第十七章-治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥.ppt

1、,第十七章 治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥,指一組因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。 主要包括： 帕金森?。≒arkinsons disease, PD) 阿爾茨海默病(Alzheimers disease, AD) 亨廷頓舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis),中樞退行性疾病,PD又稱震顫麻痹，典型癥狀為靜止震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩。主要由錐體外系功能失控所致。 分為原發(fā)性（即PD）和繼發(fā)性（帕金森綜合征）兩 類，后者可繼發(fā)于腦動(dòng)脈硬化、腦炎、衰老或化學(xué)和藥物中毒等。 原發(fā)性PD

2、主要是基底神經(jīng)節(jié)的黑質(zhì)進(jìn)行性變性引起 假說1：黑質(zhì)-紋狀體DA-Ach功能失衡 假說2：DA氧化自由基學(xué)說,抗帕金森病藥,正常時(shí)黑質(zhì)紋狀體有 正常時(shí)兩者處于動(dòng)態(tài)平衡，參與調(diào)節(jié)機(jī)體運(yùn)動(dòng)機(jī)能: 多巴胺能神經(jīng)元對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)起抑制作用； 膽堿能神經(jīng)元對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)起興奮作用。 輕癥: 抗膽堿藥和MAO-B抑制藥 重癥: L-dopa，無效者用DA-R激動(dòng)藥,抗帕金森病藥,多巴胺能神經(jīng)元,膽堿能神經(jīng)元,擬多巴胺類藥,（一）多巴胺的前體藥 左旋多巴(levodopa)是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)： 酪氨酸L-多巴DA,左旋多巴(levodopa),口服給藥 約1%透過血腦屏障進(jìn)入中樞，被AADC轉(zhuǎn)化成D

3、A，補(bǔ)充紋狀體內(nèi)DA不足，治療PD。 其余被外周多巴脫羧酶脫羧，變?yōu)槎喟桶罚荒芡高^血腦屏障，只在外周發(fā)揮作用，引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。 若同時(shí)服用外周脫羧酶抑制劑卡比多巴，可使進(jìn)入腦內(nèi)的左旋多巴增多，同時(shí)減少外周的不良反應(yīng)。,左旋多巴(levodopa),臨床應(yīng)用 1. 治療PD病：起病初期療效更顯著。 起效慢，用藥2-3周才出現(xiàn)體征改善；1-6個(gè)月獲得最大療效。 對(duì)輕癥和年輕患者療效較好，對(duì)重癥和老年患者療效較差。 對(duì)肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)困難的療效較肌肉震顫好，對(duì)癡呆癥狀不容易改善。,左旋多巴(levodopa),臨床應(yīng)用 2. 治療肝昏迷 使肝昏迷患者從昏迷變?yōu)榍逍眩荒芨纳聘喂δ?，不能根治?左

4、旋多巴(levodopa),不良反應(yīng)：因外周轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶匪?1.胃腸道反應(yīng): DA直接刺激胃腸道和興奮CTZ中D2R。D2R阻斷藥多潘立酮可消除惡心，嘔吐。AADC抑制藥卡比多巴亦可預(yù)防。 2.心血管反應(yīng): 30在治療初期出現(xiàn)直立性低血壓 DA作用于交感神經(jīng)反饋性抑制NA釋放； DA作用于動(dòng)脈壁DAR，擴(kuò)管； DA作用于心臟R，用相應(yīng)的阻斷藥有效。,左旋多巴(levodopa),3. 長期反應(yīng)： 運(yùn)動(dòng)過多癥：異常動(dòng)作，手足、軀體、舌不自主 運(yùn)動(dòng)，可用DA-R阻斷藥左旋千金藤啶堿治療； 癥狀波動(dòng)：服用35年后，4080出現(xiàn)癥狀波 動(dòng)：“開關(guān)反應(yīng)”?？捎肔-DAAADC抑制藥緩釋劑、DA-R激動(dòng)

5、劑、MAO抑制劑司來吉蘭，少量多次服藥等方法防治； 精神障礙；1015出現(xiàn)精神錯(cuò)亂，夢幻、幻 覺、幻視或抑郁癥，可用氯氮平治療。,左旋多巴(levodopa),藥物相互作用： 維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，增強(qiáng)外周多巴脫羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增強(qiáng)左旋多巴的外周副作用。,L-Dopa增效藥,AADC抑制藥： 卡比多巴（甲基多巴肼）：不能透過血腦屏障，抑外周AADC。 心寧美：本品L-Dopa 1:4或10。 MAO-B選擇性抑制藥： 司來吉蘭（丙炔苯丙氨）：對(duì)腸道MAO-A無作用，能迅速進(jìn)入腦內(nèi)，抑制DA降解。 硝替卡朋：抑制COMT。,L-Dopa增效藥,溴隱亭： DA2受體激動(dòng)藥 激

6、動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路DA2R 激動(dòng)結(jié)節(jié)漏斗部DA2受體：減少催乳素和生長激素釋放。 臨床應(yīng)用: 1.治療PD，輔助左旋多巴控制不自主運(yùn)動(dòng)和過度開關(guān)現(xiàn)象 2.閉經(jīng)或乳溢 3.垂體瘤,膽堿受體阻斷藥,代表藥：苯海索（安坦） 適應(yīng)證： 輕癥PD患者 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者 治療抗精神病藥引起的PD綜合征，腦炎或動(dòng)脈硬化 引起的震顫麻痹 不良反應(yīng)：與阿托品相似,老年性癡呆,老年性癡呆：一種由器質(zhì)性的腦損傷導(dǎo)致的智能障礙，表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維能力喪失，分為阿爾茨海默癡呆（AD）和血管性癡呆（VD）。 AD病程3-20年，確診后平均存活10年，先有精神死亡，繼之肉體死亡。,老年性癡呆

7、,組織學(xué)變化特征： 老年斑，神經(jīng)元纖維纏結(jié)，淀粉樣蛋白沉積 解剖學(xué)基礎(chǔ)：海馬組織萎縮 功 能 基 礎(chǔ)：膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙； AchR變性； 神經(jīng)元數(shù)目減少。 治療以改善癥狀為主： 膽堿酯酶抑制藥、腦代謝激活藥 改善腦微循環(huán)藥、鈣拮抗藥,膽堿酯酶抑制藥,他克林（Tacrine)：可逆性膽堿酯酶抑制藥?？纱貯ch釋放、增N-R密度、加強(qiáng)神經(jīng)-肌肉傳遞、抑制NMDA神經(jīng)元毒性、抑MAO、促葡萄糖攝取等。 可延緩病程112個(gè)月（注意肝毒性）。 多奈派齊（Donepezil）：可逆性膽堿酯酶抑制藥。 石杉?jí)A甲（Huperzine A）：強(qiáng)效、可逆性膽堿酯酶抑制藥。,腦代謝激活藥,吡拉西坦（Piracetam）（腦復(fù)康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促進(jìn)蛋白質(zhì)和核酸酸合成、促膽堿合成、促多巴胺釋放。 用于腦外傷、腦缺氧、腦血管意外、酒精藥物或CO中毒引起的記憶障礙。,改善微循環(huán)藥物,甲磺酸雙氫麥角堿： -R阻斷藥，擴(kuò)管 抑制交感興奮，去除血管痙攣因子，改善腦循環(huán)和腦供氧。 腦動(dòng)脈硬化癥、腦震蕩