革蘭陽性菌感染治療進(jìn)展課件

1、革蘭陽性菌感染治療進(jìn)展,1,學(xué)習(xí)交流PPT,細(xì) 菌,檢出率%,臨床分離菌 Top 10 （ 2014 CHINET，n=78955）,2,學(xué)習(xí)交流PPT,歷年金葡菌感染的兒童和成人患者中MRSA的檢出率(20052014 CHINET),金葡菌中MRSA的檢出率有逐年下降的趨勢(50%-65%) 金葡菌感染成人患者中MRSA的檢出率有逐年下降的趨勢 金葡菌感染兒童患者中MRSA的略見增加,3,學(xué)習(xí)交流PPT,2014年CHINET MSSA(4022株)與MRSA(3172株)的耐藥率（%）,MRSA對抗菌藥的耐藥率高于MSSA，但除外復(fù)方磺胺甲噁唑 未發(fā)現(xiàn)萬古霉素、利奈唑胺和替考拉寧耐藥的菌

2、株。 MRSA對復(fù)方磺胺甲噁唑的耐藥率較低，為7.0%；對其他均近50%或以上。,4,學(xué)習(xí)交流PPT,2014年CHINET MSCNS(739株)和MRCNS(3210株)的耐藥率（%）,MRCNS對抗菌藥的耐藥率高于MSCNS 未發(fā)現(xiàn)萬古霉素、利奈唑胺和替考拉寧耐藥的菌株。 MRCNS對大多抗菌藥的耐藥率低于MRSA，但復(fù)方磺胺甲噁唑反之（60.7% VS 7.0%）。 MRCNS對利福平的耐藥率較低，為13.3%；對其他均近30%或以上。,5,學(xué)習(xí)交流PPT,2005-2014年CHINET VRE 檢出率,6,學(xué)習(xí)交流PPT,2005-2010, US VRE,E. faecalis,

3、E. faecium,Helio S. Sadera, Gary J. Moeta, et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70 (2011) 412416,7,學(xué)習(xí)交流PPT,2014年CHINET 糞腸球菌(3129株)和屎腸球菌(3312株)的耐藥率（%）,屎腸球菌對抗菌藥的耐藥率高于糞腸球菌，但氯霉素反之。 132株VRE中，糞腸球菌12株、屎腸球菌120株 可分型101株VRE中，vanA 38株（均為屎腸）、 vanB 40株（10株糞腸+30株屎腸）、 vanM 23株（均為屎腸）,8,學(xué)習(xí)交流PPT,2006

4、-2014 CHINET兒童和成人肺炎鏈球菌(非腦膜炎株)對青霉素的耐藥率,9,學(xué)習(xí)交流PPT,2014年CHINET兒童患者分離肺炎鏈球菌的耐藥率(%),肺炎鏈球菌對紅霉素、克林霉素和復(fù)方磺胺甲噁唑的耐藥率高,10,學(xué)習(xí)交流PPT,Major infections due to GPC,Bloodstream infection infection Infective endocarditis HAP/VAP Bone and joint infection Skin/wound infections Urinary tract infections Meningitis CAPD-asso

5、ciated peritonitis ,11,學(xué)習(xí)交流PPT,抗MRSA藥物的對比,12,學(xué)習(xí)交流PPT,萬古霉素的優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn),優(yōu) 點(diǎn) 臨床使用近50年，革蘭陽性菌對其仍高度敏感 治療革蘭陽性菌感染最為經(jīng)典的藥物 臨床適應(yīng)證最廣,缺 點(diǎn) MRSA敏感性問題 組織濃度 不良反應(yīng),13,學(xué)習(xí)交流PPT,不同MRSA感染的抗菌藥物選擇,Liu C, Clin Infect Dis 2011; 52(3):285,2011 IDSA MRSA指南,萬古霉素的臨床適應(yīng)證最廣,14,學(xué)習(xí)交流PPT,萬古霉素治療藥物監(jiān)測（TDM）相關(guān)問題,監(jiān)測血清谷濃度監(jiān)測給藥劑量最準(zhǔn)確、實(shí)用； 應(yīng)在達(dá)到穩(wěn)態(tài)后采集標(biāo)本（第

6、4-5次給藥前） ； 并非所有患者需要血藥濃度監(jiān)測； 監(jiān)測谷濃度對象： 腎功能損害； 肥胖； 表觀分布容積波動(dòng)；,15,學(xué)習(xí)交流PPT,AUC24/MIC：決定去甲萬古霉素治療革蘭陽性菌感染療效的主要指標(biāo),Zhang J, Eur J Clin Microbial Infect Dis 2008; 27: 275,葡萄球菌感染AUC24/MIC 580, 腸球菌感染 638，預(yù)測95患者可達(dá)臨床有效,16,學(xué)習(xí)交流PPT,糖肽類的耳腎毒性問題,在上市之初，因純度的問題，毒性較明顯 純度提高后，耳腎毒性發(fā)生率低 長療程用藥需注意藥物熱的出現(xiàn)可能,17,學(xué)習(xí)交流PPT,利奈唑胺的優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn),優(yōu) 點(diǎn)

7、 新類別抗菌藥 對VRE、VISA、hVISA等具抗菌活性 臨床適應(yīng)證較廣 同時(shí)有靜脈及口服制劑,缺 點(diǎn) 抑菌劑 靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染療效問題 耐藥性出現(xiàn)較快 骨髓抑制,18,學(xué)習(xí)交流PPT,不同MRSA感染的抗菌藥物選擇,Liu C, Clin Infect Dis 2011; 52(3):285,2011 IDSA MRSA指南,利奈唑胺的臨床適應(yīng)證較廣,19,學(xué)習(xí)交流PPT,Mechanism of linezolid resistance,Mutations in domain V of 23S rRNA Mutations in rplC (ribosomal protein L3)

8、 and rplD (L4) Mediated by Cfr methyltransferase Unknown mechanism,20,學(xué)習(xí)交流PPT,治療MRSA肺炎，利奈唑胺是否優(yōu)于萬古霉素？,21,學(xué)習(xí)交流PPT,EOS, end of study; EOT, end of therapy,57.6,54.8,83.3,80.1,46.6,44.9,69.9,67.8,0,20,40,60,80,100,PP at EOS,MITT at EOS,PP at EOT,MITT at EOT,Proportion of patients with successful response

9、 (%),Linezolid,Vancomycin,P = 0.042 95%CI 0.5-21.6,P = 0.049 95%CI 0.1-19.8,P = 0.002,P = 0.004,95/165 *n=7,150/180 *n=3,130/186 *n=2,102/186 *n=38,161/201 *n=23,145/214 *n=10,92/205 *n=19,81/174 *n=2,Primary endpoint,Secondary endpoint,* Number of excluded patients,Zephyr study: linezolid is superi

10、or than vancomycin in the treatment of MRSA pneumonia,Wunderink RG, CID 2012; 54: 621-9,22,學(xué)習(xí)交流PPT,Higher proportion of cases with MRSA bacteremia and mechanical ventilation in the vancomycin arm,23,學(xué)習(xí)交流PPT,達(dá)托霉素的優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn),優(yōu) 點(diǎn) 新類別抗菌藥 快速殺菌作用 對VRE、VISA、hVISA等具抗菌活性,缺 點(diǎn) 無肺炎適應(yīng)證 價(jià)格較高 CPK升高 在中國的問題：血培養(yǎng)陽性率低,24,學(xué)習(xí)

11、交流PPT,不同MRSA感染的抗菌藥物選擇,Liu C, Clin Infect Dis 2011; 52(3):285,2011 IDSA MRSA指南,25,學(xué)習(xí)交流PPT,M, 67Y 二尖瓣換瓣術(shù)后8年出現(xiàn)感染性心內(nèi)膜炎 血培養(yǎng)為MRSA，心超二尖瓣見贅生物 達(dá)托霉素6mg/kg，5周 隨訪2年無復(fù)發(fā),例1、達(dá)托霉素治療人工瓣膜MRSA心內(nèi)膜炎,26,學(xué)習(xí)交流PPT,例2、達(dá)托霉素治療人工瓣膜MRSA心內(nèi)膜炎,M, 35Y，主動(dòng)脈瓣及人工主動(dòng)脈置換術(shù)后即開始發(fā)熱，切口愈合不良 血培養(yǎng)為MRSA，心超示主動(dòng)脈瓣及人工主動(dòng)脈可疑贅生物 使用萬古霉素體溫下降，但有反復(fù)，后出現(xiàn)皮疹停藥，改用達(dá)

12、托霉素6mg/kg（體重月80kg，每天500mg） 達(dá)托霉素使用次日體溫正常，5天后復(fù)查經(jīng)食道心超未見贅生物 療程6周，無不良反應(yīng)出現(xiàn)，隨訪2月無復(fù)發(fā),27,學(xué)習(xí)交流PPT,討 論,人工瓣膜心內(nèi)膜炎治療困難，停藥后復(fù)發(fā)率很高，多需再次手術(shù) 這2例人工瓣膜心內(nèi)膜炎治愈 達(dá)托霉素確實(shí)殺菌活性很強(qiáng)？,28,學(xué)習(xí)交流PPT,Bacterial Growth Phases:達(dá)托霉素對靜止期細(xì)菌也具殺菌作用,Stationary-phase bacteria: are non-dividing and metabolically arrested. Associated with persistent

13、infections (endocarditis and osteomyelitis) Associated with biofilm-related infections (catheters, grafts, and foreign bodies) The mechanism of action of many bactericidal antibiotics requires ongoing cell division (log phase) Normally bactericidal antibiotics (e.g. , beta-lactams) may display limit

14、ed activity against stationary phase cells,Mascio et al., AAC 2007 p. 42554260 Vol. 51, No.12.,29,學(xué)習(xí)交流PPT,達(dá)托霉素治療人工瓣膜心內(nèi)膜炎的成功率高,Levine DP在第10屆國際心內(nèi)膜炎和心血管感染研討會上發(fā)表研究，研究顯示，達(dá)托霉素治療人工瓣膜心內(nèi)膜炎的成功率達(dá)88%,Levine DP,et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2009;33(2):33-34.,CoNS:凝固酶陰性金黃色葡萄球菌；其他包括鏈球菌、葡萄球菌

15、、棒狀桿菌；一項(xiàng)多中心觀察性病例回顧研究，對52名人工心臟材料感染患者(可評估病例32例)進(jìn)行研究，評估達(dá)托霉素對人工瓣膜心內(nèi)膜炎患者的療效,臨床成功率%,30,學(xué)習(xí)交流PPT,替加環(huán)素（tigecycline）,對MRSA、VRE、不動(dòng)桿菌屬均具良好抗菌活性 FDA批準(zhǔn)用于cSSTI，CAP和腹腔感染 組織濃度、血濃度低 治療多重耐藥革蘭陽性菌單數(shù)菌感染臨床應(yīng)用不多，多用于混合感染,31,學(xué)習(xí)交流PPT,SMZ-TMP (TMP-SMX),CA-MRSA對其敏感率為90%100%，MRSA對其敏感性高 CHINET 2013: MRSA 耐藥率7%，MSSA 14% 門診治療SSTI的重要選

16、擇 治療骨、關(guān)節(jié)感染有效（主要為MSSA) 少數(shù)證據(jù)支持治療BSI、IE等侵襲性感染 慎用于老年人，尤其慢性腎功能不全或同時(shí)服用腎素-血管緊張素抑制劑患者（高鉀血癥）,32,學(xué)習(xí)交流PPT,各類革蘭陽性菌感染的抗菌藥選擇按抗菌作用大小參考排序,鏈球菌屬: 青霉素(敏感株)頭孢噻肟或曲松利奈唑胺、達(dá)托霉素、萬古霉素 MSSA: 苯唑西林頭孢菌素類萬古霉素 （達(dá)托霉素、利奈唑胺數(shù)據(jù)不多） MRSA: 達(dá)托霉素利奈唑胺或萬古霉素 腸球菌屬：氨芐西林(敏感株)萬古霉素或利奈唑胺達(dá)托霉素,33,學(xué)習(xí)交流PPT,SUMMARY,MRSA的治療藥物不少 萬古霉素仍為主要推薦藥物 新藥利奈唑胺、達(dá)托霉素各有特

17、性 老藥：SMZco、利福平、克林霉素、四環(huán)素 各類藥物特性不同，對各類感染治療作用有差異，應(yīng)根據(jù)不同臨床情況選用,34,學(xué)習(xí)交流PPT,脂糖肽類lipoglycopeptides ，萬古霉素的衍生物 對革蘭陽性菌的抗菌活性優(yōu)于萬古霉素，對利奈唑胺耐藥、達(dá)托霉素不敏感或萬古霉素中敏（VISA）的 MRSA菌株具抗菌活性 半衰期7.5 h，蛋白結(jié)合率93，6572從腎臟排出，腎功能減退者需減量 美國FDA批準(zhǔn)用于復(fù)雜性皮膚軟組織感染（2009.9），肺炎（2012） 10mg/kg(750mg)每天一次靜滴，靜滴時(shí)間60min 本品的輸注相關(guān)反應(yīng)及皮膚瘙癢不良反應(yīng)低于萬古霉素，而腎功能異常（3.

18、4 vs 1.2）、味覺異常、惡心、嘔吐、便秘發(fā)生率高于萬古霉素,Saravolatatz LD, CID 2009; 49: 1908 Zhanel G, Drugs 2010; 70: 869,特拉萬星 telavancin,35,學(xué)習(xí)交流PPT,Dalbavancin (Zeven),第二代糖肽類 第一代: 萬古霉素, 替考拉寧 抗菌譜 葡萄球菌、鏈球菌 梭菌屬、消化鏈球菌、放線菌、棒狀桿菌、枯草桿菌 對絕大部分GNB無作用 對Van A 耐藥腸球菌無作用 適應(yīng)證 耐藥革蘭陽性菌所致皮膚軟組織感染（FDA 2014.05） 給藥方便：每周一次給藥 Dalba 首劑1 g， 7日后再用 5

19、00 mg,36,學(xué)習(xí)交流PPT,Oritavancin,新一代糖肽類 作用機(jī)制同萬古霉素 對GPC呈濃度依賴性殺菌作用 MRSA, MRSE, VRE 消除半衰期 132-356 h 治療皮膚軟組織感染一個(gè)療程只要單劑給藥一次 適應(yīng)證：皮膚軟組織感染（FDA，2014.08）,Guay DR. Pharmacotherapy. 2004;24:58-68.,37,學(xué)習(xí)交流PPT,Tedizolid,為噁唑烷酮類 對葡萄球菌、腸球菌及鏈球菌屬的抗菌活性較利奈唑胺強(qiáng)4-8倍，對攜帶cfr基因的利奈唑胺耐藥菌株具抗菌活性，MIC2mg/L (AAC 2010; 54: 2212-5, 5381-6) 適應(yīng)證：復(fù)雜性皮膚軟組織感染（FDA，2014.06） 具靜脈及口服制劑，給藥方案200mg qd,38,學(xué)習(xí)交流PPT,頭孢羅膦Ceftaroline,為美國FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)對MRSA有效的頭孢菌素 對革蘭陽性菌具良好抗菌活性，包括MRSA、VISA、VRSA、PRSP，對糞腸球菌也具一定抗菌作用（MIC90 4mg/L） 對非產(chǎn)ESBL的腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性與頭孢他啶相仿 對糖非發(fā)酵菌無抗菌活性