脂肪組織與代謝綜合癥張黎軍

1、脂肪組織與代謝綜合征,武漢大學(xué)人民醫(yī)院 張黎軍,代謝綜合征的研究背景,代謝綜合征（Metabolic Syndrome, MS）的研究直接關(guān)系到當(dāng)今世界上最重要的兩種慢性病心血管病和糖尿病的防治。 引起上述疾病的危險因素多達(dá)300余種，找出最重要的因素（或因素的組合）成為近30年來心血管病和糖尿病防治研究的焦點(diǎn)。在眾多的研究中最令人矚目的就是關(guān)于MS的研究。,代謝綜合征的研究背景,代謝性危險因素聚集名稱的演變 名稱 年代/作者 高血壓-高血糖-高尿酸綜合征 1923 Kylin（瑞典） 代謝三綜合征(Metabolic Trisyndrome) 1966 Camus（法國） 多代謝綜合征(Pl

2、urimetabolic Syndrome) 1967 Avogaro（意大利） 富裕綜合征(Syndrome of Affluence) 1968 Mehnert（德國） 代謝綜合征 1981 Hanefeld（德國） X綜合征 1988 Reaven（美國） 死亡四重奏 1989 Kaplan（美國） 胰島素抵抗綜合征 1991 DeFranzo（美國） 胰島素抵抗綜合征 1992 Haffner（美國）,代謝綜合征定義的演變,WHO(1998) 主要標(biāo)準(zhǔn) 胰島素抵抗 或糖尿病 其他成分 1)血壓140/90 2)血脂紊亂 3)中心性肥胖 (BMI) 4)微白蛋白尿 (2項(xiàng)以上),ATPI

3、II(2001) （美國國家膽固醇教育計劃成人治療指南） 1)腹型肥胖 2)高TG 3)低 HDL 4)血壓 130/85 5)高空腹血糖 (3項(xiàng)以上),EGIR(1999) （歐洲胰島素抵抗研究組） 主要標(biāo)準(zhǔn) 胰島素抵抗 其他成分 1)高甘油三酯 2) 血壓 140/90 3)血脂紊亂 4)中心性肥胖 （腰圍）,IDF(2005) (國際糖尿病聯(lián)盟） 主要標(biāo)準(zhǔn) 中心性肥胖 其他成分 1）高甘油三酯 2）HDL-C 男1.04,女1.3 3）血壓130/85 4）高空腹血糖 （2項(xiàng)以上）,代謝綜合征定義的演變, 1998年 WHO正式提出MS定義 以胰島素抵抗/糖代謝異常為中心 1999年歐洲

4、胰島素抵抗研究組定義 首次使用腰圍，腹部脂肪得到重視 2001年 美國ATP定義 摒棄IR/血糖中心論，TG、 HDL-C分成獨(dú)立組分， 脂肪代謝異常地位上升 2005年 國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）定義 中心性肥胖作為先決條件，標(biāo)志著IR/血糖中心論 轉(zhuǎn)為脂肪代謝紊亂中心論,肥胖的概念,肥胖是指身體內(nèi)熱量攝入大于消耗，造成脂肪在體內(nèi)積聚過多導(dǎo)致體重超常的癥狀 肥胖是脂肪細(xì)胞數(shù)量的增加以及脂肪細(xì)胞體積異常增大，即脂肪組織體積異常擴(kuò)大的病理狀態(tài) 肥胖是現(xiàn)象，根源在脂肪,脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能 脂肪組織與能量代謝 肥胖時脂肪組織的病理變化 及對代謝的影響,一、脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,脂肪組織的

5、構(gòu)成與生物學(xué)功能,脂肪組織 由大量群集的脂肪細(xì)胞構(gòu)成，疏松結(jié)締組織將其分隔成小葉 包含脂肪細(xì)胞、結(jié)締組織、血管及血管周圍細(xì)胞等,脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,脂肪細(xì)胞（50%） 按細(xì)胞分類 非脂肪細(xì)胞（ 50%） 前脂肪細(xì)胞 血管基質(zhì)細(xì)胞 神經(jīng)細(xì)胞 巨噬細(xì)胞,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,皮下脂肪：鴨梨型身材 按部位分為 內(nèi)臟脂肪：蘋果型身材 腹型肥胖,脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,按脂肪細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能不同分為2型： 棕色脂肪 白色脂肪,脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,棕色脂肪細(xì)胞 因其胞漿內(nèi)散在許多小脂滴又叫多泡脂肪細(xì)胞。由于其細(xì)胞間毛細(xì)血管豐富，細(xì)胞內(nèi)線粒體含量多且含有大量細(xì)胞色素，故名 主

6、要分布在頸、腋窩及肩胛間區(qū) 在新生兒及冬眠動物體內(nèi)較多；寒冷時，棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)迅速氧化產(chǎn)生大量熱量以維持體溫。成人體內(nèi)含量較少,脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,白色脂肪細(xì)胞 成人脂肪組織的主要細(xì)胞 正常成人脂肪細(xì)胞總數(shù)為（26.61.8）109 脂肪細(xì)胞平均直徑67-98m 脂肪細(xì)胞平均含脂量0.6g 肥胖時脂肪細(xì)胞直徑可達(dá)127-134m 細(xì)胞數(shù)目可增加2-3倍,脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,白色脂肪細(xì)胞 又叫單泡脂肪細(xì)胞，細(xì)胞漿幾乎完全被一個單房的由甘油三酯構(gòu)成的大油滴所占據(jù)，其他胞質(zhì)成分僅占細(xì)胞總?cè)莘e的1/40，細(xì)胞核被擠在一邊，呈扁圓形 主要存在于皮下、腹內(nèi)網(wǎng)膜、系膜、大臟器周圍等處,脂

7、肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,脂肪組織是肥胖的靶器官 白色脂肪細(xì)胞是肥胖的靶細(xì)胞 胞內(nèi)油滴是肥胖的靶細(xì)胞器 甘油三酯是肥胖的分子基礎(chǔ),脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,細(xì)胞內(nèi)油滴結(jié)構(gòu),脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,脂肪細(xì)胞內(nèi)油滴 脂核 TG,TC 脂肪細(xì)胞 TG 非脂肪細(xì)胞TG+TC 單層磷脂膜 包被蛋白 脂被蛋白、脂肪分化蛋白等 參與調(diào)控脂滴的生成、融合、 轉(zhuǎn)運(yùn)、儲存和脂肪分解代謝,脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,細(xì)胞內(nèi)油滴 細(xì)胞內(nèi)油滴并非為脂肪細(xì)胞所獨(dú)有 真核細(xì)胞漿中均有大小和數(shù)量不等的油滴,脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,胞內(nèi)油滴的生理功能 脂肪生成和能量儲備 脂肪分解和能量供應(yīng) 提供膽固醇原料,脂肪組織的

8、構(gòu)成與生物學(xué)功能,胞內(nèi)油滴參與的病理過程 脂肪細(xì)胞油滴增大 肥胖 巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞內(nèi)油滴 積累多將轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞 AS 肥胖患者胞內(nèi)油滴的脂肪分解速率增加 釋放更多FFA 血中FFA增加引發(fā)血脂紊亂，抑制葡萄糖利用，降低胰島素敏感性 IR、T2DM、MS,脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,脂肪組織的生物學(xué)功能 機(jī)械支撐和保護(hù)組織器官 儲備燃料，供應(yīng)能量 調(diào)控體重：成人體重的調(diào)節(jié)主要反映于機(jī)體脂肪儲備的調(diào)節(jié) 調(diào)控溫度：脂肪酸氧化產(chǎn)熱 分泌調(diào)節(jié)因子進(jìn)行細(xì)胞間信息對話維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,Adipose tissue functions,脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,從發(fā)展與進(jìn)化的角度看，脂肪組

9、織最重要的是將機(jī)體多余的能量轉(zhuǎn)化為甘油三酯儲存起來，以備能量供應(yīng)不足時之需,二、脂肪組織與能量代謝,脂肪組織與能量代謝,脂肪組織是身體最大的能量儲存器官，70Kg成年男性有10-15Kg脂肪 95%以上脂肪以TG形式儲存到脂肪組織、肝臟、骨骼肌，不到0.1%的脂肪分布在血液中 相同重量的脂肪完全氧化產(chǎn)生的能量是蛋白質(zhì)和糖的2倍多 脂肪具有疏水性，儲存時幾乎不含有水，所占空間小，儲存能量效率很高,脂肪組織與能量代謝,三大營養(yǎng)物質(zhì)儲存、供能形式 碳水化合物：供能40-60%，以糖原形式貯存，75%在骨骼肌，其余在肝臟?？崭箷r，糖原首先分解以維持血糖 脂肪：供能30-40%，以TG形式貯存，通過脂肪

10、分解產(chǎn)生甘油和FFA。甘油在肝臟中通過糖異生作用轉(zhuǎn)化為葡萄糖，F(xiàn)FA可以直接氧化供能或產(chǎn)生酮體供能 蛋白質(zhì)或氨基酸：供能10-15%，沒有特定的儲存，進(jìn)入人體內(nèi)生酮或生糖或合成其他物質(zhì),脂肪組織與能量代謝,體內(nèi)氧化供能的順序 以心肌細(xì)胞為例：其利用燃料氧化順序 酮體，脂肪酸，葡萄糖 這有利于主要利用葡萄糖供能的腦組織和紅細(xì)胞的能量供應(yīng),脂肪組織與能量代謝,腦組織：耗氧量占全身耗氧量20%-25%，幾乎以糖為唯一供能的物質(zhì)，僅在能量匱乏時才可能利用酮體 紅細(xì)胞：能量供應(yīng)來源于糖的無氧酵解，不能進(jìn)行有氧氧化，也不能利用非糖物質(zhì)供能,脂肪組織與能量代謝,脂肪分解 脂肪細(xì)胞內(nèi)脂肪分解 甘油三酯水解酶

11、激素敏感脂肪酶HSL 甘油一酯水解酶 TG 甘油二酯 甘油一酯 甘油 FFA FFA FFA,脂肪組織與能量代謝,脂滴包被蛋白(perilipin)在脂肪分解調(diào)控中起“分子開關(guān)“作用 基礎(chǔ)狀態(tài)下未磷酸化的脂滴包被蛋白保護(hù)TG免于被脂肪酶水解 脂肪分解時，磷酸化的脂滴包被蛋白發(fā)生構(gòu)像變化 使脂肪酶更容易接觸到TG從而促進(jìn)脂肪分解,脂肪組織與能量代謝,血脂的水解 血中脂蛋白內(nèi)的TG能被位于各組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其鄰近細(xì)胞表面的脂蛋白脂肪酶（LPL）水解,脂肪組織與能量代謝,脂解激素與抗脂解激素 脂解激素：腎上腺素、胰高血糖素、促腎上腺 皮質(zhì)激素，可啟動脂肪分解 抗脂解激素：胰島素、腺苷、前列腺素

12、，可抑制脂肪分解,脂肪組織與能量代謝,脂肪代謝 餐后主要進(jìn)行合成代謝 毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞LPL活性 血中脂蛋白內(nèi)TG水解 FFA 被骨骼肌、心肌攝取、利用 ,被脂肪組織攝取合成TG 脂肪組織HSL活性 儲存的TG分解 饑餓時主要進(jìn)行分解代謝 脂肪組織HSL活性 儲存的TG分解 毛細(xì)血管內(nèi)皮LPL活性 血脂水解,三、肥胖時脂肪組織病理變化 及對代謝影響,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,脂肪組織結(jié)構(gòu)變化 脂肪組織體積增大 異位脂肪積聚（內(nèi)臟脂肪） 肥胖時 脂肪組織功能不全 脂肪細(xì)胞分化受損 脂肪組織慢性炎癥,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,內(nèi)臟脂肪指腹內(nèi)脂肪，包括網(wǎng)膜、腸系膜以及腹腔臟器周圍

13、脂肪組織。其在男性約占20%，而絕經(jīng)前女性僅占約6%。 內(nèi)臟和皮下脂肪組織雖都具有能量庫作用，但在脂質(zhì)代謝、脂肪細(xì)胞因子產(chǎn)生和脂肪細(xì)胞分化水平上有明顯差異。 高水平的內(nèi)臟脂肪是IGT、IR和CVD的獨(dú)立危險因素。,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,內(nèi)臟脂肪組織的特點(diǎn) 有更活躍的代謝功能，分泌、釋放更多的脂肪細(xì)胞因子 內(nèi)臟脂肪組織的脂解速率皮下脂肪 對胰島素的抗脂解效應(yīng)更加遲鈍 脂肪分解加快 FFA,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,FFA與糖、脂代謝、IR FFA對于胰島素分泌是必要的 腹型肥胖者，F(xiàn)FA 胰島素 高胰島素血癥 FFA 經(jīng)門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝

14、臟 肝臟合成TG，糖 降低肝臟對胰島素清除 血脂代謝紊亂、血糖升高 高胰島素血癥,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,FFA與糖、脂代謝、IR FFA與血糖競爭，骨骼肌優(yōu)先利用FFA氧化供能 肌肉對糖利用下降 血糖 FFA 產(chǎn)生脂毒性 胰島細(xì)胞凋亡 血糖 FFA 促進(jìn)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng) 肥胖個體的脂肪細(xì)胞內(nèi)油滴不能無限擴(kuò)大，不能無限地將葡萄糖轉(zhuǎn)化為TG儲存 脂肪組織利用葡萄糖 即使分泌更多胰島素，葡萄糖的利用率難以進(jìn)一步增加 血糖 IR,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,脂肪細(xì)胞釋放的脂肪因子 脂肪激素: 瘦素，脂聯(lián)素，抵抗素, RBP4等 脂肪源炎癥因子: TNF-，IL-6, 巨噬細(xì)胞，

15、MCP-1 血管活性分子: 血管緊張素原，PAI-1，NO等 脂質(zhì)成分: FFA，前列環(huán)素等 生長類因子，多種酶類,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,脂肪因子的生理功能 脂肪因子通過內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌途徑參與維持多種生理功能 組織間信息傳遞 感知自身能量儲備和控制自身體積 調(diào)節(jié)組織胰島素敏感性，影響糖脂代謝和能量平衡 調(diào)節(jié)血管活性、血壓、免疫、炎癥反應(yīng)及凝血機(jī)制,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,脂肪因子與IR、MS、AS 肥胖時特別是腹部肥胖，脂肪組織表達(dá)的脂肪因子譜發(fā)生改變 表現(xiàn)為抗炎、抗IR的脂聯(lián)素 血FFA、PAI-1、瘦素 ，眾多炎性因子 激活炎癥信號通路，誘導(dǎo)大量炎癥介質(zhì)表

16、達(dá),使機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài) 致IR和MS發(fā)生,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,Kershaw EE et al, 2004; Lee YH et al, 2005; Boden G et al, 2002,Inflammation,Insulin resistance,Dyslipidaemia,Increased Metabolic syndrome risk,IAA = high risk fat,IAA: intra-abdominal adiposity,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,脂肪組織慢性炎癥 肥胖者脂肪組織出現(xiàn)巨噬細(xì)胞浸潤，且浸潤的巨噬細(xì)胞數(shù)量與肥胖程度即BMI和脂肪細(xì)胞體積呈正相關(guān) 該過程可能由脂肪細(xì)胞增大所啟動：肥大的脂肪細(xì)胞分泌MCP-1和MIF誘使巨噬細(xì)胞從骨髓向脂肪組織募集；肥胖誘使脂肪組織中的前脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,肥胖時脂肪組織促炎癥因子分泌增加 肥胖時脂肪細(xì)胞缺氧，使促炎癥因子分泌增加 與腫瘤生長類似，脂肪組織迅速擴(kuò)展，血管相對稀少，脂肪組織處于缺氧狀態(tài)，釋放促炎癥因子以擴(kuò)張血管，增加血流量和促進(jìn)血管新生 肥胖的脂肪細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞均可產(chǎn)生促炎癥因子TNF-, IL-6, INOS, CRP, ICAM-1, MCP-1等 ，而抗炎