肺癌的靶向治療ppt課件

1、肺癌的靶向治療,1,PPT學(xué)習(xí)交流,2,PPT學(xué)習(xí)交流,3,PPT學(xué)習(xí)交流,4,PPT學(xué)習(xí)交流,靶點(diǎn),5,PPT學(xué)習(xí)交流,6,PPT學(xué)習(xí)交流,靶向治療的常見種類,小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa, 易瑞沙)；埃羅替尼（Erlotinib, Tarceva）； 抗EGFR的單抗，如西妥昔單抗（Cetuximab, Erbitux）； 抗HER-2的單抗，如赫賽?。═rastuzumab, Herceptin）； Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼（Imatinib）； 血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑，如Bevacizumab (

2、Avastin)；,7,PPT學(xué)習(xí)交流,靶向治療的常見種類,抗CD20的單抗，如利妥昔單抗（Rituximab）； IGFR1激酶抑制劑，如NVPAEW541； mTOR激酶抑制劑，如CCI779； 泛素蛋白酶體抑制劑，如Bortezomib； 其他，如Aurora激酶抑制劑，組蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制劑等。,8,PPT學(xué)習(xí)交流,9,PPT學(xué)習(xí)交流,EGFR,the epidermal growth factor transforming growth factor-. TK and secondary signaling pathways,10,PPT學(xué)習(xí)交流,EGFR變異和過表達(dá),

3、60% to 80% 肺癌病人的EGFR變異或上調(diào) EGFR過表達(dá)：肺鱗癌 (84%), 大細(xì)胞(68%), 腺癌 (65%),11,PPT學(xué)習(xí)交流,EGFR途徑藥物,EGFR單克隆抗體結(jié)合 (cetuximab） 下游的小分子 TKIs (erlotinib和gefitinib Iressa).,12,PPT學(xué)習(xí)交流,Gefitinib上市前,選擇性EGFR TK inhibitor 2003年5月快速批準(zhǔn)用于進(jìn)展期NSCLC的治療 起初的研究是滿意的。 gefitinib 聯(lián)合或序貫含鉑方案沒有提高OS、PFS和TTP Phase II trials 研究了單藥解救治療的療效，對于 RR、

4、疾病控制、生存期有部分效果，毒性也適度。,13,PPT學(xué)習(xí)交流,Gefitinib上市后,ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer), 安慰劑對照隨機(jī)的 Phase III trial。1,600 復(fù)治病人, 結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的生存期的差異。 不再推薦使用。 上市后第二個(gè)試驗(yàn)INTEREST, 在1,400個(gè)復(fù)治的有轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的病人中比較了docetaxel 和gefitinib 的療效，2007年將公布結(jié)果.,14,PPT學(xué)習(xí)交流,Erlotinib,Erlotinib,另一種奎那唑啉類化合物, 可選擇性地直接抑制EGFR 酪氨酸激酶并減

5、少EGFR 的自身磷酸化作用, 從而導(dǎo)致細(xì)胞生長停止和走向凋亡 erlotinib與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合首次顯示了生存優(yōu)勢 FDA批準(zhǔn)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性的NSCLC （至少先前有一個(gè)化療方案失?。?,15,PPT學(xué)習(xí)交流,ErlotinibTRIBUTE研究,北美TRIBUTE 研究，Phase III 試驗(yàn)，1059 初治病人，隨機(jī)接受 erlotinib (150 mg/d)或者安慰劑聯(lián)合carboplatin-paclitaxel OS、MTTP、客觀反應(yīng)無差異 副作用相似， erlotinib組腹瀉發(fā)生率稍高 (47.7% vs 43.2%).,16,PPT學(xué)習(xí)交流,ErlotinibTRI

6、BUTE研究,TRIBUTE研究亞組分析顯示 不吸煙者聯(lián)合erlotinib可以獲得生存期的益處(median survival, 23 vs 10 months; hazard ratio, 0.49; 95% confidence interval, 0.28-0.85),17,PPT學(xué)習(xí)交流,ErlotinibTALENT研究,TALENT研究，國際 Phase III trial ， 1172個(gè)初治進(jìn)展期NSCLC病人隨機(jī)接受 erlotinib（150 mg /d） 或安慰劑 聯(lián)合6周期 GP方案 Erlotinib GP沒有改善 OS、TTP和QOL 毒性相似， erlotinib

7、 組3/4度腹瀉 (6% vs 1%) 和3/4度皮疹 (10% vs 1%)發(fā)生率稍高.,18,PPT學(xué)習(xí)交流,EGFR-Targeted Therapies and Chemotherapy in Advanced Pretreated NSCLC,19,PPT學(xué)習(xí)交流,西妥昔單抗( C-225),是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合單抗, 可以阻斷EGF 和TGF與EGFR 的結(jié)合。這一競爭性結(jié)合的后果是抑制了相關(guān)配體結(jié)合后的酪氨酸激酶活性和其后的腫瘤生長。 結(jié)直腸癌和頭頸部鱗癌(Median survival 54m vs. 28m ,P=0.02) 有效,20,PPT學(xué)習(xí)交流,Cetu

8、ximab臨床研究,NSCLC研究正在進(jìn)行。 一線轉(zhuǎn)移性NSCLC中，研究了cetuximab聯(lián)合 PC, GCb, and VC. 二線治療中, 報(bào)道了docetaxel (75mg/m2 I.V. every 3 weeks)聯(lián)合cetuximab (400mg/m2 I.V. week 1, then 250 mg/m2 weekly thereafter) 治療 EGFR-positive腫瘤. 化療失敗的病人中仍有25%-30% 的RR. 一個(gè)Phase III trial 正在比較docetaxel或pemetrexed cetuximab的療效,21,PPT學(xué)習(xí)交流,EGFR靶向

9、治療的療效預(yù)測標(biāo)志,EGFR治療效果不同？ 亞組分析現(xiàn)實(shí)了 在日本人種中女性、不吸煙、支氣管肺泡癌的總有效率高， 其存在高頻的EGFR mutations,22,PPT學(xué)習(xí)交流,EGFR靶向治療療效的標(biāo)志,EGFR變異可以作為EGFR靶向治療的預(yù)測指標(biāo) TK domain of the EGFR 變異gefitinib有效 TK domain of the EGFR無變異 gefitinib不反應(yīng) EGFR mutations erlotinib有效 EGFR 無變異 erlotinib無效,23,PPT學(xué)習(xí)交流,EGFR靶向治療療效的標(biāo)志,K-ras變異EGFR下游的MAPK（mitogen

10、-activated protein kinase) 信號通路預(yù)后差 肺腺癌中，吸煙與K-ras變異有關(guān) TRIBUTE研究中，K-ras變異者生存期和TTP短,24,PPT學(xué)習(xí)交流,VEGF Signaling Pathway,血管生成的作用 VEGF (Vascular endothelial growth factor )及其變異體 VEGFR,25,PPT學(xué)習(xí)交流,bevacizumab,重組人源化VEGF單抗 Bevacizumab與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合首次顯示了生存優(yōu)勢 E4599 試驗(yàn)表明貝伐單抗+ 紫杉醇+ 卡鉑治療B 期和期的非鱗癌與單純化療相比, 可使有效率從10% 提高到27%

11、, 中位無進(jìn)展生存期從4. 5 個(gè)月提高到6. 4 個(gè)月, 中位生存時(shí)間從10. 2 個(gè)月提高到12. 5 個(gè)月。 但在貝伐單抗治療組15% 25% 有不同程度的高血壓, 3% 到5%出現(xiàn)蛋白尿。,26,PPT學(xué)習(xí)交流,ZD6474 (AstraZeneca),范得他尼( vandetanib, ZD6474 , 商品名Zactima) 合成的苯胺喹唑啉化合物, 為口服的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑( TKI ) , 可同時(shí)作用于EGFR、VEGFR和RET 酪氨酸激酶, 還可選擇性的抑制其他的酪氨酸激酶( 如Flt-1、PDGFR、Tie-2、FGFR-1 、erbB2、IGF-1R 等)

12、以及絲氨酸蘇氨酸激酶( 如CDK2、AKT、PDK 等) 。,27,PPT學(xué)習(xí)交流,范得他尼,期臨床研究顯示劑量限制性毒性為腹瀉、高血壓和皮疹。常見的毒副作用是腹瀉、皮疹、惡心、嘔吐以及無癥狀的QT間期延長。毒副作用與劑量相關(guān), 最大耐受劑量( MTD) 為300 mg。 2006 年2月批準(zhǔn)范得他尼為治療甲狀腺癌快速通道藥物。,28,PPT學(xué)習(xí)交流,范得他尼003 號研究,003 號研究比較范得他尼和吉非替尼治療一線或二線化療失敗的168 例晚期NSCLC 的療效。 與吉非替尼相比, 范得他尼明顯地延長了有效率和PFS( 分別為8% 和1% , 11. 9 周和8. 1 周, P =0. 0

13、11) 。 試驗(yàn)結(jié)果證明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控制率為14% , 而用范得他尼代替吉非替尼治療的病人疾病控制率達(dá)到32% , 預(yù)計(jì)中位總生存由范得他尼吉非替尼為6. 1 個(gè)月, 而由吉非替尼范得他尼為7. 4 個(gè)月( HR = 1. 19, 95%CI = 0. 84-1. 68),29,PPT學(xué)習(xí)交流,范得他尼006 號研究,006 號研究比較TXT 75 mg /m2+ 范得他尼( 100 mg 或300 mg) 或TXT + 安慰劑對127 例B- 期一線鉑類化療失敗的NSCLC 患者的療效和毒副作用。 結(jié)果表明范得他尼300 mg 組的有效率, 疾病控制率和生存明顯優(yōu)于范得他

14、尼100 mg 組和TXT 單藥組( 有效率分別為18% , 26%和11% ; 疾病控制率各組分別為64% 、83% 和56% ; 存活時(shí)間分別為18. 7 周, 17. 0 周和12 周) 。,30,PPT學(xué)習(xí)交流,范得他尼其他研究,評價(jià)范得他尼聯(lián)合紫杉醇( 200 mg /m2 ) + 卡鉑( AUC = 6) 一線治療B-期NSCLC 的初步試驗(yàn)結(jié)果可以看出范得他尼可同時(shí)聯(lián)合傳統(tǒng)的化療藥物治療NSCLC, 沒有明顯增加3 /4 度的不良反應(yīng)。 目前仍在進(jìn)行的期臨床試驗(yàn)有單藥范得他尼治療化療放療獲得完全或部分緩解的小細(xì)胞肺癌; 啟動(dòng)或即將啟動(dòng)的期臨床試驗(yàn)有范得他尼對比艾羅替尼二線治療NS

15、CLC 等。,31,PPT學(xué)習(xí)交流,Trials of Angiogenesis Inhibitors in NSCLC,32,PPT學(xué)習(xí)交流,其他VEGF途徑藥物,口服多受體TKIs，對VEGF、血小板生長因子蛋白受體均有顯著的抑制作用。 期臨床試驗(yàn)研究,對細(xì)胞因子難控制的腎細(xì)胞癌的治療效果確切，患者對治療的耐受性良好，副反應(yīng)易處理,AG-013736,33,PPT學(xué)習(xí)交流,其他VEGF途徑藥物,口服小分子藥物, 能夠抑制VEGF-R2、-R3 和-R1 以及血小板衍生生長因子( PDGFR-) 、KIT、FLT-3 和RET 的酪氨酸激酶活性, 通過特異性阻斷這些信號傳導(dǎo)途徑達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)

16、。 由于目前臨床上除了格列衛(wèi)以外, 沒有治療晚期胃腸間質(zhì)細(xì)胞瘤的藥物。治療腎癌的藥物也很少, 所以sunitinib 的II/III臨床試驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞。,Sunitinib( Sutent, SU11248),34,PPT學(xué)習(xí)交流,AZD2171,口服藥物,它主要抑制VEGFR-1、EGFR-2、VEGFR-3和PDGFR。,其他VEGF途徑藥物,35,PPT學(xué)習(xí)交流,MAPK/Ras/Raf Pathway,FTIs(法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑) 是表達(dá)ras變異基因的關(guān)鍵酶. FTIs包括SCH66336 (lonafarnib;Sarasar, Schering-Plough), R11577

17、7 (tipifarnib;Zarnestra, Janssen Pharmaceuticals), and BMS-214662 (Bristol-Myers Squibb). 臨床前研究中FTIs 對頭頸部鱗癌和NSCLC細(xì)胞均有抑制作用。 大量 Phase I trials 證明了FTIs的安全性和有效性 但Phase II/III trials 非常失望,36,PPT學(xué)習(xí)交流,R115777,Phase II trial ：單藥一線治療進(jìn)展期NSCLC 沒有客觀CR、PR出現(xiàn),37,PPT學(xué)習(xí)交流,Sorafenib,索拉菲尼,BAY 43-9006,一種新穎的多靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物。 具

18、有雙重的抗腫瘤作用: 一方面通過抑制RAF /MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長, 另一方面通過抑制VEGF 和PDGF 受體而阻斷腫瘤新生血管的形成, 間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。,38,PPT學(xué)習(xí)交流,Sorafenib,2005 年12 月20 日快速批準(zhǔn)了索拉菲尼作為晚期腎細(xì)胞癌的治療藥物。這是美國FDA 10 年來第一次批準(zhǔn)治療腎癌的藥物。 此外, 臨床研究的初步結(jié)果表明, 索拉菲尼對肝癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤有潛在的抗腫瘤效應(yīng)。,39,PPT學(xué)習(xí)交流,mTOR,Mammalian Target of Rapamycin，哺乳類雷帕霉素靶蛋白 調(diào)控細(xì)胞存活、增殖和血管

19、生成的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起到重要作用的調(diào)控蛋白。 活性受到 P13 激酶 /Akt 途徑的調(diào)控，這途徑在許多人類腫瘤中處于異常的激活狀態(tài)。 mTOR 是許多信號傳導(dǎo)途徑的重要 “限速”瓶頸，因此已經(jīng)作為研究腫瘤治療的重要靶目標(biāo)。 CCI-779(Temsirolimus,Wyeth Laboratories), mTOR抑制劑，Phase I/II 腎癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌和套細(xì)胞淋巴瘤 其他mTOR抑制劑：RAD001 (Novartis) 和AP23573 (ARIAD).,40,PPT學(xué)習(xí)交流,Cyclooxygenase-2 (COX-2),COX-2作為體內(nèi)前列腺素合成的限速酶 COX-

20、2的表達(dá)增加,可促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移,降低細(xì)胞之凋亡,增加癌的血管新生（NSCLC、頭頸部鱗癌和結(jié)直腸腺癌） COX-2上調(diào)預(yù)后差,41,PPT學(xué)習(xí)交流,COX-2,在肺腺癌高表達(dá)，鱗癌和小細(xì)胞癌低表達(dá) 癌前病變的表達(dá)有所增加 臨床前研究證明對肺、乳腺、腸、前列腺癌預(yù)防和治療有效,42,PPT學(xué)習(xí)交流,二、三線治療的其他途徑,Bexarotene(維甲酸類) TLK286(Telik公司 )由GST P1-1進(jìn)行活化，GST P1-1是一種酶，在人體腫瘤中的水平往往高于相應(yīng)的正常組織。GST P1-1水平升高也與化療藥物耐受有關(guān)。一旦活化TLK286將啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的凋亡過程。 LY317615,一種蛋白激酶Cb抑制劑,43,PPT學(xué)習(xí)交流,問題與展望,同樣是EGFR阻斷劑的單克隆抗體Cetuximab和小分子化合物Gefitinib和Tarceva在與化療藥物聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)出完全不一樣的結(jié)果。 前者在結(jié)腸癌和頭頸部腫瘤中與化療藥表現(xiàn)出協(xié)同作用，甚至能逆轉(zhuǎn)化療的耐藥；而后者在晚期非小細(xì)胞肺癌的治療中完全不能增加當(dāng)前最好的化療藥物（如GC和TCb）的療效，國際上四個(gè)大型期隨機(jī)臨床研究均以失望結(jié)果而告終。,44,PPT學(xué)習(xí)交流,問題與展望,同樣是小分子化合物的ZD6474與多