熱性感染相關(guān)性癲癇綜合征的診治PPT課件.ppt

1、,熱性感染相關(guān)性癲癎綜合征的診治,杭州市兒童醫(yī)院 李光乾,1,概 述,兒科常見的癲癎性腦病有大田原綜合征、Dravet綜合征、Landau-Kleffner綜合征、Lennox-Gastaut綜合征等 癲癎腦病的共同特點(diǎn)是發(fā)作頻繁、多樣、藥物難以控制；伴有嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙；病因多樣，可為特發(fā)性或癥狀性；預(yù)后不良,2,概 述,近年來(lái)，臨床報(bào)道有這樣一類少見的病例 既往健康的兒童，在突發(fā)持續(xù)發(fā)熱后，出現(xiàn)難治 性部分性癲癎或癲癎持續(xù)狀態(tài)（SE），急性期常有意識(shí)障礙，后存在認(rèn)知障礙及藥物難治性癲癎 部分患兒腦脊液（CSF）淋巴細(xì)胞輕度增高及MRI提示腦內(nèi)有異常信號(hào)如顳區(qū)、島葉和基底節(jié)區(qū)高信號(hào)等；但病原

2、學(xué)檢查僅部分患兒血清或鼻咽部發(fā)現(xiàn)感染的病原，CSF從未找到病原 尸檢或腦活檢均未發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),3,概 述,診斷：腦炎？,4,概 述,5,概 述,熱性感染相關(guān)性癲癎綜合征（Febrile infectionrelated epilepsy syndrome，F(xiàn)IRES）是近年來(lái)引起關(guān)注的，具有癲癎腦病相似的臨床特點(diǎn)，但有不同命名方式的一組疾病,6,概 述,本組疾病相關(guān)的名稱包括 假性腦炎引起的難治性癲癎持續(xù)狀態(tài)（severe refractory status epilepticus due to presumed encephalitis) 學(xué)齡期兒童惡性癲癎性腦病（idiopathic

3、catastrc phicepileptic encephalitis） 熱性感染相關(guān)性癲癎綜合征（Fires） 發(fā)熱誘導(dǎo)的學(xué)齡兒童難治性癲癎性腦?。╢ever induced refractory epileptic encephalopathy in school-aged children，F(xiàn)IRES）等,7,概 述,其共同的臨床特征是： 既往健康兒童，發(fā)熱誘發(fā)難治性癲癎及持續(xù)狀態(tài) 多種抗癲癎藥物（AEDs）無(wú)效； 死亡率高 幸存者合并嚴(yán)重的認(rèn)知障礙 缺少有效的治療方法 Nabbout 等認(rèn)為“Febrile infectionrelated epilepsy syndrome（FIRE

4、S）”能直觀的反映這一急性、惡性病的特征,Epilepsia, 53(1):101110, 2012,8,FIRES,FIRES（火）特點(diǎn): 有類似于外側(cè)裂周區(qū)和前旁扣帶回皮質(zhì)區(qū)特征的急性和慢性發(fā)作 缺乏靜止期 缺乏中樞感染的直接證據(jù) 更好地被理解為是慢性癲癎的爆發(fā)性發(fā)作（尤其是對(duì)免疫治療療效不佳），而不是急性腦炎后的遠(yuǎn)期繼發(fā)性癥狀性癲癎,Epilepsia, 53(1):101110, 2012,9,FIRES,對(duì)應(yīng)2010年ILAE的修訂分類，F(xiàn)IRES可歸類為少見的、未知病因、外側(cè)裂周區(qū)和前旁扣帶回皮質(zhì)區(qū)發(fā)作的新皮層癲癎綜合征,Epilepsia, 53(1):101110, 2012,

5、10,臨床特征,11,FIRES臨床特征,發(fā)病前神經(jīng)發(fā)育正常，發(fā)病年齡以217歲最常見，平均8歲，男孩多于女孩，96的患兒癲癎發(fā)作前有發(fā)熱史，多為非特異性的上呼吸道感 首次癲癎發(fā)作出現(xiàn)在發(fā)熱后2周內(nèi)（平均45天），癲癎發(fā)作類型主要為局灶或繼發(fā)全身性，通常為復(fù)雜部分性發(fā)作，如咀嚼運(yùn)動(dòng)、頭側(cè)位偏斜，部分患兒面部頰周肌肉痙攣、口部陣攣性抽搐和流涎 癲癎出現(xiàn)后不久（通常在24 h內(nèi)），迅速惡化為SE或發(fā)作頻率增加（每天數(shù)十次至數(shù)百次）,12,FIRES臨床特征,發(fā)作間期意識(shí)不清，表現(xiàn)為嗜睡甚至昏迷 急性期經(jīng)歷數(shù)周或數(shù)月后，SE最終減少或停止，病人意識(shí)逐漸恢復(fù)進(jìn)入慢性期 慢性期表現(xiàn)為難治性部分性癲癎、認(rèn)

6、知減退和運(yùn)動(dòng)功能障礙 病程多為雙相性；絕大多數(shù)患者直接從急性期到慢性期，中間并無(wú)靜止期,13,FIRES診斷標(biāo)準(zhǔn),必備條件 1.急性驚厥發(fā)作或意識(shí)障礙，既往發(fā)育正常，無(wú)癲癎病史 2.表現(xiàn)為難以控制的SE，需長(zhǎng)時(shí)間（2周）靜脈使用麻醉藥，如巴比妥或苯二氮卓類使EEG呈現(xiàn)爆發(fā)-抑制昏迷圖形 3.急性期后轉(zhuǎn)換為難治性癲癎，中間缺乏靜止期,Epilepsia, 53(1):101110, 2012,14,FIRES診斷標(biāo)準(zhǔn),支持條件 1.神經(jīng)系統(tǒng)（NS）癥狀前210天有發(fā)熱病史 2.急性期持續(xù)發(fā)熱 3.CSF細(xì)胞輕度增加或（和）蛋白稍高，炎癥標(biāo)記物（如IL-6和/或新喋呤（neopterin）增高 4

7、.EEG 急性期為背景慢波，慢性期為多灶放電，（發(fā)作期為不同起源部位的癎性放電和頻繁全面泛化） 5.MRI：除少部分病人T2/FLAIR可顯示內(nèi)側(cè)顳葉呈高信號(hào)改變外，MRI無(wú)特異性變化 6.嚴(yán)重的NS后遺癥：認(rèn)知損傷、精神異常、記憶障礙，少數(shù)運(yùn)動(dòng)障礙,Acta Neurol Scand，2010，121（4）：251-256.,15,發(fā)病機(jī)制,16,發(fā)病機(jī)制,一、免疫及炎癥介導(dǎo) 部分患兒自身抗體如寡克隆帶陽(yáng)性、血清或CSF抗谷氨酸受體抗體陽(yáng)性，提示免疫機(jī)制可能起重要作用 Kramer等對(duì)77例患者中部分病人進(jìn)行抗體檢測(cè)，例（4/12）CSF寡克隆帶陽(yáng)性，2例（2/5）抗GAD抗體陽(yáng)性，1例（1

8、/4）抗GLUR3抗體陽(yáng)性 自身免疫抗體產(chǎn)生所需的時(shí)間遠(yuǎn)超最初發(fā)熱到出現(xiàn)發(fā)作的間隔 Kramer等認(rèn)為免疫機(jī)制可能不是主要的發(fā)病機(jī)制，而是一種繼發(fā)現(xiàn)象；或者僅在小部分FIRES中起主導(dǎo)作用,epilepsyia，2011，52（11）,17,發(fā)病機(jī)制,二、基因假說(shuō) 因“發(fā)熱觸發(fā)”的特點(diǎn)，提示可能存在隱匿的代謝性疾病或線粒體功能障礙 已證實(shí)發(fā)熱還可誘發(fā)可能存在鈉通道SCN1A突變，導(dǎo)致癲癎發(fā)作，故推理基因突變相關(guān)的離子通道功能障礙可能發(fā)病機(jī)制有關(guān),18,發(fā)病機(jī)制,共15例患兒，男8例，女7例，發(fā)??；年齡3-15y,19,發(fā)病機(jī)制,20,輔助檢查,21,實(shí)驗(yàn)室檢查,血生化檢查 如血氨、乳酸、氨基酸

9、、左旋肉堿、脂酰肉堿等無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn) 免疫檢查包括 免疫球蛋白、抗核抗體、抗DNA 抗體、抗Smith 抗體、抗ANCA 抗體、類風(fēng)濕因子等均無(wú)特殊發(fā)現(xiàn) CSF檢查正常，少數(shù)伴淋巴細(xì)胞增多，蛋白正?；蜉p微增加；病毒及細(xì)菌學(xué)檢查均陰性,22,神經(jīng)影像學(xué),影像學(xué)缺乏特異性改變 急性期頭顱CT和MRI大多正常，只少數(shù)顯示MRI異常，個(gè)別患兒可觀察到顳區(qū)、島葉和基底節(jié)區(qū)高信號(hào)改變 慢性期MRI多表現(xiàn)為腦萎縮及海馬硬化，也可顯示正常MRI Kramer 等對(duì)58名慢性期FIRES患者隨訪MRI 改變，28例顯示廣泛腦萎縮，11例見雙側(cè)海馬信號(hào)增強(qiáng)，其余病例未見特殊,23,Epilepsia, 53(1):1

10、01110, 2012,24,25,腦電圖,急性期EEG 顯示背景異常，并可見癎樣放電，放電主要集中在外側(cè)裂周區(qū) 發(fā)作時(shí)EEG 提示主要累及顳葉，有時(shí)累及額葉，表現(xiàn)為高幅慢波，部分患兒提示廣泛放電 發(fā)作間期EEG 主要表現(xiàn)為彌漫性慢波,26,正電子發(fā)射斷層掃描（PET）,Mazzuca 等對(duì)8例病人進(jìn)行PET檢查，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)眶額葉、顳枕葉皮質(zhì)出現(xiàn)大面積低代謝區(qū)，與EEG顯示的放電區(qū)域一致，并可解釋患兒出現(xiàn)的語(yǔ)言、記憶及認(rèn)知等障礙,27,病理學(xué)檢查,Kramer等對(duì)13例患兒腦活檢發(fā)現(xiàn)，7例出現(xiàn)顯著的膠質(zhì)細(xì)胞增生，但未見炎癥表現(xiàn) Baxter等對(duì)3例死亡病人腦組織檢查：神經(jīng)元輕度丟失及星形膠質(zhì)細(xì)胞

11、輕度增生，未見淋巴細(xì)胞浸潤(rùn) 目前無(wú)可靠證據(jù)支持FIRES炎性腦病,28,鑒別診斷,29,鑒別診斷,病毒性腦炎(VE) VE繼發(fā)癲癎一般有幾月到幾年的靜止期 病毒檢測(cè)為陰性 邊緣性腦炎（LE） LE主要表現(xiàn)為進(jìn)行性短期記憶缺失，可伴癲癎發(fā)作、精神障礙 MRI或FLAIR單側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)高信號(hào)改變 對(duì)免疫治療效果較好,30,鑒別診斷,偏側(cè)驚厥-偏癱-癲癇綜合征（HHE） 也可以發(fā)熱誘發(fā)，單側(cè)發(fā)作，伴認(rèn)知障礙。常以偏側(cè)驚厥，伴偏癱或后期出現(xiàn)局灶性癲癎為主要特點(diǎn) 影像學(xué)檢查多為一側(cè)大腦半球萎縮或海馬硬化 Rasmussen腦炎 進(jìn)行性單側(cè)神經(jīng)功能缺損（如偏癱、偏盲） MRI 提示局部或一側(cè)半球進(jìn)行性

12、萎縮；CSF出現(xiàn)寡克隆帶；腦活檢示慢性腦炎,31,治 療,32,治 療,抗癲癎藥物 免疫調(diào)節(jié)治療 生酮飲食 迷走神經(jīng)刺激 其他：低溫等,33,治 療,所有病人阿昔洛韋治療2周 所有病人應(yīng)用過(guò)4種以上AEDS，發(fā)作沒有控制 10例應(yīng)用IVIG（2例有效），9例應(yīng)用甲強(qiáng)龍（1例有效） 2例急性期生酮治療（1例有效） 1例血漿置換（無(wú)效） 1例美羅華（部分有效但因顯著淋巴細(xì)胞減少而停用,34,TreatmentOptions: How to Choose?,35,治 療,抗癲癎藥物 多種抗癲癎藥物均無(wú)效，有學(xué)者報(bào)道最多使用16種抗癲癎藥物，平均56種 在急性期，60患兒常需使用巴比妥類或咪達(dá)唑侖麻醉

13、誘導(dǎo)爆發(fā)抑制昏迷（burst-suppression coma，BSC）,36,Lidocaine started at a dose of 1.25 mg/kg/h， was tapered off 6 months after.,37,治 療,免疫調(diào)節(jié)治療：包括激素、免疫球蛋白和血漿置換等 Specchio等報(bào)道8例患兒中2例CSF檢測(cè)寡克隆帶陽(yáng)性，在使用3種抗癎藥物仍無(wú)法控制發(fā)作后，反復(fù)給予免疫球蛋白2g/kg靜脈滴注，每月1次，療程共89個(gè)月，發(fā)作減少75以上 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為雖然本病的自身免疫機(jī)制不能被完全除外，但缺乏免疫調(diào)節(jié)治療有效性的證據(jù) 血漿置換對(duì)本病無(wú)效,38,認(rèn)知預(yù)后與年齡、治療的關(guān)系,19歲女孩，診斷符合FIRES 抗癲癎治療、激素治療完全康復(fù),39,治 療,生酮飲食 Nabbout等報(bào)道9例患兒生酮治療，7例在平均2d內(nèi)抽搐停止，后2448h內(nèi)恢復(fù)意識(shí)，在隨后數(shù)周內(nèi)運(yùn)動(dòng)功能逐步恢復(fù)，能夠行走 其中有1例因醫(yī)療觀念不同，突然中止飲食治療后數(shù)小時(shí)內(nèi)，出現(xiàn)癲癎持續(xù)狀態(tài)復(fù)發(fā)后死亡 對(duì)生酮飲食有效的6例患兒，堅(jiān)持飲食治療6m2y（平均1y），在癲癎持續(xù)狀態(tài)停止后16m均出現(xiàn)復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為每周12次的局灶性發(fā)作,40,治 療,迷走