化學(xué)藥品制劑研發(fā)與申報(bào)藥理毒理要求與問(wèn)題--程魯榕+2011.5.ppt

1、,程魯榕 （僅代表個(gè)人觀點(diǎn)）,化學(xué)藥品制劑研發(fā)與申報(bào) 藥理毒理要求與問(wèn)題,一、概述 二、要求與問(wèn)題淺析 三、小結(jié),主要內(nèi)容,制劑類型 國(guó)外：10 種以上 我國(guó)： 普通制劑 技術(shù)含量 附加值 如何通過(guò)藥物制劑最大程度發(fā)揮藥物潛能？,制劑研發(fā),制約我國(guó)制劑發(fā)展關(guān)鍵因素 藥劑學(xué)隊(duì)伍 政府支持與引導(dǎo) 企業(yè)投入 配套環(huán)節(jié) 如藥用輔料等,制劑研發(fā),新藥研發(fā)熱點(diǎn) 新化學(xué)分子實(shí)體 長(zhǎng)遠(yuǎn)戰(zhàn)略 制劑創(chuàng)新研究 新型藥物遞送系統(tǒng) ( drug delivery system，DDS) 當(dāng)下策略,制劑研發(fā),安全、有效 臨床使用的最終產(chǎn)品 服務(wù)于臨床 關(guān)注臨床使用的需求,制劑研發(fā)目標(biāo),藥品注冊(cè)管理辦法 第十二條新藥申請(qǐng)，

2、是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。 對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。,第四十七條對(duì)已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應(yīng)癥的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)由具備生產(chǎn)條件的企業(yè)提出；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外。,藥品注冊(cè)管理辦法,特殊制劑 - 申報(bào)主體：企業(yè)、研究單位 - 新藥證書：靶向制劑、緩釋制劑等 - 監(jiān)測(cè)期：特殊劑型- 3年,鼓勵(lì)創(chuàng)新,政策 引導(dǎo),一般制劑 申報(bào)主體：生產(chǎn)企業(yè) 新藥證書、監(jiān)測(cè)期：無(wú) 延長(zhǎng)審評(píng)時(shí)限

3、：160日 采用新技術(shù)：提高質(zhì)量、安全 與原劑型比：明顯的臨床優(yōu)勢(shì),避免簡(jiǎn)單重復(fù),政策 引導(dǎo),立 題 依 據(jù),必要性,順應(yīng)性,科學(xué)性,審評(píng)重點(diǎn),一、概述 二、要求與問(wèn)題淺析 三、小結(jié),主要內(nèi)容,1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品： 2.改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑。 3.已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品： 4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。 5.改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。 6.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。,化藥,16、藥理毒理研究資料綜述。+ 17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ 18

4、、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ 19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ 20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ 23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ 24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ 25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + 27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ 21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相 關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。 * 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試 驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 * 26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 *,化藥,化學(xué)藥品 1類：多途徑選擇 - 2類：原途徑的改變

5、 - 3類：仿、創(chuàng)結(jié)合 - 5類：途徑不改變,側(cè)重介紹,- 制劑類型 研發(fā)思路 - 創(chuàng)新藥制劑 多途徑、多劑型 改途徑的制劑 與原途徑比較優(yōu)勢(shì) 不改途徑的制劑 與原劑型比較優(yōu)勢(shì) 仿制的制劑 與原劑型一致 -,不同制劑研發(fā)思路,化藥1類申報(bào)要求,創(chuàng)新藥制劑,1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品： （1）通過(guò)合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑； （2）天然物質(zhì)中提取或者通過(guò)發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑； （4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物； （5）新的復(fù)方制劑； （6）已在國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)

6、癥。,化藥,化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求 附件2：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說(shuō)明 5.對(duì)用于育齡人群的藥物，應(yīng)當(dāng)根據(jù)其適應(yīng)癥和作用特點(diǎn)等因素報(bào)送相應(yīng)的生殖毒性研究資料。 6.對(duì)于臨床預(yù)期連續(xù)用藥6個(gè)月以上（含6個(gè)月）或治療慢性復(fù)發(fā)性疾病而需經(jīng)常間歇使用的藥物，均應(yīng)提供致癌性試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料；對(duì)于下列情況的藥物，需根據(jù)其適應(yīng)癥和作用特點(diǎn)等因素報(bào)送致癌試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料： （1）新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的； （2）在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞毒作用或者對(duì)某些臟器、組織細(xì)胞生長(zhǎng)有異常促進(jìn)作用的； （3）致突變?cè)囼?yàn)結(jié)果為陽(yáng)性的。,化藥,化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求 附件2：四、申報(bào)資料項(xiàng)目

7、表及說(shuō)明 7.作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新藥，如鎮(zhèn)痛藥、抑制藥、興奮藥以及人體對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)具有依賴性傾向的新藥，應(yīng)當(dāng)報(bào)送藥物依賴性試驗(yàn)資料。 8.屬注冊(cè)分類1的，一般應(yīng)在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)過(guò)程中進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究。,化藥,化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求 附件2：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說(shuō)明 10.屬注冊(cè)分類1中“由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物”，如其組份中不含本說(shuō)明6所述物質(zhì)，可以免報(bào)資料項(xiàng)目2325。 11.屬注冊(cè)分類1中“新的復(fù)方制劑”，應(yīng)當(dāng)報(bào)送資料項(xiàng)目22。 12.屬注冊(cè)分類1中“新的復(fù)方制劑”，一般應(yīng)提供與單藥比較的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料，如重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)顯示其毒性不增加，毒性靶器官

8、也未改變，可不提供資料項(xiàng)目27。 13.屬注冊(cè)分類1中“新的復(fù)方制劑”，如其動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示無(wú)重大改變的，可免報(bào)資料項(xiàng)目2325。,化藥,化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求 附件2：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說(shuō)明 17.局部用藥除按所屬注冊(cè)分類及項(xiàng)目報(bào)送相應(yīng)資料外，應(yīng)當(dāng)報(bào)送資料項(xiàng)目21，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗(yàn)。,化藥,創(chuàng)新藥制劑選擇考慮 - 初步藥動(dòng)學(xué)研究 配合藥劑學(xué)研究 創(chuàng)新藥制劑的選擇依據(jù) 根據(jù)制劑體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特性,化藥1類,選擇最佳劑型和途徑 例如青霉素在相同劑量下： 靜注：瞬間達(dá)峰，t1/2 0.1h 肌注：達(dá)峰 0.75h，吸收 80 ，t1/2 0.5h 口服（不耐酸）：達(dá)峰3.

9、0h，吸收 3， t1/2 7.5h 青霉素V鉀：po不被破壞，達(dá)峰0.5-1 h 吸收60， t1/2 1.0h,化藥1類,擇宜 創(chuàng)新性風(fēng)險(xiǎn) 涉及環(huán)節(jié)多 早期PK/PD 多條路探索,制劑選擇原則 理化特性 疾病需求 有效安全 順應(yīng)性佳 難易程度,創(chuàng)新藥制劑,選擇原則 比較不同制劑/劑型（PK）優(yōu)勢(shì) 腸道內(nèi) 腸道外-血管內(nèi)、肌內(nèi)、外用 根據(jù)目標(biāo)確定制劑/劑型 疾病特點(diǎn)與需求 - 人群、部位 - 緩急、輕重 - 長(zhǎng)、短 - 安全、有效,創(chuàng)新藥制劑,原則 研究用藥 制劑？原料藥？ 盡量使用接近臨床使用的藥物 盡量為后續(xù)制劑研究提供空間,原則 須使用制劑進(jìn)行研究的（同時(shí)考察原料藥） 制劑中使用的輔料

10、或溶酶對(duì)原料藥吸收特征可產(chǎn)生明顯影響 - 原料藥須在某輔料/溶酶中溶解 - 含特殊溶酶的注射劑 - 含特殊賦形劑的外用制劑 - 含特殊輔料的特殊劑型,原則 - 可用原料藥進(jìn)行研究的 制劑中使用的輔料或溶酶對(duì)原料藥的吸收特征不產(chǎn)生明顯影響 - 口服制劑（無(wú)特殊輔料） - 無(wú)特殊輔料/溶酶的注射制劑 （通常水或生理鹽水可溶解） - 無(wú)特殊輔料/賦形劑的外用制劑,制劑無(wú)特殊輔料 水、生理鹽水 淀粉、阿拉伯膠 含特殊輔料或載體 -環(huán)糊精、納米載體 乳化劑、聚氧乙烯基蓖麻油 ,創(chuàng)新藥制劑申報(bào)問(wèn)題淺析,創(chuàng)新藥制劑 適應(yīng)證：腫瘤 制劑選擇：局部注射 疾病特點(diǎn)？ 臨床治則？ 潛在隱患？,制 劑 與 疾 病,擬

11、開(kāi)發(fā)一類創(chuàng)新藥制劑 適應(yīng)證：慢性全身性疾病 制劑選擇：外用制劑 安全 療效 ？ 研發(fā)重點(diǎn)： 制劑優(yōu)勢(shì)- 吸收程度？ - 已有藥物背景 - 本藥物優(yōu)勢(shì)？,制 劑 與 療 效,一類創(chuàng)新藥制劑 適應(yīng)證：急癥 制劑選擇：注射劑 安全性： 臨床可接受性：安全窗窄 靶器官- 腎臟等 評(píng)價(jià) - 安全 ？,制 劑 與 安 全,XXX 注射液 1.改善急性腦梗死的神經(jīng)癥狀和功能障礙 2.急性顱腦損傷 動(dòng)物藥效：藥效作用較弱 給藥組死亡率 模型組 遠(yuǎn)期效果：缺乏藥效試驗(yàn) 立題依據(jù)？ 適應(yīng)癥特征：急癥及其治則 作用機(jī)制：自由基清除劑治療顱腦損傷地位？,綜 合 評(píng) 價(jià),范 例 FDA 2006年批準(zhǔn)植物藥Verege

12、n 1906年頒布藥品法后首個(gè)上市局部治療 外用植物藥軟膏 用于18歲及以上年齡、免疫力正常并患有外生殖器和肛周尖銳濕疣 主要有效成分：綠茶葉水提物（15%），一種兒茶素類- 占總有效成分的85-95%（重量），其他為綠茶組分的混合物。,化藥2類申報(bào)要求,原途徑改變的制劑,改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑。 化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求 附件2：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說(shuō)明 14.屬注冊(cè)分類2的，其藥理毒理研究所采用的給藥途徑應(yīng)當(dāng)與臨床擬用途徑一致。一般情況下應(yīng)當(dāng)提供與原途徑比較的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)和/或相關(guān)的毒理研究資料（如重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)和/或局部毒性試驗(yàn)）。,化藥2類,關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品

13、注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知 國(guó)食藥監(jiān)注20087號(hào) 附件：1化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行） 一、化學(xué)藥品注射劑劑型選擇的必要性、合理性 （一）選擇注射途徑給藥劑型的必要性、合理性（二）注射劑不同劑型選擇合理性的評(píng)價(jià)原則 二、化學(xué)藥品注射劑規(guī)格的合理性、必要性（一）未在國(guó)內(nèi)外上市的藥物規(guī)格確定的一般原則 （二）在國(guó)外和/或國(guó)內(nèi)已上市藥物規(guī)格確定的一般原則 ,化學(xué)藥品注射劑非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求 （二）由其他給藥途徑改為注射途徑 由于藥物暴露、組織分布的改變或新的代謝產(chǎn)物和/或雜質(zhì)的產(chǎn)生，可能帶來(lái)新的安全性擔(dān)憂。 在原給藥途徑下的有效性、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特征明確的前提下

14、，首先應(yīng)進(jìn)行注射給藥與原給藥途徑比較藥代研究，根據(jù)藥代特征變化，結(jié)合原給藥途徑已有的安全性信息，合理設(shè)計(jì)與原給藥途徑比較毒理試驗(yàn),16、藥理毒理研究資料綜述。+ 17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ 18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ 19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ 20、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ 23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + ？ 24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + ？ 25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 + ？ 27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。+ 21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥

15、相 關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。 * 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試 驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 * 26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 *,化藥2類,途徑與有效性 給藥途徑對(duì)ADME的可能影響? - 藥效影響？ 硫酸鎂 口服- 導(dǎo)瀉 靜注- 鎮(zhèn)靜,途徑與安全性 硫酸慶大霉素不同給藥途徑比較 - 致耳毒性、發(fā)生率 83例靜滴和77例肌注- 常規(guī)劑量 隨訪期間- 肌注比靜滴聽(tīng)力損害嚴(yán)重（高頻區(qū)） 夜間給藥聽(tīng)力損傷的可能性更大 亞硝胺:途徑不同 誘發(fā)的腫瘤部位不同,改變途徑的制劑 研發(fā)思路 化學(xué)藥品 2 類,制劑選擇原則 理化特性 疾病需求 比較優(yōu)勢(shì) 順應(yīng)性佳,改變給藥途徑

16、的優(yōu)勢(shì) 例如： - 生物利用度（提高療效） （首過(guò)效應(yīng)） - 安全性范圍（PK優(yōu)化） - 臨床順應(yīng)性,立題依據(jù),研究思路可分步 比較生物利用度或藥動(dòng)學(xué) 分析兩者的差異 藥理、毒理研究,化藥2類,改變途徑的理由,研究分析： 藥動(dòng)學(xué)/生物利用度無(wú)明顯差異 基本代謝特征一致 減免藥效、其他研究？ 毒理搭橋研究 敏感動(dòng)物的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)？ 有差異分析可能影響研究?jī)?nèi)容？,化藥2類,化藥2類申報(bào)問(wèn)題淺析,口服注射液 氟喹諾酮類 潛在：光毒性 文獻(xiàn)：光不穩(wěn)定較口服高20倍，易產(chǎn)生降解產(chǎn)物（結(jié)構(gòu)/毒性不清） 國(guó)內(nèi)臨床：口服已發(fā)現(xiàn)光毒性 生物利用度：口服BA 90 % 同類藥物：已有更安全的注射液,藥 物 特

17、 點(diǎn),片劑 噴霧劑 陰道炎 臨床疾病感染的特點(diǎn)？ 給藥部位的特點(diǎn)？ 給藥途徑的特性與吸收？,疾 病 特 點(diǎn),片劑 貼劑 適應(yīng)證：治療心絞痛 臨床發(fā)病特點(diǎn)？ 給藥吸收特點(diǎn)？ 與原劑型比較吸收特點(diǎn)？,疾 病 特 點(diǎn),注射液 口服 藥物性質(zhì)：水不溶 口服吸收：生物利用度低 試驗(yàn)：未提供相關(guān)的動(dòng)物比較試驗(yàn) 未與注射液比較生物利用度 結(jié)論：無(wú)法對(duì)本品進(jìn)行評(píng)價(jià),技 術(shù) 支 持,注射劑 噴霧劑 適應(yīng)證：抗病毒 用量遠(yuǎn)低于原制劑劑量 藥效學(xué)：較高劑量才有效 急毒和刺激性：毒性明顯 過(guò)敏試驗(yàn)：類過(guò)敏反應(yīng) 聚山梨酯80量大- 黏膜毒性？ 注射劑：臨床ADR報(bào)道較多 有效性、安全性支持？,綜 合 評(píng) 價(jià),口服制劑

18、栓劑 適應(yīng)證：感冒發(fā)熱 用藥人群：成人,臨 床 順 應(yīng) 性,化藥3類申報(bào)要求,制 劑 仿 創(chuàng),國(guó)內(nèi)6,國(guó)外,3.已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品 （1）已在國(guó)外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬停桓淖兘o藥途徑的制劑； （2）已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬停桓淖兘o藥途徑的制劑； （3）改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑； （4）國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。,化藥3類,16、藥理毒理研究資料綜述。+ 17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 20、長(zhǎng)期毒

19、性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。,化藥3類,仿制制劑的藥理毒理研究 總體要求 通常不要求藥理毒理研究 特殊情況考慮：如特殊劑型等 局部給藥劑型需提供安全試驗(yàn) 中國(guó)的特殊歷史情況考慮 - 重視客觀實(shí)際，完善評(píng)價(jià)要

20、求 藥物更新?lián)Q代的考慮 - 藥品再評(píng)價(jià),2007-10-11 修訂稿征求意見(jiàn)通知 化學(xué)藥仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則 某些全身毒性大的，由于輔料工藝等的改變，可能會(huì)造成局部過(guò)量吸收而導(dǎo)致明顯的全身毒性反應(yīng)?？赏ㄟ^(guò)藥代測(cè)定局部吸收后的血漿藥物濃度等方法考察該制劑全身吸收帶來(lái)的安全性問(wèn)題。,輔料改變 國(guó)外上市 - XX口崩片：輔料不同 潛在CNS、肝毒性改變？ - XX 貼片（激素） 外用制劑：輔料不同 PK相差甚遠(yuǎn),對(duì)有效安全的影響 ？,16、藥理毒理研究資料綜述。+ 17、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 +？ 18、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 19、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 20、長(zhǎng)期毒

21、性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 +？ 23、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 24、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 27、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 +？ 21、過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 25、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 26、依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。,化藥3類,化藥3類申報(bào)問(wèn)題淺析,原料藥的合法性與制劑質(zhì)量 處方的差異 - 了解被仿制藥詳細(xì)處方組成 - 比較差異可能帶來(lái)的影響,原料藥的合法性,注射用阿莫西林鈉舒巴

22、坦鈉 確認(rèn)原料藥來(lái)源的合法性 - 購(gòu)置的混粉原料無(wú)批準(zhǔn)文號(hào),例,原料藥的合法性,制劑輔料的要求 可能引起制劑安全性問(wèn)題 - 輔料種類、質(zhì)量符合相應(yīng)制劑要求 - 輔料用量超過(guò)已知安全范圍 - 活性成分生物利用度上市藥品 從安全考慮 - 動(dòng)物試驗(yàn)？,XXX - 腹膜透析液 內(nèi)包材：PVC（可能導(dǎo)致DEHP遷移到腹膜透析液中，存在一定安全隱患） 動(dòng)物試驗(yàn)：DEHP潛在致癌性等毒性 已有其他可替代材料,例,XXX降壓藥 （1988年僅一國(guó)上市） 補(bǔ)充：遺傳毒性和致癌性文獻(xiàn) 遺傳毒性：未提供常規(guī)組合試驗(yàn) 致癌性試驗(yàn)：高劑量組見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加 - 具體劑量？ 提供了相似結(jié)構(gòu)藥品的相關(guān)資料，但兩者安全范圍的

23、可借鑒程度？ 評(píng)價(jià)：藥理毒理支持臨床研究的安全性？,例,擇 優(yōu) 原 則,復(fù)方XXX軟膏（3.2) 國(guó)外：A XXX磷酸酯 + B 國(guó)內(nèi)：A 鹽酸XXX + B A 結(jié)構(gòu)不同，理化性質(zhì)可能不同。通常磷酸酯的溶解度、親脂性、滲透性等優(yōu)于鹽酸鹽 體內(nèi)藥效、藥代比較？ 皮膚外用制劑：鹽酸鹽的依據(jù)？ 適應(yīng)證特點(diǎn)和劑型分析：通常凝膠劑優(yōu)于軟膏劑 本劑型選擇的依據(jù)？,例,仿 創(chuàng) 的 依 據(jù),XXX 仿制國(guó)外 國(guó)外上市：1987年 藥效：國(guó)內(nèi)臨床分離菌體外/內(nèi)試驗(yàn) - 敏感程度？ - 耐藥性？ 體外抗菌試驗(yàn)：1000株以上 耐藥變異株 體內(nèi)抗菌試驗(yàn)：針對(duì)適應(yīng)證 2株,例,必 要 的 試 驗(yàn),毒性試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)

24、 原發(fā)者:結(jié)晶型 申報(bào)者:無(wú)定形 比較: 無(wú)定形組:高劑量組雌性動(dòng)物腎臟、腸系膜淋巴結(jié)病理等改變發(fā)生率高于結(jié)晶型 - 毒代： 在0、84天，無(wú)定形高劑量組比結(jié)晶型組血漿暴露量高1.3 4.8倍 結(jié)論：無(wú)定形暴露量高于結(jié)晶型，與毒性增加有關(guān) 臨床用法用量的調(diào)整？ 人體藥代動(dòng)力學(xué)與結(jié)晶型的比較？,例,必 要 的 試 驗(yàn),化藥5類申報(bào)要求,5.改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。 16、藥理毒理研究資料綜述。+ - 局部用藥除按所屬注冊(cè)分類及項(xiàng)目報(bào)送相應(yīng)資料外，應(yīng)當(dāng)報(bào)送資料項(xiàng)目21，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗(yàn)。,化藥,化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求 附件2：四、申報(bào)資料項(xiàng)目表及說(shuō)明

25、 18.對(duì)于存在明顯安全性擔(dān)憂（如安全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加）的緩、控釋制劑，一般應(yīng)當(dāng)提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。,化藥,大多數(shù)改劑型品種 不要求動(dòng)物試驗(yàn) 多數(shù)一般劑型：經(jīng)腸道給藥 要求人體生物等效性和/或臨床試驗(yàn) 局部安全性試驗(yàn) 注射劑型： 大小輸液劑型互換 外用劑型： 溶液劑/凝膠劑/膏劑/貼劑等互換,化藥5類,化學(xué)藥品注射劑非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求 新開(kāi)發(fā)的注射劑輔料、由其他給藥途徑藥物輔料改為注射用輔料、注射劑輔料的用量超過(guò)常用范圍等情況，除應(yīng)針對(duì)制劑進(jìn)行相應(yīng)的毒理研究外，尚應(yīng)通過(guò)輔料的相關(guān)毒理研究獲取信息。 特殊安全試驗(yàn)關(guān)注點(diǎn)：血

26、管刺激性、肌肉刺激性、過(guò)敏、溶血 關(guān)注：濃度是否不低于臨床擬用濃度 給藥次數(shù)、容積、速度等 重視：刺激性試驗(yàn)的病理組織學(xué) 過(guò)敏試驗(yàn)陽(yáng)性對(duì)照組試驗(yàn)結(jié)果 出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果：采用已上市的同類藥物對(duì)比,化學(xué)藥品注射劑非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求 （四）特殊注射制劑的安全性評(píng)價(jià)脂質(zhì)體、微球、微乳等制劑特性可能導(dǎo)致其與普通注射劑型相比，主藥的吸收、組織分布、消除等藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，從而帶來(lái)毒性性質(zhì)和程度的變化。 在普通注射劑型的基礎(chǔ)上研制特殊劑型時(shí)，首先應(yīng)進(jìn)行二者的比較藥代，根據(jù)結(jié)果確定進(jìn)一步的毒理研究。,制劑可能影響有效、安全的因素 多晶型 異構(gòu)體 治療窗窄 特殊制劑 難溶性藥物,安 全 有 效,藥理毒理研

27、究 含特殊輔料或載體： -環(huán)糊精、納米載體 比較 PK 特征 - 療效特點(diǎn) - 毒性差別 - 特殊輔料對(duì)照 - 陰性對(duì)照組,新技術(shù)的發(fā)展 - 藥理毒理試驗(yàn)？ 納米載體 納米粒（0.1nm 100nm）改善難溶藥口服吸收，具控釋、緩釋、靶向或定位釋藥優(yōu)點(diǎn)。 安全與其粒徑有關(guān) 當(dāng)粒徑降低到一定程度，原無(wú)毒、低毒的可能出現(xiàn)毒性或毒性增強(qiáng)，如某些納米材料可穿過(guò)血腦屏障，胎盤屏障等，并在某些器官如肝、腎、骨髓分布增加 - 特殊毒性,可能改變體內(nèi)分布、代謝的特殊制劑 - 脂質(zhì)體、乳劑、微囊（球）等 質(zhì)量和活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝的影響較大 潛在體內(nèi)分布和消除等方面的差異 非臨床研究 - 藥動(dòng)學(xué) -

28、毒理研究,化藥5類申報(bào)問(wèn)題淺析,片 口崩片 特點(diǎn): 口腔內(nèi)快速崩解 藥物類型: 細(xì)胞毒類 擔(dān)憂 - 部分經(jīng)口腔粘膜吸收 - 大量增殖細(xì)胞 對(duì)正常細(xì)胞的影響？ 相對(duì)普通片的毒性- 試驗(yàn)? 劑型合理性?,藥 物 特 性,XXX 顆粒劑 改劑型 + 增加兒童使用 國(guó)外： 兒童：已引起多起嚴(yán)重ADR 正進(jìn)行危險(xiǎn)/效益評(píng)估 歐盟規(guī)定12歲禁用 國(guó)內(nèi)： 批準(zhǔn)的口服制劑限定“僅用于成人”,適 用 人 群,XXXX 緩釋片 抗感染藥 規(guī)格和日用量明顯低于普通制劑 藥代： 與普通制劑比較： 有緩釋特性 峰濃度低 文獻(xiàn)資料：無(wú)峰濃度與有效濃度的相關(guān)性？ 藥效比較：未提供- 體內(nèi)有效性？,疾 病 特 點(diǎn),抗生素口崩

29、片 上市制劑:片劑、膠囊、咀嚼片、沖劑、糖漿、粉針、混懸劑等 首家改劑型 原規(guī)格： 375mg/次,3/日 申請(qǐng)規(guī)格：187.5mg 規(guī)格臨床需求？ 口崩片臨床價(jià)值?,制 劑 優(yōu) 勢(shì),注射用XXX 納米粒 目的：緩釋、靶向 試驗(yàn)：藥效、急毒、過(guò)敏 刺激、溶血 問(wèn)題： PK特征？ 組織分布、代謝？ 長(zhǎng)期毒性？,例,技 術(shù) 支 持,XXX亞微乳注射液 研發(fā)思路 背景調(diào)研：原注射劑可明顯延長(zhǎng)QT間期 研發(fā)的必要型？ 同類品種的替代性？ 針對(duì)ADR的新劑型比較優(yōu)勢(shì)？ 試驗(yàn)設(shè)計(jì)比較研究 大動(dòng)物藥代、藥效、一般藥理 急毒、長(zhǎng)毒等 * 一般藥理重點(diǎn)：心血管影響：ECG參數(shù)QT間期 清醒大動(dòng)物；遙感監(jiān)測(cè) 微乳對(duì)照組；平行試驗(yàn)設(shè)計(jì),技 術(shù) 支 持,XXX 咀嚼片 大環(huán)內(nèi)酯抗生素 國(guó)外：膠囊、干混懸劑 國(guó)內(nèi)：創(chuàng)新 生物等效性研究： 血藥濃度不穩(wěn)定：吸收波