生命科學概論專題之十.ppt

1、生命科學概論專題之十,人類基因組計劃的方法論理念 及其對人類社會的影響,主講人 楊婉身,前言,一. HGP概述 二. HGP的方法論理念 三. HGP的對人類的影響 四、人類基因組計劃的倫理價值的思考,20世紀90年代，被譽為生命科學“登月計劃”的偉大科學工程“人類基因組計劃”(Human Genome Project，HGP)正式啟動，近二十年來科學家們所走過的是一條充滿艱辛的路，同時也是一條譜寫輝煌的路?；仡欉@段將在人類歷史上永載史冊的光輝歷程，相信對每一位科學殿堂里的探索者都會大有啟迪.,一、人類基因組計劃概述,全球共有，國際合作，即時公布，免費共享,1、與基因組有關(guān)的基本知識 2、HG

2、P大事記 3、HGP的科學目標 4、 HGP的科學精神,1、與基因組有關(guān)的知識,生命的最小功能單位細胞 遺傳物質(zhì)的載體染色體 遺傳信息的載體DNA 遺傳信息的基本單位基因(gene) 遺傳信息的總和基因組 遺傳信息的表達蛋白質(zhì)組 遺傳信息傳遞的傳遞規(guī)律中心法則,生命的最小功能單位細胞,遺傳物質(zhì)的載體染色體(chromosome),染色體是遺傳物質(zhì)的載體。人類每個體細胞內(nèi)有46條(23對)染色體，其中44條(22對)為常染色體(男女共有)，2條(1對)為性染色體，其與性別有關(guān)，男性為,女性為.每條染色體由兩條染色單體組成，彼此借一個著絲粒相連。 每條染色單體由一個DNA(脫氧核糖核酸)分子和相關(guān)

3、蛋白質(zhì)組成。,人類染色體圖示,DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)的形成,真核生物染色體DNA組裝不同層次的結(jié)構(gòu),DNA （2nm）,核小體鏈（ 11nm，每個核小體200bp）,纖絲（ 30nm，每圈6個核小體）,突環(huán)（ 150nm，每個突環(huán)大約75000bp）,玫瑰花結(jié)（ 300nm ，6個突環(huán)）,螺旋圈（ 700nm，每圈30個玫瑰花）,染色體（ 1400nm， 每個染色體含10個玫瑰花200bp）,DNA遺傳功能的證明肺炎球菌轉(zhuǎn)化實驗圖解,III S型細胞（有毒）,II R型細胞（無毒）,破碎細胞,II R型細胞接受III S型DNA,大多數(shù)仍為II R型,少數(shù)II R型細胞被轉(zhuǎn)化產(chǎn)生III S型莢膜,

4、S（光滑）,S,R,R（粗糙）,+,DNA,遺傳信息的基本單位基因（gene）,基因是在染色體上占有一定位置的遺傳單位，從分子水平看，基因是DNA分子的一個片段。其儲存有遺傳信息，可以準確的復制，也可發(fā)生突變，并可經(jīng)過轉(zhuǎn)錄和翻譯控制蛋白質(zhì)的合成，從而表達各種遺傳性狀。,在一種細胞內(nèi)存在的全部蛋白質(zhì)稱為蛋白質(zhì)組。在特定時間、特定環(huán)境和實驗條件下基因組活躍表達的蛋白質(zhì)為功能蛋白質(zhì)組(Functiond Proteome)，蛋白質(zhì)組和功能蛋白質(zhì)組是生命科學的新的研究內(nèi)容(對象)。,基因組(genemo),蛋白質(zhì)組（proteome）,基因組是指人體所有遺傳信息的總和，攜帶有細胞或生物機體的一整套遺傳

5、指令的核酸量稱為基因組。,遺傳信息傳遞的中心法則（central-dogma）,中心法則總結(jié)了生物體內(nèi)遺傳信息的流動規(guī)律，揭示遺傳的分子基礎(chǔ)，不僅使人們對細胞的生長、發(fā)育、遺傳、變異等生命現(xiàn)象有了更深刻的認識，而且以這方面的理論和技術(shù)為基礎(chǔ)發(fā)展了基因工程，給人類的生產(chǎn)和生活帶來了深刻的革命。,多肽鏈,蛋白質(zhì),mRNA,DNA,DNA,轉(zhuǎn)錄,復制,翻譯,翻譯后加工,DNA序列和遺傳信息,規(guī)定各種蛋白質(zhì)和RNA結(jié)構(gòu)的信息,規(guī)定各種基因選擇性表達的信息,DNA的核苷酸序列通過mRNA規(guī)定蛋白質(zhì)的氨基酸序列，同時信息的轉(zhuǎn)換還要通過蛋白質(zhì)以外的因子,如tRNA、核糖體等來完成,儲存在DNA的精細結(jié)構(gòu)中，

6、直接表現(xiàn)為特定的空間結(jié)構(gòu)，即“密碼結(jié)構(gòu)域”，通過DNA有關(guān)序列形成特異性結(jié)構(gòu)與有關(guān)蛋白質(zhì)因子結(jié)合來體現(xiàn),順式行為元件,反式行為元件,已測序的生物,2、HGP大事記, 1985年：美國能源部(Department of Energy，DOE)在加州大學圣克魯滋會議上第一次對人類基因組全部測序進行可行性論證形成“人類基因組計劃”草案 1986年： 著名的諾貝爾獎獲得者Dulbecco在Science上發(fā)表文章，高瞻遠矚地率先向世界公開提出人類基因組計劃，并倡導全世界有能力的科學家共同完成這一國際性大課題。 1990年：NRC（美國國家科學研究委員會）和DOE宣布這年的10月1日為人類基因組計劃正式

7、啟動時間。 1992年：美國和法國的兩支研究隊伍分別完成了人類染色體和第21條染色體的第一張物理圖譜；隨后又分別完成了鼠和人的遺傳圖譜。 1993年： 位于英國劍橋的Sanger中心加入人類基因組計劃，并成為一個重要的測序中心。 1994年：美國與法國完成了人類基因組中的第一個完整遺傳連接圖譜 1996年： 各國科學家聚集在百慕大群島，討論并通過了充分體現(xiàn)HGP精神 （全球共有，國際合作，即時公布，免費共享）的百慕大原則。 1997年：大腸桿菌基因組（5Mb）全部測序完成，毛細管測序儀上市,HGP大事記(續(xù)), 1998年： Venter宣布成立Celera公司，并宣稱將采用“全基因組鳥槍法”

8、完成人類基因組的全部測序。從此，人類基因組測序在“公” “私”之間展開了激烈競爭； 同年，線蟲基因組測序完成。 1999年：中國獲準參加HGP，承擔測定人類基因組1%測序任務(wù)；英國日本和美國共同完成了第一條人染色體第22條染色體的全部測序工作。 2000年： 6月26日，HGP與Celera公司的領(lǐng)導人在白宮的慶祝儀式上共同宣布了人類基因組工作框架圖的完成，并約定將雙方的研究成果同時發(fā)表; Celera公司完成了果蠅基因組(180)的全部測序工作，證明了“全基因組鳥槍法”的可行性；德國和日本的科學家公布了人類第21條染色體的測序結(jié)果；第一個植物基因組擬南芥基因組（125Mb）被全部測序。 20

9、01年： HGP將人類基因組工作框架圖發(fā)表在Nature; Celera公司則將其成果發(fā)表在Science上?！肮ぷ骺蚣軋D”已能覆蓋人類基因組的97%，其中至少92%的序列已組裝得準確無誤，并顯示其中只有3萬到3.5萬個編碼蛋白質(zhì)的基因，這是人類基因組研究的一個重要里程碑。,3、HGP的科學目標,基本目標與任務(wù) 在制圖的基礎(chǔ)上測序，最后獲得四張圖譜（遺傳圖、物理圖、轉(zhuǎn)錄圖、序列圖），這四張圖組成人類不同層次的、分子水平的“第二張解剖圖”，成為人類認識自我的新的知識源泉。, 遺傳圖 物理圖 轉(zhuǎn)錄圖 序列圖,后基因組時代 人類基因組計劃基本目標與任務(wù)只是一個以測序為主的結(jié)構(gòu)基因組學研究，隨著該目標

10、的實現(xiàn)，“生物信息學”、“功能基因組學”、“蛋白質(zhì)組學”興起，HGP研究的重心逐步由結(jié)構(gòu)向功能轉(zhuǎn)移，即基因組功能信息的提取、鑒定和開發(fā)利用，以及與此相關(guān)的數(shù)據(jù)資料和技術(shù)手段的儲存和使用。,人體解剖圖,遺傳圖,以具有遺傳多態(tài)性的遺傳標記為路標,以遺傳學距離為圖距繪制的基因組圖。此處的遺傳多態(tài)性定義為在某個遺傳位點上具有一個以上的等位基因,且其在群體中出現(xiàn)的頻率均高于1%。而遺傳學距離則是指在減數(shù)分裂事件中,兩個位點之間進行交換、重組的百分率,并規(guī)定1%的重組率為1。,多態(tài)性標志 第一代： 限制性酶切片段長度多態(tài)性（restriction fragment length polymophism，R

11、FLP） 第二代：簡單序列長度多態(tài)性（simple sequence length polymophism，SSLP） 第三代：單個核苷酸多態(tài)性（sequence tagged site，SNP）,物理圖,以一段已知核苷酸序列的DNA片段為標記,以Mb或Kb作為圖距繪制的基因組圖。該DNA片段稱序列標記位置(sequence tagged site，STS)。 物理圖的意義在于STS可把經(jīng)典遺傳學與細胞遺傳學的位點信息轉(zhuǎn)化為基因組位點的物理信息，基于STS位點信息的相連片段群又提供了研究區(qū)域的實驗材料，以這些片段的材料便可進行該區(qū)域的基因組研究或在該區(qū)域?qū)ふ倚禄颉?轉(zhuǎn)錄圖,把mRNA先分離、

12、定位，再轉(zhuǎn)錄成cDNA，這就構(gòu)成一張人類基因的轉(zhuǎn)錄圖，cDNA片段又稱表達序列標簽(exprossed sequence tag，EST)，因此轉(zhuǎn)錄圖也稱為表達序列圖。 由于cDNA具有組織、生理與發(fā)育階段的特異性，因此EST除提供序列信息外，同時也提供了該基因表達的組織、生理狀況與發(fā)育階段的信息。,序列圖,人類基因組核苷酸序列圖即是分子水平的最高層次的、最詳盡的物理圖，由總長度為1左右、約由31億核苷酸組成。當前人類基因組全序列圖實際上是一個“代表性人類個體”的序列圖，因為所有人類基因個體的基因位點都是相同的,不同族種、不同個體的基因差異,以及“正?！迸c“致病”基因的差異,只是同一位點上的等

13、位基因的差異。,3、HGP對生命科學與生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的的導向性意義,規(guī)?；?序列化 信息化 產(chǎn)業(yè)化 醫(yī)學化 人文化,二、人類基因組計劃的方法論理念,1. HGP技術(shù)路線的整體性 2. HGP價值目標的開放性 3. HGP組織的協(xié)同性 4. 復雜性系統(tǒng)研究的意義,回顧“人類基因組計劃”的提出、目標的制定、組織的策略，我們發(fā)現(xiàn)，HGP中蘊含了整體性、開放性、協(xié)同性等方法論理念，這是以生命科學為代表的當代科學發(fā)展所體現(xiàn)的一種系統(tǒng)思維，是科學觀念從強調(diào)還原論、追求簡單性到關(guān)注系統(tǒng)性、探索復雜性的體現(xiàn)。,人類基因組計劃不僅深刻地反映了當代生命科學研究對象所具有的整體性和復雜性，而且體現(xiàn)了科學發(fā)展的一種內(nèi)在

14、整體性。因此，在生命科學的研究中，分析和還原作為一種科學的研究方法是有效的，科學本身的進一步分化和微觀領(lǐng)域的深入，仍是科學發(fā)展的一個重要方向。但生命復雜系統(tǒng)的研究更需要一種處理復雜性的方法，科學發(fā)展的整體化、綜合化已日益顯著并成為當代科學發(fā)展的新趨勢，系統(tǒng)整體性將成為未來科學研究中一種重要的方法論理念。,人類基因組計劃技術(shù)路線的整體性,“為科學而科學”的時代已經(jīng)過去?？茖W不再是一個封閉的系統(tǒng)，只有開放才能發(fā)展?？茖W的開放性主要體現(xiàn)在兩個方面：科學的國際性，科學的社會性。 1、HGP從實施開始，就伴隨著市場的強大驅(qū)動和商業(yè)的激烈競爭，從而引發(fā)了一場世紀的“搶基因”大戰(zhàn); 2、 HGP研究的對象是

15、人類這個物種自身，是人類要對自己的生命進行根本的“解剖”。因此，人類基因組計劃雖是一項偉大的科學工程，但其研究卻直接關(guān)涉人類物種的生存與進化、人類的價值與意義，其價值目標已遠遠超出了自然科學領(lǐng)域，對社會產(chǎn)生巨大的影響和強烈的震動。 3、HGP從一開始就包含了一個重要項目研究人類基因組計劃的倫理、法律和社會問題 (ethical ,legal andsocial implication，ELSI)。 HGP的目標系統(tǒng)既有“定時、定質(zhì)、定量”的科學目標，又包括了具有強烈的人文關(guān)懷的社會價值目標。這種科學研究與人文關(guān)照的交融，是當代科學開放性的顯著表現(xiàn)，也是科學發(fā)展的一個必然趨勢。,人類基因組計劃價

16、值目標的開放性,人類基因組計劃組織的協(xié)同性,人類基因組計劃除了各國政府的參與和支持外，其不言而喻的科學意義和巨大的經(jīng)濟價值，也使許多私人公司積極加入到人類基因組的研究行列。經(jīng)過科學的辯論，激烈的競爭，最終達成了共識與合作。這是世界范圍內(nèi)的科學大協(xié)作，是一個真正的國際性科學工程。 它所倡導的“全球共有，國際合作，即時公布，免費共享”的科學精神將成為科學普遍性、公有性、無私利性、協(xié)作性等科學精神的新典范。,復雜性系統(tǒng)的研究意義,人類基因組計劃,這個跨世紀的、國際性的偉大科學工程，使生命科學進入了一個新的時代，也對人類思維產(chǎn)生了重要影響?？梢灶A料，一種系統(tǒng)的方法論理念和思維方式，將隨著當代科學技術(shù)的

17、發(fā)展以及系統(tǒng)復雜性研究的進展，而不斷體現(xiàn)和完善。 復雜性研究極有可能成為21世紀科學研究的前沿和富有挑戰(zhàn)性的重大課題；也極有可能成為人類思維的一個新范式；人們期待并堅信；復雜性研究將取得突破性的進展。,三、HGP對人類的影響,人類基因組計劃與“蔓哈頓”原子彈計劃、“阿波羅”登月計劃，并稱為自然科學史上的三大計劃，但是人類基因組計劃對人類自身的影響將遠遠超過另兩項計劃。因為人類基因蘊涵有人類生、老、病、死的絕大多數(shù)遺傳信息，破譯它將為疾病的診斷、新藥物的研究開發(fā)和新的疾病治療方法的探索帶來革命性的變革，所以解碼人類基因組又被喻為生物的“圣杯” 。 但是，科學是一柄雙刃劍，科學既可以為人類造福，也

18、可能為人類帶來災難，尤其象人類基因組計劃這樣對人類本身影響重大的科學項目，已經(jīng)比任何科學研究計劃引出了更多對法律、倫理、國家安全的挑戰(zhàn)。,HGP將給人類帶來的好處,1、將帶動一場醫(yī)學革命 用基因圖譜看病 基因藥物治病 基因檢測預防隱患 基因治療疾病,2、獲取了操縱生命的工具 控制生命的孕育優(yōu)生優(yōu)育 延長人的壽命 選擇最佳生活環(huán)境,3、得以進行精確的個體鑒定 基因身份證 生物考古,4、將帶來巨大的商機 生物制藥 器官培植,HGP 可能給人類帶來的隱患, 社會平等與基因歧視 科技進步與基因技術(shù)濫用 社會公正與基因成果利益的均等分配 技術(shù)的不確定性和基因安全,四、人類基因組計劃的倫理價值思考,HGP

19、以其深遠的社會影響而備受關(guān)注。就它作為純粹工具理性而言,并不顯現(xiàn)或包含特定的道德價值。但它作為一項重要的研究行為，是人類認知世界和改造世界的社會活動的一部分，是研究者主觀的目的性行為，其中必定滲透著某種價值判斷和取舍，它具有極強的倫理負載。因此，應(yīng)加強基因倫理研究,引入基因工作者的責任機制,形成基因研究的基本倫理規(guī)范和原則,以保證人類基因組研究的正確方向。研究與基因組相關(guān)的倫理、法律和社會問題ELSI項目成為HGP的重要組成部分。, 重視基因倫理的研究，形成基本的倫理原則和規(guī)范 明確科學工作者的責任，建立合理的科學責任制度,ELSI研究的問題及目標,研究問題： (1)基因差異問題； (2)公平性問題； (3)基因隱私問題 ； (4)臨床問題 ； (5)基因產(chǎn)品的商業(yè)化問題； (6)對人類責任有關(guān)的概念和哲學蘊含的問題 目標:(1998年2003年) （1）檢查與人類基因組序列完成有關(guān)的問題以及關(guān)于人類基因多樣性的問題；