結(jié)締組織病和風(fēng)濕性疾病.ppt

1、第九篇 結(jié)締組織病和風(fēng)濕性疾病,第二章,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA),1、掌握RA的臨床表現(xiàn)、診斷和鑒別診斷 掌握RA的治療 2、熟悉RA的病理改變和實驗室檢查 3、了解RA的病因、發(fā)病機(jī)制,講授目的和要求,講授主要內(nèi)容,概述 病因 發(fā)病機(jī)制 病理 臨床表現(xiàn) 實驗室和其他檢查 診斷標(biāo)準(zhǔn) 鑒別診斷 治療,RA是一個累及周圍關(guān)節(jié)為主的系統(tǒng)性炎癥性自身免疫病。主要表現(xiàn)為慢性、對稱性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎 關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、增生形成血管翳，侵犯關(guān)節(jié)軟骨、骨和肌腱等，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞，最終關(guān)節(jié)畸形和功能喪失 RA多見于中年女性，患病率:我國0.32%0.36%，歐美為1% 60

2、%70%的RA患者在活動期血清中出現(xiàn)類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor, RF）,概 述,尚不完全清楚 （一）感染因子： 改變滑膜細(xì)胞或淋巴細(xì)胞基因表達(dá) 活化B細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子 分子模擬(molecular mimicry) （二）遺傳傾向 流行病學(xué)調(diào)查顯示有一定的遺傳傾向 易感基因：HLA-DR、HLA-DQ以及HLA以外的某些基因被證明 與RA的發(fā)病、發(fā)展有關(guān)，即RA是一個多基因的疾病,病 因,機(jī)體免疫功能異常 抗原（Ag）進(jìn)入人體 Th細(xì)胞活化 分泌細(xì)胞因子等 B細(xì)胞活化 漿細(xì)胞 分泌RF和其他抗體，形成免疫復(fù)合物 關(guān)節(jié)炎等炎癥病變 抗原（Ag） 滑膜的巨

3、噬細(xì)胞活化，Th細(xì)胞浸潤 IL-2、IFN-、TNF-、IL-1、IL-6、IL-8增多 滑膜炎 滑膜細(xì)胞出現(xiàn)不正常凋亡過程,發(fā)病機(jī)制,RA的基本病理改變滑膜炎（synovitis） 急性期滑膜炎：滲出性和細(xì)胞浸潤 慢性期滑膜炎：滑膜細(xì)胞增生，間質(zhì)層大量炎癥細(xì) 胞浸潤，微血管新生，血管翳(pannus)形成 軟骨和 骨破壞 關(guān)節(jié)外病變的病理改變血管炎（vasculitis）,病 理,80%患者3550歲發(fā)病，女:男=3:1 起病緩慢、隱匿，少數(shù)急劇 呈慢性病程、反復(fù)發(fā)作 一般癥狀有低熱、乏力、全身不適、體重下降等 關(guān)節(jié)炎特點：主要累及小關(guān)節(jié)，尤其是手的對稱性多關(guān)節(jié)炎,臨床表現(xiàn),關(guān)節(jié)表現(xiàn),晨僵(

4、morning stiffness) 持續(xù)時間較長，見于95%以上的患者，是病情活動指標(biāo)之一 疼痛(pain)、壓痛(tenderness) 對稱性、持續(xù)性 關(guān)節(jié)腫脹(swelling) 因關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液、關(guān)節(jié)周圍軟組織炎癥或滑膜肥厚引起 關(guān)節(jié)畸形(joint deformity) 晚期，如關(guān)節(jié)強(qiáng)直、尺側(cè)偏斜、屈曲畸形等,峰谷畸形,頸椎受累 頸痛、活動受限，脊髓受壓 肩、髖關(guān)節(jié)受累 局部疼痛和活動受限，很難發(fā)現(xiàn)腫脹 顳頜關(guān)節(jié)受累 講話或咀嚼時疼痛加重，甚至張口受限,特殊關(guān)節(jié)表現(xiàn),關(guān)節(jié)功能狀態(tài)分級（美國風(fēng)濕病學(xué)會）,級：能照常進(jìn)行日常生活和各項工作 級：可進(jìn)行一般的日?；顒雍湍撤N職業(yè)工作， 但參與

5、其他項目活動受限 級：可進(jìn)行一般的日?；顒?，但參與某種職業(yè) 工作或其他項目活動受限 級：日常生活的自理和參與工作的能力均受限,1. 類風(fēng)濕結(jié)節(jié)(rheumatoid nodules) 多位于關(guān)節(jié)隆突及受壓部位的皮下，提示RA病情活動 2. 類風(fēng)濕血管炎 可出現(xiàn)在任何系統(tǒng) 3. 肺損害 肺間質(zhì)病變 肺結(jié)節(jié)樣改變 胸膜炎,關(guān)節(jié)外表現(xiàn),類 風(fēng) 濕 皮 下 結(jié) 節(jié),4.心臟損害 心包炎是最常見的心臟受累表現(xiàn) 5.胃腸道表現(xiàn) 上腹痛、惡心、黑便等，應(yīng)注意抗風(fēng)濕藥物的損傷 6.腎損害 抗風(fēng)濕藥物可能引起腎損害；長期RA可并發(fā)淀粉樣變性,7.神經(jīng)病變 脊髓受壓：由頸椎骨突關(guān)節(jié)的類風(fēng)濕病變引起 腕管綜合征：正

6、中神經(jīng)在腕關(guān)節(jié)處受壓引起 多發(fā)性神經(jīng)炎：小血管炎的缺血性病變引起 8.血液系統(tǒng)病變 貧血、白細(xì)胞減少、血小板增多或減少,Fetly綜合征（Fetly syndrome） RA伴有脾大、中性粒細(xì)胞減少等 干燥綜合征（Sjgrens syndrome, SS） 約30%40%RA患者有繼發(fā)性SS，表現(xiàn)為干燥性角結(jié)膜炎和口干燥征,實驗室和其他檢查,血常規(guī)(blood routine) 輕至中度貧血。活動期可有血小板增高 紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR) 觀察疾病活動性和嚴(yán)重性的指標(biāo) C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP) 觀察疾

7、病活動性和嚴(yán)重性的指標(biāo),自身抗體檢查,類風(fēng)濕因子（rheumatoid facter,RF） 有IgM、1gG和IgA型 臨床IgM型RF多見，見于約70的患者，其滴度與RA的活動性和嚴(yán)重性呈比例 RF也見于其他疾病，如其他結(jié)締組織病、肺結(jié)核和惡性腫瘤等 5的正常人出現(xiàn)低滴度的RF,抗角蛋白抗體(anti-keratin antibodies, AKA) 抗核周因子(anti-perinuclear factors,APF)抗體 抗聚角蛋白微絲蛋白抗體(anti-filaggrin antibody,AFA) 抗環(huán)瓜氨酸肽抗體 (anti-cyclic citrullinated peptid

8、e antibody,anti-CCP) 上述各抗體對RA的敏感性較RF低，特異性90，較RF高，有助于RA的早期診斷,抗角蛋白抗體譜,名稱 陽性率（%） 特異性（%） RF 6070 86 AKA 4473 90 APF 4866 92 AFA 4769 93 anti-CCP 4782 96,RA相關(guān)的自身抗體,其他免疫學(xué)檢查,免疫復(fù)合物 (immunocomplex, IC) 70患者血清中出現(xiàn)各種類型的免疫復(fù)合物，尤其是活動期和RF陽性的RA患者 補(bǔ)體(complement, C) 急性期和活動期，患者血清補(bǔ)體升高；伴有血管炎者可出現(xiàn)低補(bǔ)體血癥,關(guān)節(jié)滑液(synovial fluid)

9、 正常膝關(guān)節(jié)腔滑液不超過3.5ml； 關(guān)節(jié)有炎癥時滑液增多 正?；褐蠾BC 200106/L，粘度高； 關(guān)節(jié)炎滑液WBC (200075000)106/L， 中性粒細(xì)胞占優(yōu)勢，粘度差 類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的活檢 呈血管炎改變,其他輔助檢查,關(guān)節(jié)X線檢查 關(guān)節(jié)病變的分期 I 期 關(guān)節(jié)端的骨質(zhì)疏松； II期 關(guān)節(jié)間隙因軟骨的破壞而變得狹窄； 期 關(guān)節(jié)面出現(xiàn)蟲鑿樣破壞性改變； 期 關(guān)節(jié)半脫位和關(guān)節(jié)破壞后的纖維性和骨性強(qiáng)直 CT：可以顯示在X線片上尚看不出的骨破壞 MRI：可以顯示關(guān)節(jié)軟組織早期病變 ECT：可顯示全身骨骼及關(guān)節(jié)情況,影像學(xué)檢查,關(guān)節(jié)影像,X線,ECT,美國風(fēng)濕病學(xué)會于1987年修訂的RA分類

10、標(biāo)準(zhǔn) 一些早期或不典型的患者，需結(jié)合RA臨床特點， 結(jié)合抗角蛋白抗體譜等輔助檢查進(jìn)行綜合分析,診斷標(biāo)準(zhǔn),RA分類標(biāo)準(zhǔn) （美國風(fēng)濕病學(xué)會1987年）, 晨僵持續(xù)1小時(每天)，病程至少6周； 有3個或3個以上的關(guān)節(jié)腫，至少6周； 腕、掌指、近端指關(guān)節(jié)腫，至少6周； 對稱性關(guān)節(jié)腫，至少6周； 有皮下結(jié)節(jié)； 手X線片改變(至少有骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)間隙的狹窄)； 血清RF含量升高 滿足4條或4條以上并排除其他關(guān)節(jié)炎即可診斷為RA,鑒別診斷,強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS) 銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis，PA) 骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis

11、，OA) 痛風(fēng)(gout) 結(jié)締組織病所致的關(guān)節(jié)炎,如SS、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE） 其他病因的關(guān)節(jié)炎:風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎等,治 療,目的 減輕關(guān)節(jié)腫痛和關(guān)節(jié)外的癥狀 控制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，防止和減輕關(guān)節(jié)的破壞， 保持受累關(guān)節(jié)的功能 促進(jìn)已破壞的關(guān)節(jié)骨的修復(fù) 措施：一般性治療、藥物治療、外科手術(shù)治療等，其中以藥物治療最為重要 早期診斷、早期治療是RA治療的關(guān)鍵,一般性治療,休息 急性期關(guān)節(jié)制動 恢復(fù)期關(guān)節(jié)功能鍛煉 心理康復(fù)治療,藥物治療,(一) 非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs ) 作用機(jī)制：通過抑制環(huán)氧酶(COX)的作

12、用，減少前列腺素合成，產(chǎn)生抗炎止痛作用。COX有兩種同功酶 (COX-1，COX-2) 不能更改病程和預(yù)防關(guān)節(jié)破壞 不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、水腫、血壓升高、血細(xì)胞減少、凝血障礙、肝腎損害等 注意事項：劑量個體化， 只有在一種NSAIDs足量使用12周后無效才更改為另一種，不宜同時服用兩種NSAIDs。老年人宜選擇半衰期短的NSAIDs,DMARDs具有改善和延緩病情進(jìn)展作用，較NSAIDs發(fā)揮作用慢，臨床癥狀的明顯改善大約需1-6個月，故又稱慢作用藥 RA一經(jīng)診斷即開始DMARDs治療。首選甲氨蝶呤（MTX），并 將其作為聯(lián)合治療的基本藥物。如患者對MTX不能耐受，可改來氟米特或其他DMARDs

13、,（二）改變病情抗風(fēng)濕藥 (disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs),藥物,起效時,間,(,個月,),常用劑,量,(,mg,),給藥,途徑,毒性反應(yīng),甲氨蝶呤,1,-,2,7.5,15,每周,口服,肌注,靜注,胃腸道癥狀、口腔炎、皮疹、,脫發(fā)，偶有骨髓抑制、肝臟毒,性，肺間質(zhì)變（罕見但嚴(yán)重，,可能危及生命）,柳氮磺吡啶,1,-,2,1000,23,次,/,日,口服,皮疹，偶有骨髓抑制、胃腸道,不耐受。,對磺胺過敏者不宜服用,來氟米特,1,-,2,1020,1,次,/,日,口服,腹瀉、瘙癢、可逆性轉(zhuǎn)氨酶升,高，脫發(fā)、皮疹,氯喹,2,-,4,250

14、,1,次,/,日,口服,頭暈、頭痛、皮疹、,視網(wǎng)膜毒,性、心肌損害，禁用于竇房結(jié),功能不全，傳導(dǎo)阻滯者,常用于RA的DMARDs,啶,常用于,RA,的,DMARDs,藥物,起效,時間,(,個月,),常用劑量,(,mg,),給藥,途徑,毒性反應(yīng),羥氯喹,2,-,4,200,12,次,/,日,口服,偶有皮疹、腹瀉，罕有視網(wǎng),膜毒性，禁用于竇房結(jié)功能,不全，傳導(dǎo)阻滯者,金諾芬,4,-,6,3,1,2,次,/,日,口服,可有口腔炎、皮疹、骨髓抑,制、血小板減少、蛋白尿，,但發(fā)生率低，腹瀉常見。,硫唑嘌呤,2,-,3,50,150,1,次,/,日,口服,骨髓抑制、偶有肝毒性、早,期流感樣癥狀（如發(fā)熱、胃

15、,腸道癥狀、肝功能異常）,青霉胺,3,-,6,250750,1,次,/,日,口,服,皮疹、口腔炎、味覺障礙、,蛋白尿、骨髓抑制、偶有嚴(yán),重自身免疫病,強(qiáng)大的抗炎作用，可迅速緩解關(guān)節(jié)炎癥狀，改善關(guān)節(jié)功能。在DMARDs起效前發(fā)揮“橋梁”作用 適用于有關(guān)節(jié)外癥狀者或關(guān)節(jié)炎明顯或急性發(fā)作者 GC治療RA的原則：不需用大劑量時則用小劑量；能短期使用者，不長期使用 不良反應(yīng)：向心性肥胖，痤瘡，并發(fā)或加重感染，高血壓，高血糖，精神癥狀等,（三）糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC),1、雷公藤 雷公藤多甙 10mg20mg, tid, 飯后服 不良反應(yīng)：性腺抑制、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、可逆性肝酶升高 2、白勺總甙 白勺總甙 600mg， bid-tid 不良反應(yīng)：大便次數(shù)增多，輕度納差等,（四）植物藥,1、生物制劑，如抗腫瘤壞死因子-（TNF-） （1） infliximab 是TNF-的單克隆抗體 （2）etanercep