生命科學(xué)概論專題之十.ppt

1、生命科學(xué)概論專題之十,人類基因組計(jì)劃的方法論理念 及其對人類社會的影響,主講人 楊婉身,前言,一. HGP概述 二. HGP的方法論理念 三. HGP的對人類的影響 四、人類基因組計(jì)劃的倫理價值的思考,20世紀(jì)90年代，被譽(yù)為生命科學(xué)“登月計(jì)劃”的偉大科學(xué)工程“人類基因組計(jì)劃”(Human Genome Project，HGP)正式啟動，近二十年來科學(xué)家們所走過的是一條充滿艱辛的路，同時也是一條譜寫輝煌的路?；仡欉@段將在人類歷史上永載史冊的光輝歷程，相信對每一位科學(xué)殿堂里的探索者都會大有啟迪.,一、人類基因組計(jì)劃概述,全球共有，國際合作，即時公布，免費(fèi)共享,1、與基因組有關(guān)的基本知識 2、HG

2、P大事記 3、HGP的科學(xué)目標(biāo) 4、 HGP的科學(xué)精神,1、與基因組有關(guān)的知識,生命的最小功能單位細(xì)胞 遺傳物質(zhì)的載體染色體 遺傳信息的載體DNA 遺傳信息的基本單位基因(gene) 遺傳信息的總和基因組 遺傳信息的表達(dá)蛋白質(zhì)組 遺傳信息傳遞的傳遞規(guī)律中心法則,生命的最小功能單位細(xì)胞,遺傳物質(zhì)的載體染色體(chromosome),染色體是遺傳物質(zhì)的載體。人類每個體細(xì)胞內(nèi)有46條(23對)染色體，其中44條(22對)為常染色體(男女共有)，2條(1對)為性染色體，其與性別有關(guān)，男性為,女性為.每條染色體由兩條染色單體組成，彼此借一個著絲粒相連。 每條染色單體由一個DNA(脫氧核糖核酸)分子和相關(guān)

3、蛋白質(zhì)組成。,人類染色體圖示,DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)的形成,真核生物染色體DNA組裝不同層次的結(jié)構(gòu),DNA （2nm）,核小體鏈（ 11nm，每個核小體200bp）,纖絲（ 30nm，每圈6個核小體）,突環(huán)（ 150nm，每個突環(huán)大約75000bp）,玫瑰花結(jié)（ 300nm ，6個突環(huán)）,螺旋圈（ 700nm，每圈30個玫瑰花）,染色體（ 1400nm， 每個染色體含10個玫瑰花200bp）,DNA遺傳功能的證明肺炎球菌轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)圖解,III S型細(xì)胞（有毒）,II R型細(xì)胞（無毒）,破碎細(xì)胞,II R型細(xì)胞接受III S型DNA,大多數(shù)仍為II R型,少數(shù)II R型細(xì)胞被轉(zhuǎn)化產(chǎn)生III S型莢膜,

4、S（光滑）,S,R,R（粗糙）,+,DNA,遺傳信息的基本單位基因（gene）,基因是在染色體上占有一定位置的遺傳單位，從分子水平看，基因是DNA分子的一個片段。其儲存有遺傳信息，可以準(zhǔn)確的復(fù)制，也可發(fā)生突變，并可經(jīng)過轉(zhuǎn)錄和翻譯控制蛋白質(zhì)的合成，從而表達(dá)各種遺傳性狀。,在一種細(xì)胞內(nèi)存在的全部蛋白質(zhì)稱為蛋白質(zhì)組。在特定時間、特定環(huán)境和實(shí)驗(yàn)條件下基因組活躍表達(dá)的蛋白質(zhì)為功能蛋白質(zhì)組(Functiond Proteome)，蛋白質(zhì)組和功能蛋白質(zhì)組是生命科學(xué)的新的研究內(nèi)容(對象)。,基因組(genemo),蛋白質(zhì)組（proteome）,基因組是指人體所有遺傳信息的總和，攜帶有細(xì)胞或生物機(jī)體的一整套遺傳

5、指令的核酸量稱為基因組。,遺傳信息傳遞的中心法則（central-dogma）,中心法則總結(jié)了生物體內(nèi)遺傳信息的流動規(guī)律，揭示遺傳的分子基礎(chǔ)，不僅使人們對細(xì)胞的生長、發(fā)育、遺傳、變異等生命現(xiàn)象有了更深刻的認(rèn)識，而且以這方面的理論和技術(shù)為基礎(chǔ)發(fā)展了基因工程，給人類的生產(chǎn)和生活帶來了深刻的革命。,多肽鏈,蛋白質(zhì),mRNA,DNA,DNA,轉(zhuǎn)錄,復(fù)制,翻譯,翻譯后加工,DNA序列和遺傳信息,規(guī)定各種蛋白質(zhì)和RNA結(jié)構(gòu)的信息,規(guī)定各種基因選擇性表達(dá)的信息,DNA的核苷酸序列通過mRNA規(guī)定蛋白質(zhì)的氨基酸序列，同時信息的轉(zhuǎn)換還要通過蛋白質(zhì)以外的因子,如tRNA、核糖體等來完成,儲存在DNA的精細(xì)結(jié)構(gòu)中，

6、直接表現(xiàn)為特定的空間結(jié)構(gòu)，即“密碼結(jié)構(gòu)域”，通過DNA有關(guān)序列形成特異性結(jié)構(gòu)與有關(guān)蛋白質(zhì)因子結(jié)合來體現(xiàn),順式行為元件,反式行為元件,已測序的生物,2、HGP大事記, 1985年：美國能源部(Department of Energy，DOE)在加州大學(xué)圣克魯滋會議上第一次對人類基因組全部測序進(jìn)行可行性論證形成“人類基因組計(jì)劃”草案 1986年： 著名的諾貝爾獎獲得者Dulbecco在Science上發(fā)表文章，高瞻遠(yuǎn)矚地率先向世界公開提出人類基因組計(jì)劃，并倡導(dǎo)全世界有能力的科學(xué)家共同完成這一國際性大課題。 1990年：NRC（美國國家科學(xué)研究委員會）和DOE宣布這年的10月1日為人類基因組計(jì)劃正式

7、啟動時間。 1992年：美國和法國的兩支研究隊(duì)伍分別完成了人類染色體和第21條染色體的第一張物理圖譜；隨后又分別完成了鼠和人的遺傳圖譜。 1993年： 位于英國劍橋的Sanger中心加入人類基因組計(jì)劃，并成為一個重要的測序中心。 1994年：美國與法國完成了人類基因組中的第一個完整遺傳連接圖譜 1996年： 各國科學(xué)家聚集在百慕大群島，討論并通過了充分體現(xiàn)HGP精神 （全球共有，國際合作，即時公布，免費(fèi)共享）的百慕大原則。 1997年：大腸桿菌基因組（5Mb）全部測序完成，毛細(xì)管測序儀上市,HGP大事記(續(xù)), 1998年： Venter宣布成立Celera公司，并宣稱將采用“全基因組鳥槍法”

8、完成人類基因組的全部測序。從此，人類基因組測序在“公” “私”之間展開了激烈競爭； 同年，線蟲基因組測序完成。 1999年：中國獲準(zhǔn)參加HGP，承擔(dān)測定人類基因組1%測序任務(wù)；英國日本和美國共同完成了第一條人染色體第22條染色體的全部測序工作。 2000年： 6月26日，HGP與Celera公司的領(lǐng)導(dǎo)人在白宮的慶祝儀式上共同宣布了人類基因組工作框架圖的完成，并約定將雙方的研究成果同時發(fā)表; Celera公司完成了果蠅基因組(180)的全部測序工作，證明了“全基因組鳥槍法”的可行性；德國和日本的科學(xué)家公布了人類第21條染色體的測序結(jié)果；第一個植物基因組擬南芥基因組（125Mb）被全部測序。 20

9、01年： HGP將人類基因組工作框架圖發(fā)表在Nature; Celera公司則將其成果發(fā)表在Science上?！肮ぷ骺蚣軋D”已能覆蓋人類基因組的97%，其中至少92%的序列已組裝得準(zhǔn)確無誤，并顯示其中只有3萬到3.5萬個編碼蛋白質(zhì)的基因，這是人類基因組研究的一個重要里程碑。,3、HGP的科學(xué)目標(biāo),基本目標(biāo)與任務(wù) 在制圖的基礎(chǔ)上測序，最后獲得四張圖譜（遺傳圖、物理圖、轉(zhuǎn)錄圖、序列圖），這四張圖組成人類不同層次的、分子水平的“第二張解剖圖”，成為人類認(rèn)識自我的新的知識源泉。, 遺傳圖 物理圖 轉(zhuǎn)錄圖 序列圖,后基因組時代 人類基因組計(jì)劃基本目標(biāo)與任務(wù)只是一個以測序?yàn)橹鞯慕Y(jié)構(gòu)基因組學(xué)研究，隨著該目標(biāo)

10、的實(shí)現(xiàn)，“生物信息學(xué)”、“功能基因組學(xué)”、“蛋白質(zhì)組學(xué)”興起，HGP研究的重心逐步由結(jié)構(gòu)向功能轉(zhuǎn)移，即基因組功能信息的提取、鑒定和開發(fā)利用，以及與此相關(guān)的數(shù)據(jù)資料和技術(shù)手段的儲存和使用。,人體解剖圖,遺傳圖,以具有遺傳多態(tài)性的遺傳標(biāo)記為路標(biāo),以遺傳學(xué)距離為圖距繪制的基因組圖。此處的遺傳多態(tài)性定義為在某個遺傳位點(diǎn)上具有一個以上的等位基因,且其在群體中出現(xiàn)的頻率均高于1%。而遺傳學(xué)距離則是指在減數(shù)分裂事件中,兩個位點(diǎn)之間進(jìn)行交換、重組的百分率,并規(guī)定1%的重組率為1。,多態(tài)性標(biāo)志 第一代： 限制性酶切片段長度多態(tài)性（restriction fragment length polymophism，R

11、FLP） 第二代：簡單序列長度多態(tài)性（simple sequence length polymophism，SSLP） 第三代：單個核苷酸多態(tài)性（sequence tagged site，SNP）,物理圖,以一段已知核苷酸序列的DNA片段為標(biāo)記,以Mb或Kb作為圖距繪制的基因組圖。該DNA片段稱序列標(biāo)記位置(sequence tagged site，STS)。 物理圖的意義在于STS可把經(jīng)典遺傳學(xué)與細(xì)胞遺傳學(xué)的位點(diǎn)信息轉(zhuǎn)化為基因組位點(diǎn)的物理信息，基于STS位點(diǎn)信息的相連片段群又提供了研究區(qū)域的實(shí)驗(yàn)材料，以這些片段的材料便可進(jìn)行該區(qū)域的基因組研究或在該區(qū)域?qū)ふ倚禄颉?轉(zhuǎn)錄圖,把mRNA先分離、

12、定位，再轉(zhuǎn)錄成cDNA，這就構(gòu)成一張人類基因的轉(zhuǎn)錄圖，cDNA片段又稱表達(dá)序列標(biāo)簽(exprossed sequence tag，EST)，因此轉(zhuǎn)錄圖也稱為表達(dá)序列圖。 由于cDNA具有組織、生理與發(fā)育階段的特異性，因此EST除提供序列信息外，同時也提供了該基因表達(dá)的組織、生理狀況與發(fā)育階段的信息。,序列圖,人類基因組核苷酸序列圖即是分子水平的最高層次的、最詳盡的物理圖，由總長度為1左右、約由31億核苷酸組成。當(dāng)前人類基因組全序列圖實(shí)際上是一個“代表性人類個體”的序列圖，因?yàn)樗腥祟惢騻€體的基因位點(diǎn)都是相同的,不同族種、不同個體的基因差異,以及“正?！迸c“致病”基因的差異,只是同一位點(diǎn)上的等

13、位基因的差異。,3、HGP對生命科學(xué)與生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的的導(dǎo)向性意義,規(guī)?；?序列化 信息化 產(chǎn)業(yè)化 醫(yī)學(xué)化 人文化,二、人類基因組計(jì)劃的方法論理念,1. HGP技術(shù)路線的整體性 2. HGP價值目標(biāo)的開放性 3. HGP組織的協(xié)同性 4. 復(fù)雜性系統(tǒng)研究的意義,回顧“人類基因組計(jì)劃”的提出、目標(biāo)的制定、組織的策略，我們發(fā)現(xiàn)，HGP中蘊(yùn)含了整體性、開放性、協(xié)同性等方法論理念，這是以生命科學(xué)為代表的當(dāng)代科學(xué)發(fā)展所體現(xiàn)的一種系統(tǒng)思維，是科學(xué)觀念從強(qiáng)調(diào)還原論、追求簡單性到關(guān)注系統(tǒng)性、探索復(fù)雜性的體現(xiàn)。,人類基因組計(jì)劃不僅深刻地反映了當(dāng)代生命科學(xué)研究對象所具有的整體性和復(fù)雜性，而且體現(xiàn)了科學(xué)發(fā)展的一種內(nèi)在

14、整體性。因此，在生命科學(xué)的研究中，分析和還原作為一種科學(xué)的研究方法是有效的，科學(xué)本身的進(jìn)一步分化和微觀領(lǐng)域的深入，仍是科學(xué)發(fā)展的一個重要方向。但生命復(fù)雜系統(tǒng)的研究更需要一種處理復(fù)雜性的方法，科學(xué)發(fā)展的整體化、綜合化已日益顯著并成為當(dāng)代科學(xué)發(fā)展的新趨勢，系統(tǒng)整體性將成為未來科學(xué)研究中一種重要的方法論理念。,人類基因組計(jì)劃技術(shù)路線的整體性,“為科學(xué)而科學(xué)”的時代已經(jīng)過去?？茖W(xué)不再是一個封閉的系統(tǒng)，只有開放才能發(fā)展?？茖W(xué)的開放性主要體現(xiàn)在兩個方面：科學(xué)的國際性，科學(xué)的社會性。 1、HGP從實(shí)施開始，就伴隨著市場的強(qiáng)大驅(qū)動和商業(yè)的激烈競爭，從而引發(fā)了一場世紀(jì)的“搶基因”大戰(zhàn); 2、 HGP研究的對象是

15、人類這個物種自身，是人類要對自己的生命進(jìn)行根本的“解剖”。因此，人類基因組計(jì)劃雖是一項(xiàng)偉大的科學(xué)工程，但其研究卻直接關(guān)涉人類物種的生存與進(jìn)化、人類的價值與意義，其價值目標(biāo)已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了自然科學(xué)領(lǐng)域，對社會產(chǎn)生巨大的影響和強(qiáng)烈的震動。 3、HGP從一開始就包含了一個重要項(xiàng)目研究人類基因組計(jì)劃的倫理、法律和社會問題 (ethical ,legal andsocial implication，ELSI)。 HGP的目標(biāo)系統(tǒng)既有“定時、定質(zhì)、定量”的科學(xué)目標(biāo)，又包括了具有強(qiáng)烈的人文關(guān)懷的社會價值目標(biāo)。這種科學(xué)研究與人文關(guān)照的交融，是當(dāng)代科學(xué)開放性的顯著表現(xiàn)，也是科學(xué)發(fā)展的一個必然趨勢。,人類基因組計(jì)劃價

16、值目標(biāo)的開放性,人類基因組計(jì)劃組織的協(xié)同性,人類基因組計(jì)劃除了各國政府的參與和支持外，其不言而喻的科學(xué)意義和巨大的經(jīng)濟(jì)價值，也使許多私人公司積極加入到人類基因組的研究行列。經(jīng)過科學(xué)的辯論，激烈的競爭，最終達(dá)成了共識與合作。這是世界范圍內(nèi)的科學(xué)大協(xié)作，是一個真正的國際性科學(xué)工程。 它所倡導(dǎo)的“全球共有，國際合作，即時公布，免費(fèi)共享”的科學(xué)精神將成為科學(xué)普遍性、公有性、無私利性、協(xié)作性等科學(xué)精神的新典范。,復(fù)雜性系統(tǒng)的研究意義,人類基因組計(jì)劃,這個跨世紀(jì)的、國際性的偉大科學(xué)工程，使生命科學(xué)進(jìn)入了一個新的時代，也對人類思維產(chǎn)生了重要影響?？梢灶A(yù)料，一種系統(tǒng)的方法論理念和思維方式，將隨著當(dāng)代科學(xué)技術(shù)的

17、發(fā)展以及系統(tǒng)復(fù)雜性研究的進(jìn)展，而不斷體現(xiàn)和完善。 復(fù)雜性研究極有可能成為21世紀(jì)科學(xué)研究的前沿和富有挑戰(zhàn)性的重大課題；也極有可能成為人類思維的一個新范式；人們期待并堅(jiān)信；復(fù)雜性研究將取得突破性的進(jìn)展。,三、HGP對人類的影響,人類基因組計(jì)劃與“蔓哈頓”原子彈計(jì)劃、“阿波羅”登月計(jì)劃，并稱為自然科學(xué)史上的三大計(jì)劃，但是人類基因組計(jì)劃對人類自身的影響將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過另兩項(xiàng)計(jì)劃。因?yàn)槿祟惢蛱N(yùn)涵有人類生、老、病、死的絕大多數(shù)遺傳信息，破譯它將為疾病的診斷、新藥物的研究開發(fā)和新的疾病治療方法的探索帶來革命性的變革，所以解碼人類基因組又被喻為生物的“圣杯” 。 但是，科學(xué)是一柄雙刃劍，科學(xué)既可以為人類造福，也

18、可能為人類帶來災(zāi)難，尤其象人類基因組計(jì)劃這樣對人類本身影響重大的科學(xué)項(xiàng)目，已經(jīng)比任何科學(xué)研究計(jì)劃引出了更多對法律、倫理、國家安全的挑戰(zhàn)。,HGP將給人類帶來的好處,1、將帶動一場醫(yī)學(xué)革命 用基因圖譜看病 基因藥物治病 基因檢測預(yù)防隱患 基因治療疾病,2、獲取了操縱生命的工具 控制生命的孕育優(yōu)生優(yōu)育 延長人的壽命 選擇最佳生活環(huán)境,3、得以進(jìn)行精確的個體鑒定 基因身份證 生物考古,4、將帶來巨大的商機(jī) 生物制藥 器官培植,HGP 可能給人類帶來的隱患, 社會平等與基因歧視 科技進(jìn)步與基因技術(shù)濫用 社會公正與基因成果利益的均等分配 技術(shù)的不確定性和基因安全,四、人類基因組計(jì)劃的倫理價值思考,HGP

19、以其深遠(yuǎn)的社會影響而備受關(guān)注。就它作為純粹工具理性而言,并不顯現(xiàn)或包含特定的道德價值。但它作為一項(xiàng)重要的研究行為，是人類認(rèn)知世界和改造世界的社會活動的一部分，是研究者主觀的目的性行為，其中必定滲透著某種價值判斷和取舍，它具有極強(qiáng)的倫理負(fù)載。因此，應(yīng)加強(qiáng)基因倫理研究,引入基因工作者的責(zé)任機(jī)制,形成基因研究的基本倫理規(guī)范和原則,以保證人類基因組研究的正確方向。研究與基因組相關(guān)的倫理、法律和社會問題ELSI項(xiàng)目成為HGP的重要組成部分。, 重視基因倫理的研究，形成基本的倫理原則和規(guī)范 明確科學(xué)工作者的責(zé)任，建立合理的科學(xué)責(zé)任制度,ELSI研究的問題及目標(biāo),研究問題： (1)基因差異問題； (2)公平性問題； (3)基因隱私問題 ； (4)臨床問題 ； (5)基因產(chǎn)品的商業(yè)化問題； (6)對人類責(zé)任有關(guān)的概念和哲學(xué)蘊(yùn)含的問題 目標(biāo):(1998年2003年) （1）檢查與人類基因組序列完成有關(guān)的問題以及關(guān)于人類基因多樣性的問題；