乙型肝炎病毒血清標(biāo)志及其意義.ppt

1、乙型肝炎病毒血清標(biāo)志及其意義,流行病學(xué),HBV攜帶者的全球患病率,HBsAg攜帶者-患病率 8%記錄不詳,1)WHO 2003; 2) 1992-1995年全國(guó)病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查,全球人口1/3（近20億）曾感染HBV,約3.5億人發(fā)生慢性HBV感染,每年約100萬(wàn)人HBV感染相關(guān)的肝衰竭、肝硬化和肝癌 中國(guó)HBV感染率(57.6%)HBV攜帶率(9.75%)即中國(guó)有6.9億人曾感染過(guò)HBV ，其中1.2億人長(zhǎng)期攜帶HBV,慢性乙型肝炎患者約3000萬(wàn)例，并以每年新增病例10萬(wàn)25萬(wàn)的速度增長(zhǎng)。,HBV慢性攜帶者世界地區(qū)分布,隨機(jī)選擇13個(gè)市縣，1890個(gè)家庭5898人進(jìn)行乙肝調(diào)查,我

2、國(guó)HBV高感染區(qū) 感染率64.2% HBsAg（）11.1% 全國(guó)平均水平 豫東南豫西北 農(nóng)村城市,王春儉等 （河南省CDC）河南省病毒性乙型肝炎流行特點(diǎn)及控制策略河南醫(yī)學(xué)研究1999，(1),商城16.9%,睢縣 15.0%,確山 14.3%,西峽 12.8%,內(nèi)黃 5.4%,新安 5.7%,鄭州 7.3%,流 行 病 學(xué),河南省HBV流行情況,HBV感染的轉(zhuǎn)歸,急性HBV感染,慢性HBV感染,成年期感染 5%10%,肝硬化,肝功能衰竭,肝細(xì)胞癌,慢性乙型肝炎,5年發(fā)生率12%25%,5年發(fā)生率5%15%,5年發(fā)生率20%23%,肝移植,嬰兒期感染 85%95 %,HBeAg,anti-HB

3、e,HBV DNA,ALT,肝組織無(wú)明顯異常 肝組織壞死炎癥表現(xiàn) 肝組織無(wú)明顯異常 肝組織壞死炎癥,慢性HBV感染的自然病程,免疫耐受 免疫清除 非活動(dòng)或低復(fù)制期 再活動(dòng),活動(dòng)性慢性乙型肝炎 肝硬化,HBsAg,活動(dòng)性慢性乙型肝炎 肝硬化,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682 Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181,慢性HBV感染臨床診斷小結(jié),攜帶者,慢性乙肝,HBeAg-乙肝,乙肝 肝硬化,乙肝相關(guān)肝癌,隱匿性慢性乙肝,HBV攜帶者(HBV DNA+),非活動(dòng)性HBsAg攜帶者(HBV DNA),

4、輕、中、重,活動(dòng)期和靜止期,代償期,失代償期,HBeAg+乙肝,HBV的復(fù)制過(guò)程,修補(bǔ)正鏈,宿主RNA聚合酶,Blumberg 于1965年在澳大利亞土著人 血清中發(fā)現(xiàn)澳大利亞抗原 (表面抗原）. HBV在我國(guó)感染率及發(fā)病率均高(圖). 乙肝病毒兩對(duì)半是我國(guó)約定俗成的俗稱，國(guó)際上統(tǒng)稱乙型肝炎病毒血清標(biāo)志。,乙型肝炎病毒的結(jié)構(gòu),小球形顆粒,Danes 顆粒,管形顆粒,HBV屬嗜肝脫氧核糖核酸病毒，其完整的病毒顆粒（即 Dane 顆粒）直徑42nm。包括二部分：1、包膜蛋白即乙型肝炎表面抗原(HBsAg) ，在肝細(xì)胞內(nèi)合成，大量釋放于血循環(huán)中，其本身只有抗原性而無(wú)感染性。2、核心部分：包括雙股環(huán)狀

5、DNA，DNA聚合酶（DNA-P），核心抗原及E抗原，為病毒復(fù)制的主體，有傳染性。 乙肝病毒感染后基本無(wú)法從人體內(nèi)完全清除。一則cccDNA可能在患者肝內(nèi)存活多年，二則乙肝病毒基因很早就可能和肝細(xì)胞核整合。 微量HBVDNA對(duì)肝臟的影響：與癌變可能有關(guān)，乙肝病毒再激活有關(guān)。,HBV DNA檢測(cè),HBVDNA聚合酶鏈反應(yīng)PCR HBV DNA定性和定量檢測(cè)：反映病毒復(fù)制情況或水平，定量檢測(cè)可判斷復(fù)制程度、傳染性大小、抗病毒療效。 PCR因方法和試劑的靈敏性有一檢測(cè)的閾值，不能表達(dá)極低復(fù)制水平的感染，因而并不能代替血清標(biāo)志物的檢測(cè)。事實(shí)上HBVM的檢測(cè)與HBVDNA一樣重要。在診斷、治療及預(yù)后的判

6、斷 等方面HBVDNA都不能替代。,HBV感染的轉(zhuǎn)歸,急性HBV感染,慢性HBV感染,成年期感染 5%10%,肝硬化,肝功能衰竭,肝細(xì)胞癌,慢性乙型肝炎,5年發(fā)生率12%25%,5年發(fā)生率5%15%,5年發(fā)生率20%23%,肝移植,嬰兒期感染 85%95 %,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,ALT,肝組織無(wú)明顯異常 肝組織壞死炎癥表現(xiàn) 肝組織無(wú)明顯異常 肝組織壞死炎癥,慢性HBV感染的自然病程,免疫耐受 免疫清除 非活動(dòng)或低復(fù)制期 再活動(dòng),活動(dòng)性慢性乙型肝炎 肝硬化,HBsAg,活動(dòng)性慢性乙型肝炎 肝硬化,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1

7、682 Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181,慢性HBV感染臨床診斷小結(jié),攜帶者,慢性乙肝,HBeAg-乙肝,乙肝 肝硬化,乙肝相關(guān)肝癌,隱匿性慢性乙肝,HBV攜帶者(HBV DNA+),非活動(dòng)性HBsAg攜帶者(HBV DNA),輕、中、重,活動(dòng)期和靜止期,代償期,失代償期,HBeAg+乙肝,HBV的復(fù)制過(guò)程,修補(bǔ)正鏈,宿主RNA聚合酶,HBV的抗原抗體系統(tǒng),1.HBsAg及anti-HBs 2.HBVeAg及anti-HBe 3. HBVcAg及anti-HBc,HBV的抗原抗體系統(tǒng)HBsAg和抗HBs1,HBsAg ：組裝病毒外模的主

8、蛋白（外膜蛋白包括主蛋白、中蛋白、大蛋白）。外模蛋白與其相應(yīng)的抗體形成復(fù)合物與一些肝外疾病有關(guān)。 HBsAg: 只具有抗原性，無(wú)傳染性 急性自限性HBV感染：感染HBV后12周（1112周）HBsAg出現(xiàn)，持續(xù)16周（20周）。 ASC(乙肝病毒攜帶者 )和CHB(慢性乙型肝炎 )的HBsAg可持續(xù)多年甚至終身。高滴度的HBsAg常表示病毒的高復(fù)制水平，低滴度的HBsAg可能在感染恢復(fù)期時(shí)病毒低復(fù)制；或者在組織病變高度活動(dòng)時(shí)病毒和抗原已被部分清除。 少數(shù)可因病毒變異，以致HBsAg的抗原性有改變，與試劑抗體的親和性降低 。 HBsAg負(fù)反饋調(diào)節(jié)肝內(nèi)CCCDNA的合成；目前認(rèn)為其滴度與肝內(nèi)CCC

9、DNA的量呈正相關(guān)。滴度與乙肝病毒的基因型有關(guān).,HBV的抗原抗體系統(tǒng)HBsAg和抗HBs2,抗HBs：是一種保護(hù)性抗體，出現(xiàn)在急性感染的后期（約半數(shù)在HBsAg（）后數(shù)月才可檢出。612個(gè)月后逐步達(dá)到高峰，持續(xù)多年后逐步下降。部分人終身不產(chǎn)生抗HBs。 陽(yáng)性表示：感染HBV后病毒清除形成對(duì)HBV免疫力；對(duì)疫苗的免疫應(yīng)答；或HBIG的被動(dòng)免疫。 （如個(gè)體經(jīng)接種后定量檢測(cè)抗-HBs，抗-HBs10 mIU/ml，那么表明個(gè)體已獲得對(duì)乙型肝炎的免疫力；抗-HBs10 mIU/ml，表明個(gè)體還需注意日常防護(hù)與繼續(xù)接種。） HBV感染時(shí)間久，可能表現(xiàn)為HBsAg()/抗HBs(+)慢性肝?。[匿性乙型

10、肝炎）?？笻Bs(+)的肝硬化少數(shù)仍由乙型肝炎進(jìn)展而來(lái)；30%乙型肝炎肝硬化進(jìn)展的HCC可抗HBs（+）。 前S蛋白/抗前S蛋白：前S：出現(xiàn)在急性HBV感染的最早期,在HBsAg消失之前消失,是病毒清除的最早跡象?？骨癝是最早出現(xiàn)的抗體，前S抗體參與病毒清除機(jī)制。最早出現(xiàn)抗前S，可能是病毒將清除最早標(biāo)志物。在暴發(fā)性肝炎，出現(xiàn)抗前S可能預(yù)示垂危中的生機(jī)。,HBV的抗原抗體系統(tǒng)HBcAg和抗HBc1,HBcAg：是病毒核殼的結(jié)構(gòu)蛋白，包裹在病毒的核心中，不能直接在血清中檢出，較HBsAg有更強(qiáng)的免疫原性。幾乎所有感染者抗HBc 陽(yáng)性。肝細(xì)胞壞死，細(xì)胞內(nèi)的HBcAg可釋放入血，致機(jī)體產(chǎn)生抗HBc反應(yīng)

11、。,HBV的抗原抗體系統(tǒng)HBcAg和抗HBc2,抗HBc：非保護(hù)性抗體；產(chǎn)生早、量大、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)；是HBV感染的印證。在急性期幾乎在所有感染個(gè)例都可檢出抗HBc，有時(shí)是唯一的血清標(biāo)志物。無(wú)論肝病是否存在或病毒已否清除，抗HBc可持續(xù)存在數(shù)十年。國(guó)外一些地區(qū)以抗HBc篩檢HBV感染供血，認(rèn)為是最靈敏的血清學(xué)試驗(yàn)；我國(guó)有大量抗HBc(+)的過(guò)去感染者，不宜作為篩檢的標(biāo)志物 。單項(xiàng)抗HBc(+)的患者在接受免疫抑制劑治療可能存在乙肝病毒再激活的風(fēng)險(xiǎn)。是否提前預(yù)防有爭(zhēng)議，至少應(yīng)隨訪。 假陽(yáng)性：在我國(guó)正常人群中約近10%可檢出單一抗HBc,單一抗HBc有很高的假陽(yáng)性，可達(dá)30%甚至更高。原因：未完全成熟

12、的B細(xì)胞對(duì)任何抗原都是敏感的，可被非特異地激活，能產(chǎn)生低滴度的IgM-及或IgA-抗HBc。 IgM-/IgG-抗HBc：抗HBcIgM早期抗體（1周6月），抗HBcIgG出現(xiàn)晚終身。高滴度的抗HBc(主要是IgM)表示現(xiàn)行感染；被認(rèn)為診斷急性乙型肝炎的“金標(biāo)準(zhǔn)”。低滴度的抗HBc(主要是IgG)表示過(guò)去感染。,HBV的抗原抗體系統(tǒng)HBeAg和抗HBe1,HBeAg： 是功能蛋白。是臨床上表達(dá)病毒復(fù)制較實(shí)用的血清標(biāo)志物。 臨床意義：在急性HBV感染HBeAg僅存在于感染的早期，在病變極期之后HBeAg消失，持續(xù)存在者預(yù)示趨向慢性。 在AsC，HBeAg是免疫耐受的調(diào)節(jié)因子，在感染的較前階段HB

13、eAg持續(xù)存在，是免疫耐受的高感染低應(yīng)答期。 前C區(qū)或C基因啟動(dòng)子變異可導(dǎo)致HBeAg陰性而事實(shí)上HBVDNA存在復(fù)制。40%肝炎為HBeAg陰性的慢性乙型肝炎。,HBV的抗原抗體系統(tǒng)HBeAg和抗HBe2,抗HBe（+）：部分保護(hù)性抗體；是HBV感染病毒復(fù)制低下、病變靜止的標(biāo)志；但在抗HBe(+)慢性活動(dòng)性肝病可有病毒活躍復(fù)制，絕大多數(shù)是前C或C基因啟動(dòng)子變異毒株，是病變持續(xù)活動(dòng)的原因。 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換免疫激活病變活動(dòng)病毒復(fù)制靜止，是臨床抗病毒藥物的停藥標(biāo)準(zhǔn)。 有些HBV感染HBeAg消失后可不出現(xiàn)抗HBe（小二陽(yáng)）。HBeAg()/抗HBe()的慢性HBV感染有不同的感染狀態(tài)：有的表

14、示病毒復(fù)制已靜息，但無(wú)抗HBe應(yīng)答；有的病毒復(fù)制一時(shí)減少，HBeAg消失后可再現(xiàn)。,HBV感染后血清學(xué)表現(xiàn)的基本解釋,乙肝五項(xiàng)少見(jiàn)模式分析,單一HBsAg陽(yáng)性： 在所有肝炎病毒標(biāo)志物中HBsAg比較穩(wěn)定，罕有假陽(yáng)性。 單一HBsAg主要見(jiàn)于急性HBV感染的最早期，一般隨之出現(xiàn)HBeAg和IgM抗HBc 單一HBsAg：若滴度較低，可能是非特異性反應(yīng)。 單一的HBsAg的異常表現(xiàn)主要由于Anti-HBc的缺失。,HBsAg和Anti-HBs并存： 在HBV感染恢復(fù)期中約有3%的個(gè)例可同時(shí)檢出HBsAg和Anti-HBs,然后HBsAg消失而Anti-HBs水平逐漸升高。在慢性HBV感染者中約3%

15、-5%兩者共存，出現(xiàn)Anti-HBs并不表明HBsAg的清除和感染的恢復(fù)，可能由于： 1. 前后感染兩種亞型HBV，或HBsAg與其抗體之間僅有低親和性反應(yīng)； 2. S基因變異，其編碼的HBsAg抗原性改變，原型Anti-HBs不能將其清除； 3. 干擾素治療中出現(xiàn)Anti-HBs血清轉(zhuǎn)換，也因S基因的變異，而未能清除HBsAg。 4. HBV疫苗接種者中也有少數(shù)個(gè)例雖有正常的Anti-HBs應(yīng)答，但仍能感染變異的免疫逃逸病毒株，從而出現(xiàn)與HBsAg共存的現(xiàn)象。,HBeAg和Anti-HBe并存： 一般是處于乙肝e抗原和e抗體轉(zhuǎn)換時(shí)期，e抗原和e抗體以抗原抗體復(fù)合物的狀態(tài)共存。Anti-HBe

16、試劑檢測(cè)時(shí)，血樣中的抗原抗體復(fù)合物同樣可以結(jié)合至包被板上，起到了競(jìng)爭(zhēng)效果。因而血樣中存在游離eAg和抗原抗體復(fù)合物時(shí)，可以檢為eAg、Anti-HBe同時(shí)陽(yáng)性。,Anti-HBc陰性： HBV感染可以不出現(xiàn)或遲出現(xiàn)抗HBc， Anti-HBc陰性存在較大的種族間差異，也可能由于宿主的選擇性免疫應(yīng)答不全，一些免疫缺陷的病人Anti-HBc陰性屢有發(fā)現(xiàn)。 抗HBc陰性也可因感染的病毒變異。HBsAg(+)/抗HBc()可因前C區(qū)缺失和其他變異而不能檢出對(duì)核殼蛋白的免疫應(yīng)答。,HBsAg陰性/HBeAg陽(yáng)性： 這一罕見(jiàn)血清譜可能由于編碼HBeAg的基因片段短暫整合,不典型的血清學(xué)表現(xiàn)3抗HBc異常,

17、抗HBc陰性：HBV感染可以不出現(xiàn)或遲出現(xiàn)抗HBc（主要見(jiàn)于免疫低下和透析患者） 缺乏抗HBc也可因感染的病毒變異。HBsAg(+)/抗HBc()感染可因前C區(qū)缺失和其他變異而不能檢出對(duì)核殼蛋白的免疫應(yīng)答。 單一的抗HBc陽(yáng)性:常見(jiàn)的情況是感染后曾同時(shí)存在抗HBc和抗HBs,抗HBs可先消失，而僅存單一的抗HBc。 在單一的抗HBc(+)的慢性活動(dòng)性肝炎病人中，60%以上可檢出HBVDNA； 而在單一抗HBc(+)的“健康”人中，也有30%可檢出病毒。以單一抗HBc反應(yīng)性表達(dá)的慢性HBV感染，較常見(jiàn)于免疫虛損和靜脈毒癖的個(gè)例；在丙型肝炎高發(fā)地區(qū)較常是HCV干擾了HBsAg的合成,考評(píng)療效的指標(biāo)

18、,徹底痊愈：肝組織內(nèi)cccDNA的清除是最后也最難，因此可作為徹底痊愈的標(biāo)志。 臨床治愈：伴有HBVDNA轉(zhuǎn)陰的HBsAg轉(zhuǎn)陰或血清學(xué)轉(zhuǎn)換可被認(rèn)為是乙肝臨床治愈的標(biāo)志。 目前常用的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換只反應(yīng)血清中HBV的清除或部分清除及免疫功能的部分恢復(fù)，其肝組織內(nèi)仍有少量病毒復(fù)制并不斷表達(dá)HBsAg。僅僅是抗病毒的停藥指標(biāo)。,考評(píng)療效的常用指標(biāo),HBsAg消失：-完全應(yīng)答 抗病毒治療后出現(xiàn)的機(jī)會(huì)不高 (普通IFN治療: 平均8%; 拉米夫定或阿德福韋治療: 1-2%)臨床上可行性不高(可能造成患者過(guò)高的期望 HBV DNA清除或抑制： -病毒學(xué)應(yīng)答。諸多長(zhǎng)期隨訪研究表明抗病毒治療產(chǎn)生持續(xù)應(yīng)答的患者可以改善臨床最終結(jié)局，而在治療期間暫時(shí)抑制病毒者是否可以獲得任何長(zhǎng)期益處尚不清楚 ALT恢復(fù)正常：生化應(yīng)答 e血清轉(zhuǎn)化：血清學(xué)應(yīng)答 （HBeAg消失+抗HBe產(chǎn)生） 肝臟組織學(xué)表現(xiàn)：-組織學(xué)應(yīng)答,HBeAg 的血清轉(zhuǎn)換,大部分臨床研究把HBeAg陰轉(zhuǎn)作為抗病毒治療的終點(diǎn)，主要依據(jù)是在HBV感