中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南2013.ppt

1、中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治指南2013版,DLBCL的定義,彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)為侵襲性大B淋巴細(xì)胞腫瘤，呈彌漫性生長(zhǎng)。腫瘤細(xì)胞核與正常組織細(xì)胞核相近或大，細(xì)胞體積大于正常淋巴細(xì)胞的兩倍。,未分類的:6% 毛細(xì)胞白血病: 0% 脾邊緣區(qū)淋巴瘤: 1% 淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤: 1% 伯基特淋巴瘤: 2% 淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤: 1% 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤: 3%,常見(jiàn)的 B-非霍奇金淋巴瘤,LPIS,李小秋教授,DLBCL的臨床特征,發(fā)生于任何年齡，高峰為50-70歲，男稍多于女 淋巴結(jié)腫大。40% 病變于結(jié)外，包括胃腸、 皮膚、CN系統(tǒng)、軟組織和各臟器 多為臨床III-IV期 預(yù)后

2、與年齡、分期、風(fēng)險(xiǎn)分組、LDH等有關(guān) 分子學(xué)或免疫組化亞型與預(yù)后相關(guān)：GCB型 預(yù)后好于 非GCB。,DLBCL臨床異質(zhì)性-不同結(jié)外部位的預(yù)后,DLBCL 診斷,典型的免疫表型： 泛B細(xì)胞表型：CD45+、CD20+、PAX5+、CD3- 生發(fā)中心型：CD10+或BCL-6+，IRF4/MUM1- 非生發(fā)中心型：CD10-、IRF4/MUM1+；或BCL-6-、IRF4/MUM1-,診斷有賴于病理檢查,初次診斷推薦切除或部分切除活檢 針刺活檢僅限于無(wú)法進(jìn)行切除活檢時(shí) 需聯(lián)合免疫組化、流式、PCR技術(shù)等 免疫組化病理分型對(duì)臨床預(yù)后的指導(dǎo)意義仍有爭(zhēng)議,DLBCL的分期,Lister TA et a

3、l. J of Clin Onc 1989;7(11): 1630-6,DLBCL的體能狀態(tài)評(píng)分,DLBCL的預(yù)后判斷,國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI),年齡調(diào)整的國(guó)際預(yù)后指數(shù)(aaIPI),年齡： 60歲 體能狀態(tài)評(píng)分： 2-4 LDH： 正常值 結(jié)外受累部位： 1個(gè) 疾病分期： III或IV期,適用于年齡60歲的患者,體能狀態(tài)評(píng)分： 2-4 結(jié)外受累部位： 1個(gè) 疾病分期： III或IV期,The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993; 29:98794,DLBCL的分層標(biāo)

4、準(zhǔn),年輕 (60),老年 (60歲),DLBCL的治療前評(píng)估,病史 體格檢查：一般狀況、行為狀態(tài)評(píng)分、全身淺表淋巴結(jié)、韋氏環(huán)、心肺、肝脾、腹部腫塊、全身皮膚 體能狀態(tài) 實(shí)驗(yàn)室檢查：三大常規(guī)、肝腎功能、ECG、LDH、2-微球蛋白 都應(yīng)骨髓活檢及穿刺，以明確是否存在骨髓受侵。 1.6cm 乙肝相關(guān)檢查、DNA拷貝，HIV。丙肝檢查只需高?；颊咧袡z測(cè) 影像學(xué)檢查 所有患者做頸、胸部、腹部、盆腔CT。 推薦做PET-CT替代CT。 原發(fā)于鼻腔和韋氏環(huán)時(shí)做頭頸部CT 胃腸道受侵時(shí)做胃腸鏡 中樞神經(jīng)受侵時(shí)做腰穿以及顱腦MRI,DLBCL的治療歷程,Fisher RI, et al. N Engl J M

5、ed 1993; 328:10026,美羅華問(wèn)世前，DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)方案為6-8周期CHOP，約1/3的患者可獲得5年生存。隨后出現(xiàn)的更強(qiáng)烈的化療方案卻未能進(jìn)一步提高患者的生存率，而毒性顯著增加。,2000年以后，隨著美羅華的引入，R-CHOP極大提高了DLBCL的生存率，成為了DLBCL的治療金標(biāo)準(zhǔn)。,DLBCL患者的一線治療推薦,老年DLBCL患者的一線治療推薦： 8R+6CHOP14/CHOP21,年輕DLBCL患者的一線治療推薦： 預(yù)后良好的年輕患者 6-8R+4-6CHOP (aaIPI=0, 無(wú)大包塊) 預(yù)后欠佳的年輕患者 8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14 (aaIPI

6、=1和/或有大包塊) 年輕高?；颊?8R+6-8CHOPE (aaIPI2),支持的臨床研究數(shù)據(jù),8R+CHOP21 GELA LNH98-5研究 8R+CHOP14RICOVER-60研究 8R+CHOP14 vs. 8R+CHOP21NCRI UK研究,N=399 初治DLBCL 60-80歲 II、III、IV期 PS 0-2,8 x R-CHOP-21,8 x CHOP-21,隨 機(jī) 分 組,CHOP: 環(huán)磷酰胺： 750 mg/m 多柔比星： 50 mg/m 長(zhǎng)春新堿：1.4 mg/m 強(qiáng)的松：40 mg/m/day x 5 days R-CHOP: CHOP+美羅華 375 mg/

7、m2 , d1,Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741,GELA LNH98-5研究設(shè)計(jì),1998年，歐洲成年淋巴瘤研究組GELA 發(fā)起了LNH98-5研究， 用以探索免疫化療一線治療老年DLBCL患者的有效與安全性,100 80 60 40 20 0,R+CHOP21 （n=202）,CHOP21 （n=197）,76%,63%,P=0.005,8R+CHOP顯著提高CR/CRu,CR+CRu（%）,Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Mee

8、ting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741,GELA LNH98-5：近期緩解率,(n=202),(n=197),Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741,53%,35%,GELA LNH98-5：長(zhǎng)生存數(shù)據(jù)更新,死于心血管疾病：CHOP;10; R-CHOP;16,4.9y,3.5y,8.4y,RCHOP顯著延長(zhǎng)中位生存期至8.4年，10年OS提高16%,隨 機(jī) 分 組,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008

9、 Feb;9(2):105-16,N=1222 初治 侵襲性B-NHL (DLBCL:80%) IPI 0-2：60% IIV期 6180歲,RICOVER-60研究設(shè)計(jì),8 療程美羅華給藥時(shí)間: 1,15,29,43,57,71,85,99,完全緩解率* (%),100 50 0,68%,72%,78%*,76%,8R+6CHOP14獲得最高的CR率,*與6CHOP14治療組相比，P=0.0069,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16,RICOVER-60：近期緩解率,總生存率（%）,總生存期（月）,*與6CHOP

10、14治療組相比，P=0.0181,8R+6CHOP14的3年OS提高了12%,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16,78%,72%,68%,66%,RICOVER-60：3年總生存率,3 , 4: p = 0.561,1: 6 x CHOP-14 2: 8 x CHOP-14 3: 6 x CHOP-14 + 8 x R 4: 8 x CHOP-14 + 8 x R,66%,63%,53%,47%,Pfreundschuh M, et al. 2006 ASH Abs.205,3年無(wú)事件生存,RICOVER-60：3

11、年EFS,DLBCL 一線治療推薦,老年DLBCL患者的一線治療推薦 考慮給 8R- 6/8 X CHOP21 超高齡（80y） 無(wú)心功能不全：6x R-miniCHOP21 有心功能不全：慎用阿霉素,DLBCL患者的一線治療推薦,老年DLBCL患者的一線治療推薦： 8R+6CHOP14/CHOP21,年輕DLBCL患者的一線治療推薦： 預(yù)后良好的年輕患者 6-8R+4-6CHOP21 (aaIPI=0, 無(wú)大包塊) 預(yù)后欠佳的年輕患者 8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14 (aaIPI=1和/或有大包塊) 年輕高?；颊?8R+6-8CHOPE (aaIPI2),100 80 60 4

12、0 20 0,生存率 (%),0246810,年,80.0% (95% CI: 75.3%-83.9%),90.1% (95% CI: 86.4%-92.9%),R-CHOP樣(n=413) CHOP樣(n=410) p=0.0004,Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 101322,MInT研究證實(shí)美羅華- CHOP樣顯著延長(zhǎng)患者六年OS,MInT研究是18個(gè)國(guó)家專家組成的美羅華國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，比較美羅華聯(lián)合CHOP樣方案相對(duì)CHOP樣方案在18-60歲年輕DLB

13、CL患者中療效的隨機(jī)III期臨床研究。,100 80 60 40 20 0,無(wú)進(jìn)展生存率(%),024 6 810,年,63.9% (95% CI: 58.4%-68.9%),80.2% (95% CI: 75.4%-84.1%),R-CHOP樣(n=413) CHOP樣(n=410) p0.0001,Michael Pfreundschuh, Evelyn Kuhnt, Lorenz Trmper, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 101322,MInT研究證實(shí)美羅華- CHOP樣顯著延長(zhǎng)患者六年P(guān)FS,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.

14、7,0.8,0.9,1.0,無(wú)事件生存率,0,24,48,72,96,120,月,P = 0.004,84.2%,70.7%,1.0,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,無(wú)進(jìn)展生存率,0,24,48,72,96,120,月,76.7%,89.5%,P = 0.002,94.8%,88.1%,P = 0.017,0,24,48,72,96,120,預(yù)后欠佳: aaIPI=1 和或伴大包塊,預(yù)后良好: aaIPI=0 且無(wú)大包塊,EFS,PFS,OS,月,預(yù)后欠佳的患者療效仍需提高，提示6療程美羅華療程不足,M Pfreundschuh et al. 2

15、010 ASH,6R-CHOP-like vs. CHOP-like,MInT研究隨訪6年的亞組分析,近期療效R-CHOEP優(yōu)于RCHOP,年輕高危DLBCL患者強(qiáng)化誘導(dǎo)治療,丹麥回顧多中心自2004-2008年159例18-60歲中高危DLBCL患者給予 RCHOP-14 vs RCHOEP-14的療效與生存,A.O Gang et al, Annals of Oncology 2012,23: 147153,年輕高危DLBCL患者強(qiáng)化誘導(dǎo)治療,遠(yuǎn)期療效R-CHOEP優(yōu)于RCHOP,75%,62%,OS,70%,58%,PFS,DLBCL患者的一線治療推薦,老年DLBCL患者的一線治療推薦：

16、 8R+6CHOP14/CHOP21,年輕DLBCL患者的一線治療推薦： 預(yù)后良好的年輕患者 6-8R+4-6CHOP (aaIPI=0, 無(wú)大包塊) 預(yù)后欠佳的年輕患者 8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14 (aaIPI=1和/或有大包塊) 年輕高?；颊?8R+6-8CHOPE (aaIPI2),DLBCL 一線治療推薦,年輕DLBCL患者的一線治療推薦： 年輕低危患者 6X R-CHOP21 aaIPI = 0 年輕低?；颊?8X R-CHOP21 aaIPI =1 同時(shí)伴大包塊（7.5CM） 結(jié)束后再加受累野放療 或直接高強(qiáng)度R-ACVBP 年輕高?；颊?尚未標(biāo)準(zhǔn)， 建議R-CH

17、OP 基礎(chǔ)上 (aaIPI2) 增加藥物或密度。CR后ABCT.,美羅華時(shí)代各年齡段病人均受益-加拿大10年4021例DLBCL患者,年齡60,年齡60-79,年齡 80,76%,67%,P=0.002,52%,41%,32%,27%,P=0.02,P=0.36,復(fù)發(fā)/難治性DLBCL,30%的DBLCL患者最終復(fù)發(fā) 大部分在治療后早期復(fù)發(fā) 一部分患者在治療后5年甚至更長(zhǎng)時(shí)間復(fù)發(fā) 晚期復(fù)發(fā)患者即使初治時(shí)臨床特征較好，復(fù) 發(fā)后仍然預(yù)后較差,復(fù)發(fā)/難治性DLBCL的治療推薦,二線方案眾多，但仍然缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案,中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防,鼻旁竇、睪丸、骨髓和乳腺淋巴瘤患者 應(yīng)接受CNS預(yù)防治療,中高危、高?；?/p>

18、者，尤其兩個(gè)及以上部位結(jié)外累及 或LDH升高的患者，有CNS侵犯風(fēng)險(xiǎn)。 此類患者需要預(yù)防治療,預(yù)防： 4 8 次鞘內(nèi)注射 MTXAra-C 或 3-3.5g/M2 全身MTX給與,如CNS實(shí)質(zhì)受累：應(yīng)全身 MTX 加入治療方案 有軟腦膜受累：4 8 次鞘注 MTX Ara-C 3-3.5g/M2 全身MTX,并發(fā)癥的處理,并發(fā)癥的處理,DLBCL的隨訪,復(fù)查項(xiàng)目：血常規(guī)、肝腎功能、LDH、2-MG、ECG、 腹部B超、胸片或CT及其他必要檢查。,時(shí)間：,內(nèi)容：,療 效 標(biāo) 準(zhǔn),非PET- CT,PET- CT,非 PET-CT,*骨髓穿刺及活檢僅在治療前陽(yáng)性或治療中有異常血象等臨床指征時(shí)才進(jìn)行。 - 無(wú)論治療前病變范圍如何，治療后均需做胸腹盆腔CT。,Cheson BD et al. J Clin Oncol 1999; 17:1244,修正療效標(biāo)準(zhǔn) (含PET-CT),SPD：最大垂直徑乘積之和,Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86,修正療效標(biāo)準(zhǔn) (含PET-CT),SPD: 最大垂直徑乘積之和。 SD: 疾病穩(wěn)定。 PD：疾病進(jìn)展,Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;