特定共同 基序的肽段可很多,3、生物學意義 1) MHC分子（受體） Ag肽（配體） 運送到細胞表面 以肽：MHC復合物供TCR識別。 2）一種類型的MHC分子識別一群帶有特定共同基序的肽段。 若某種蛋白質(zhì)缺乏適合這些MHC分子結(jié)合的序列基序，該 個體將不對這種蛋白質(zhì)產(chǎn)生免疫應答。 4) 為設計多肽疫苗提供線索。,五、 HLA與臨床醫(yī)學,1、HLA與同種器官移植的關系： 供受體間HLA的相似性越強，器官移植的成活率 越高。通常最佳的移植物配對關系順序為同卵雙生同胞兄妹近親遠親無親緣者。 2、HLA與輸血反應的關系： 多次接收輸血者會發(fā)生非溶血性輸血反應，與受 者血液中存在的抗白細胞和抗血小板HLA抗原的抗體 有關，因此需多次接收輸血者應選擇成分輸血。,Tissue typing by themixed lymphocyte reaction (MLR),3、HLA與疾病的相關性： 群體分子流行病學調(diào)查顯示，某