3藥物的雜質(zhì)檢查(第三章).ppt

1、1.雜質(zhì)的類(lèi)型和來(lái)源。雜質(zhì)是指沒(méi)有療效或影響藥物穩(wěn)定性和療效，甚至對(duì)人體健康有害的物質(zhì)。藥品中的雜質(zhì)不僅會(huì)影響藥品質(zhì)量，還會(huì)反映出生產(chǎn)和儲(chǔ)存過(guò)程中的問(wèn)題。由于雜質(zhì)的數(shù)量反映了藥品的純度，所以藥品的雜質(zhì)檢驗(yàn)也稱(chēng)為純度檢驗(yàn)。第一節(jié)藥品的雜質(zhì)及其來(lái)源(1)雜質(zhì)的種類(lèi)。藥物中的雜質(zhì)根據(jù)它們的來(lái)源進(jìn)行分類(lèi)。一般雜質(zhì)：自然界中廣泛分布的物質(zhì)，容易被引入藥物中。如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、酸、堿、水分、易碳化物質(zhì)、灼燒殘?jiān)取z驗(yàn)方法見(jiàn)藥典附錄。2.特殊雜質(zhì)是指在藥物生產(chǎn)或儲(chǔ)存過(guò)程中，由于生產(chǎn)過(guò)程或藥物本身的性質(zhì)而可能引入的雜質(zhì)。它因藥物種類(lèi)而異，如阿司匹林中的游離水楊酸和類(lèi)固醇激素中的其他類(lèi)固醇

2、。檢驗(yàn)方法包含在藥典文本中所有藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。它們根據(jù)結(jié)構(gòu)分為無(wú)機(jī)雜質(zhì)和有機(jī)雜質(zhì)，根據(jù)性質(zhì)分為信號(hào)雜質(zhì)和有害雜質(zhì)。信號(hào)雜質(zhì)一般是無(wú)害的，但它們的含量可以反映藥物的純度水平。如果含量太高，藥品的純度就差。如氯化物和硫酸鹽，是信號(hào)雜質(zhì)。砷鹽、重金屬、氰化物等有害雜質(zhì)對(duì)人體有害，應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)格控制。(2)藥物中雜質(zhì)的來(lái)源，(1)生產(chǎn)過(guò)程中引入的，(1)原料、反應(yīng)中間體和副產(chǎn)物，(2)試劑、溶劑和催化劑，(3)金屬器皿、裝置和其他不耐酸堿的金屬工具帶來(lái)的雜質(zhì)(ASP BFE)，2)儲(chǔ)存過(guò)程中引入的，(1)儲(chǔ)存不當(dāng)或儲(chǔ)存時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。(1)雜質(zhì)限量檢查，在不影響藥物療效、穩(wěn)定性和毒性的情況下，藥物中所

3、含雜質(zhì)的最大允許量。通常，它表示為百萬(wàn)分之幾或百萬(wàn)分之幾。極限檢驗(yàn)有三種方法：(1)控制法、靈敏度法和比較法；(2)雜質(zhì)限度的計(jì)算，其中l(wèi)雜質(zhì)限度，%(或毫克/千克)C標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度，毫克/毫升(或克/毫升)；v標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積，毫升；s試樣數(shù)量，g，第3節(jié)一般雜質(zhì)檢驗(yàn)，第2節(jié)一般雜質(zhì)檢驗(yàn)，1。氯化物檢驗(yàn)方法，1。原理比較法。操作方法：取每種藥物下規(guī)定量的供試品，加水溶解于25毫升(若溶液呈堿性，加入硝酸使其呈中性)，然后加入10毫升；稀硝酸；如果溶液不清，應(yīng)過(guò)濾；將其放入50毫升納氏比色管中，加水至40毫升左右，搖勻得到供試品溶液。此外，取每種藥物下規(guī)定量的標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液，放入50毫升納氏比色管

4、中，加入10毫升稀硝酸，加水至40毫升，搖勻，即得對(duì)照溶液。向供試品溶液和對(duì)照品溶液中分別加入1.0毫升硝酸銀供試品溶液，用水稀釋至50毫升，搖勻，置于暗處5分鐘，置于黑色背景上，從比色管上方向下觀(guān)察，并進(jìn)行比較。注意，每1毫升標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液相當(dāng)于10克氯。在測(cè)定條件下，氯化物濃度應(yīng)為50毫升5080克氯，相當(dāng)于58毫升標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液。在此范圍內(nèi)，氯化物的濁度明顯，便于比較。應(yīng)相應(yīng)地計(jì)算測(cè)試樣品的取樣范圍。加入硝酸可以避免碳酸銀、磷酸銀、氧化銀等弱酸性銀鹽的干擾，加速氯化銀沉淀的形成，產(chǎn)生較好的乳濁效果。酸度應(yīng)為50毫升試驗(yàn)溶液中的10毫升稀硝酸。如果測(cè)試溶液不清，濾紙中的氯化物可用含硝酸的蒸

5、餾水洗滌，然后過(guò)濾。如果被測(cè)產(chǎn)品是有色的，通常采用內(nèi)部脫色處理，即取兩份供試品溶液，放入50毫升納氏比色管中，加入1.0毫升硝酸銀供試品溶液，搖勻，放置10分鐘。如果是混濁的，可以反復(fù)過(guò)濾，直到濾液完全澄清，然后加入規(guī)定的量此外，還可以使用消色法，即在檢查前加入一些試劑使測(cè)試溶液褪色。操作過(guò)程中的溫度一般控制在3040以產(chǎn)生最大濁度，且結(jié)果相對(duì)恒定；如果低于20，氯化銀的混濁速率緩慢且不恒定。檢查氯化物時(shí)，應(yīng)按照規(guī)定的操作程序進(jìn)行。在制備約40毫升水溶液后，加入硝酸銀測(cè)試溶液，以避免在高濃度氯化物存在下沉淀，這將影響濁度結(jié)果。加入硝酸銀試液后，應(yīng)緩慢混合。如果速度太快，產(chǎn)生的濁度將會(huì)降低。此外

6、，標(biāo)準(zhǔn)試管和供應(yīng)試管必須平行測(cè)試。例如，添加試劑的程序和放置時(shí)間應(yīng)一致，所用納氏比色管的規(guī)格應(yīng)一致，并且應(yīng)將其放置在黑色基底上，以便在濁度測(cè)量過(guò)程中從上到下進(jìn)行觀(guān)察。2、硫酸鹽試驗(yàn)法，(1)原理控制法，(2)操作法，取每種藥物下規(guī)定量的試驗(yàn)樣品，加水溶解至40毫升左右(若溶液呈堿性，可滴加鹽酸使其呈中性)；如果溶液不清，應(yīng)過(guò)濾；將其放入50毫升納氏比色管中，加入2毫升稀鹽酸，搖勻，得到供試品溶液。另外，取每種藥物下規(guī)定量的標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液，放入50毫升納氏比色管中，加水至40毫升左右，加入2毫升稀鹽酸，搖勻，即得對(duì)照溶液。向供試品溶液和對(duì)照品溶液中分別加入5mL 25%氯化鋇溶液，用水稀釋至50

7、毫升，搖勻，放置10分鐘，置于黑色背景上，從比色管上方向下觀(guān)察，并進(jìn)行比較。注：每1毫升標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液相當(dāng)于100克SO42-。向測(cè)試溶液中加入鹽酸使其呈酸性，這可以防止碳酸鋇或磷酸鋇沉淀并影響濁度。然而，過(guò)多的酸度會(huì)溶解硫酸鋇，降低檢測(cè)的靈敏度。建議在50毫升試驗(yàn)中加入2毫升稀鹽酸。使用25%氯化鋇溶液，濁度穩(wěn)定，使用時(shí)不需要新的制劑。如果測(cè)試溶液需要過(guò)濾，濾紙中的硫酸鹽應(yīng)該用鹽酸酸化的蒸餾水洗滌。如果被測(cè)產(chǎn)品有顏色，應(yīng)進(jìn)行內(nèi)部脫色處理，即取兩份供試品溶液，放入50毫升納氏比色管中，向一份溶液中加入5毫升25%氯化鋇溶液，搖勻，放置10分鐘，如果混濁，反復(fù)過(guò)濾，直至濾液完全澄清，然后加入規(guī)定

8、量的標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液和水，使其為50毫升，搖勻，置于暗處10分鐘，作為對(duì)照溶液；加入5mL 25%氯化鋇溶液和水制成50毫升，搖勻，靜置10分鐘，按上述方法與對(duì)照溶液比較。溫度對(duì)濁度有影響，操作溫度一般控制在2530。如果溫度太低，產(chǎn)生的白色混濁緩慢、較少且不穩(wěn)定。因此，當(dāng)室溫低于10時(shí)，比色管應(yīng)在2530水浴中放置10分鐘后再進(jìn)行比較。3。鐵鹽試驗(yàn)方法，(1)硫氰酸鹽法，1。原則2。檢驗(yàn)方法除藥典附錄另有規(guī)定外，取規(guī)定量的供試品：3毫升硝酸和一定量的標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液制成的對(duì)照品溶液(每種藥物下取規(guī)定量的標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液，放入50毫升納氏比色管中，加水至25毫升，加入4毫升稀鹽酸和50毫升(NH4) 2s2

9、o8，加水稀釋至35毫升，加入3毫升30% NH4CN溶液，加水稀釋至50毫升，搖勻(2)巰基乙酸法，靈敏度高，但試劑昂貴；(4)以鉛為代表的重金屬檢測(cè)方法有四種檢測(cè)方法，即在實(shí)驗(yàn)條件下，金屬雜質(zhì)能與CH3CSNH2或Na2S反應(yīng)顯色。如銀、鉛、汞、銅、鎘、鉍、錫、砷、銻、鎳、鈷、鋅等。第一種硫代乙酰胺法適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物，1。原則，暫停，2。操作方法：除非另有規(guī)定，取3支25毫升納氏比色管，A管，向B管中加入25毫升不同品種規(guī)定方法制備的供試品溶液，向C管中加入與A管相同量的標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液，然后向B管中加入相同量的不同品種規(guī)定方法制備的供試品溶液，加入不同品種規(guī)定的水或溶劑，制成25

10、毫升；如果測(cè)試溶液是有色的，可將少量稀釋的焦糖溶液或其它無(wú)干擾的有色溶液滴入第一和第三管中，使它們與第二管一致；然后在三個(gè)試管中加入2ml硫代乙酰胺測(cè)試溶液，搖勻，放置2分鐘，放在白紙上，從上到下透視。當(dāng)管C中的顏色不比管A中的顏色淺時(shí)，管B中的顏色不應(yīng)比管A中的顏色深.如果C管的顏色比A管的顏色淺，則應(yīng)取樣并按照第二種方法重新檢查。第二種方法適用于含有芳香環(huán)、雜環(huán)且不溶于水、稀酸、乙醇和堿的有機(jī)藥物。1.原理：點(diǎn)燃500600，釋放有機(jī)結(jié)合的重金屬，處理后，按照第一種方法檢查。2。操作方法，H2SO4，進(jìn)一步消化和溶解，(3)第三種方法，硫化鈉法，適用于溶于堿但不溶于稀酸或在稀酸中沉淀的藥物

11、。如磺胺類(lèi)和巴比妥類(lèi)。1。原理控制方法，懸掛，2。方法：取適量試樣，加入5mL氫氧化鈉試液和20mL水溶解，放入納氏比色管中，加入5滴硫化鈉試液，搖勻，同一定量的標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液處理后進(jìn)行比較，但不得過(guò)深。(4)第四種方法，微孔膜法，適用于含25g重金屬雜質(zhì)的有色試液的檢驗(yàn)。1.原理當(dāng)重金屬的限量較低時(shí)，用納氏比色管難以觀(guān)察，使重金屬硫化物沉積在濾膜上形成色點(diǎn)，與標(biāo)準(zhǔn)鉛點(diǎn)相比，可提高檢測(cè)靈敏度。按第一種方法檢查，用微孔濾膜過(guò)濾后比較色斑。用微孔濾膜法檢查重金屬裝置的一個(gè)過(guò)濾罩；聯(lián)合；c墊；d .濾膜(使用前在水中浸泡24小時(shí)以上)；尼龍緩沖網(wǎng)；f，過(guò)濾器下部，5。砷鹽檢驗(yàn)法，(1)古材法，砷的毒性必

12、須嚴(yán)格控制，通常有兩種方法，1。原理：使用HgBr2試紙時(shí)會(huì)產(chǎn)生黃色和棕色的砷斑，與同等條件下2ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液產(chǎn)生的砷斑相比，Gucai法，2。操作方法：(1)用2ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液配制標(biāo)準(zhǔn)砷點(diǎn)，(2)試樣B-空心研磨塞；C-氣道；d型穿孔有機(jī)玻璃旋塞；穿孔有機(jī)玻璃旋塞蓋。3.注意事項(xiàng)：如果測(cè)試產(chǎn)品是硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽等。酸性溶液中會(huì)產(chǎn)生硫化氫或二氧化硫氣體，與溴化汞反應(yīng)生成黑色硫化汞或金屬汞，干擾比色分析。它應(yīng)該先用硝酸處理，這樣它可以不受干擾地被氧化成硫酸鹽。產(chǎn)生的過(guò)量硝酸和氮氧化物應(yīng)蒸發(fā)并完全去除。如果試樣是鐵鹽，不僅會(huì)消耗還原劑，影響測(cè)定條件，還會(huì)氧化砷化氫。應(yīng)先加入酸性氯化亞錫

13、試驗(yàn)溶液，將Fe3還原為Fe2，然后依法檢查。如果測(cè)試樣品是強(qiáng)氧化劑或在酸性溶液中能產(chǎn)生強(qiáng)氧化物質(zhì)，例如，亞硝酸鈉在酸性溶液中能產(chǎn)生亞硝酸和硝酸，這不僅消耗鋅顆粒，而且還產(chǎn)生氮氧化物來(lái)氧化新的生態(tài)氫，影響砷化氫的產(chǎn)生。因此，有必要加入硫酸進(jìn)行分解，然后根據(jù)法律進(jìn)行測(cè)定。具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物需要在有機(jī)破壞后進(jìn)行檢查，因?yàn)樯榭赡芡ㄟ^(guò)共價(jià)鍵與它們結(jié)合。常用的有機(jī)破壞方法有堿破壞和酸破壞。如果供應(yīng)的產(chǎn)品需要測(cè)試為了保存，砷斑可以浸泡在飽和石蠟的石油醚溶液中，干燥或放在避光的干燥器中，或者用濾紙包裹，夾在記錄本上保存。(2)二乙基二硫代氨基甲酸銀法(銀-二硫代氨基甲酸銀法)，原理：對(duì)比法，砷化氫與銀-

14、二硫代氨基甲酸銀溶液反應(yīng)，將銀-二硫代氨基甲酸銀還原為紅色膠體銀，直接或在510納米波長(zhǎng)處測(cè)量吸光度進(jìn)行比較。A具有很高的靈敏度，0.5 g砷/30ml b可以用儀器測(cè)量，而且還可以定量c Sb干擾小，銀-DDC砷檢測(cè)裝置A-砷化氫發(fā)生器瓶；B-空心研磨塞；C-氣道；D-平板玻璃管，吸收與有機(jī)堿反應(yīng)產(chǎn)生的HDDC有利于反應(yīng)。本方法適用于銻含量小于500克的試樣。6.硫化物檢驗(yàn)法，硫化物是一種有毒物質(zhì)。原理：硫化物與鹽酸反應(yīng)生成硫化氫氣體，遇到醋酸鉛試紙時(shí)會(huì)產(chǎn)生棕色硫化鉛“硫斑”。與相同條件下一定量的標(biāo)準(zhǔn)硫化鈉溶液產(chǎn)生的硫斑相比，可以判斷試樣中的硫化物是否符合限值。儀器裝置與古才法砷檢測(cè)裝置相同

15、，但氣道中未安裝醋酸鉛棉，使用醋酸鉛試紙代替溴化汞試紙。反應(yīng)溫度為8090，水浴加熱10分鐘。七、硒鹽試驗(yàn)中，藥物中混合的微量硒主要來(lái)自生產(chǎn)中使用的試劑。元素態(tài)的硒是無(wú)毒的，但硒化物(二氧化物)是劇毒的，因此有必要檢查可能引入硒的藥物中的殘留硒。在檢測(cè)中，用氧氣瓶燃燒法破壞有機(jī)藥物，使硒變成高價(jià)氧化物(SeO3)，被硝酸溶液吸收，然后用鹽酸羥胺將Se6還原為Se4。在pH2.02條件下，加入二氨基萘試液反應(yīng)100分鐘，生成4，5-苯并硒唑，用環(huán)己烷萃取，在378nm波長(zhǎng)下測(cè)定，結(jié)果應(yīng)不大于對(duì)照溶液。檢查混入無(wú)金屬有機(jī)藥物或揮發(fā)性無(wú)機(jī)藥物中的無(wú)機(jī)雜質(zhì)(金屬氧化物或無(wú)機(jī)鹽)。1.原理：碳化后，H2

16、SO4在700800下潤(rùn)濕至恒重殘?jiān)?硫酸灰)；8.著火殘留物的檢驗(yàn)方法；2.操作方法；9.干燥損失測(cè)定方法；干燥失重是指藥物在特定條件下干燥后的重量損失，主要包括水和其他揮發(fā)性物質(zhì)。(1)恒壓恒溫干燥適用于加熱穩(wěn)定的藥物。干燥溫度：105。取供試品，混勻(如果是大晶體，應(yīng)迅速搗碎成2毫米以下的小顆粒)，取約1克或各品種規(guī)定的重量，放入與供試品相同條件下干燥至恒重的平稱(chēng)量瓶中，準(zhǔn)確稱(chēng)量，并在105下干燥至恒重，除非另有規(guī)定(兩次干燥后的重量差小于0.3毫克)。根據(jù)重量損失和取樣量計(jì)算測(cè)試產(chǎn)品的干燥損失。(2)干燥劑干燥法，適用于加熱時(shí)容易分解和揮發(fā)的樣品。將測(cè)試物品放入干燥器中，并使用干燥器中

17、的干燥劑吸收水分至恒重。干燥劑應(yīng)保持有效狀態(tài)。常用的干燥劑有硅膠、無(wú)水氯化鈣、硫酸和五氧化二磷。(3)真空干燥法適用于熔點(diǎn)低、加熱不穩(wěn)定、脫水困難的藥物。使用真空干燥器或恒溫真空干燥箱，并控制壓力在2.67千帕(20毫微克)以下，以便在較低的干燥溫度和較短的減壓干燥時(shí)間內(nèi)除去藥物中的水分。10、水分測(cè)定方法，藥物中的水分包括結(jié)晶水和吸附水。過(guò)量的水不僅降低了藥物活性成分的含量，而且容易使藥物水解和發(fā)霉，影響其理化性質(zhì)和生理功能。中國(guó)藥典(2010年版)采用卡爾費(fèi)休法和甲苯法測(cè)定。原理：采用由一定比例的碘、二氧化硫、吡啶和甲醇組成的費(fèi)歇爾試液作為標(biāo)準(zhǔn)滴定溶液。當(dāng)二氧化硫被碘氧化時(shí)，需要一定量的水參與反應(yīng)。由于上述原因，硫酸亞鐵是可逆的總反應(yīng)為I2 so 23 C5 H5 nch3o 2 C5 H5 NH ic5 H5 NH SO4 CH3。判斷滴定終點(diǎn)的方法是用自身作為指示劑，即用碘色來(lái)指示終點(diǎn)。