丙肝治療的研究進(jìn)展－張緖清教授.ppt

1、丙肝治療的研究進(jìn)展,第三軍醫(yī)大西南醫(yī)院 張緖清 教授,主要內(nèi)容,難治性患者的強(qiáng)化治療 初治、基因1型、肥胖、高病毒載量 復(fù)發(fā)患者 無應(yīng)答患者 新型小分子藥物的研究進(jìn)展,難治性患者的強(qiáng)化治療,1. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958; 2. Jacobson IM, et al. Hepatology, 2007; 3. Sulkowski M et al. EASL 2008, abstract 991; 4. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975; 5. Hadziyannis S, et al. An

2、n Intern Med 2004; 140: 346; 6. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250,采用PEG-IFN治療后仍有30%60%的患者無法獲得SVR,2002,2004,2005,Fried4,Hadziyannis5,Zeuzem6,56%,63%,66%,54%,2001,Manns1,Peg-IFN-2b (12KD)+利巴韋林,派羅欣+利巴韋林,0,10,20,30,40,50,60,70,100,90,80,SVR (%),所有基因型，48周治療,2007,WIN-R2,44%,2008,IDEAL3,40%,亟待解決的臨床需

3、求,干擾素+利巴韋林作為慢性丙肝臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方案，使眾多丙肝患者重獲健康 治療過程中無應(yīng)答的停藥患者人數(shù)，歷年來逐步累積，僅美國(guó)每年增加的無應(yīng)答人數(shù)大約有50,000例，這已成為必須重視的臨床問題 派羅欣正致力于如何有效治療既往無應(yīng)答或復(fù)發(fā)患者的研究,1. Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147 2. Dienstag J 130: 225,病毒學(xué)應(yīng)答的模式,持續(xù)病毒學(xué) 應(yīng)答 (SVR),無應(yīng)答,復(fù)發(fā),HCV RNA 陰性,HCV RNA水平,檢測(cè)限,6個(gè)月,1. Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 11

4、47 2. Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081,突破,基線,治療過程,EOT,隨訪,隨訪結(jié)束,無應(yīng)答和復(fù)發(fā)的定義,無應(yīng)答：在起始治療后，每次血清HCV RNA 檢測(cè)結(jié)果均為陽(yáng)性 ，其水平較治療前無明顯下降 復(fù)發(fā)：治療結(jié)束時(shí)HCV RNA為陰性 (50 IU/mL)，但在治療后的隨訪期又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性 突破：療程中HCV RNA轉(zhuǎn)為陰性 (50 IU/mL)，但在治療結(jié)束前又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性,1. Jensen D, et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4 2. Strader D, et al. Hepatology 2004; 39:

5、1147 3. Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081,無應(yīng)答患者可能的研究方向,1、延長(zhǎng)療程 2、加大劑量 3、新型小分子化合物,難治性患者初治、基因1型、肥胖、高病毒載量,0,10,20,SVR (%),30,40,50,60,70,80,67*,52,76*,49,71*,55,75,非1型,1型,1百萬,1百萬,75,HCV RNA載量,基因型,派羅欣+利巴韋林；* p0.05,3種陰性基線因素合并導(dǎo)致其SVR率必然低于普通患者,Swain, M et al. EASL 2006; Abstract 611,494,394,體重（kg）,293,569,

6、200,688,篩選患者,難治型患者前導(dǎo)性研究,周,72,48,0,24,派羅欣180 g/周 + 利巴韋林1200 mg/天,隨訪,派羅欣180 g/周 +利巴韋林1600 mg/天,隨訪,派羅欣270 g/周 +利巴韋林1200 mg/天,隨訪,派羅欣270 g/周 +利巴韋林1600 mg/天,隨訪,A,B,C,D,Fried M, et al. HEPATOLOGY, 2008,入組患者為基因1型、體重85kg、HCV RNA水平800,000IU/ml,對(duì)難治型患者同時(shí)加大派羅欣和利巴韋林劑量可以提高療效,患者比例 (%),SVR = HCV RNA 50 IU/mL ITT; 丟失

7、=失敗,10,15,20,25,30,35,40,45,50,派羅欣180 g+利巴韋林1200 mg, n=46,派羅欣180 g +利巴韋林1600 mg, n=47,派羅欣270 g+利巴韋林1200 mg, n=47,派羅欣270 g +利巴韋林1600 mg, n=47,28%,32%,36%,47%,SVR,Fried M, et al. HEPATOLOGY, 2008,P=0.09,40%,46%,42%,19%,復(fù)發(fā)率,P0.0001,難治性患者復(fù)發(fā)患者的臨床治療,Kaiser研究設(shè)計(jì)復(fù)發(fā)患者,隨訪,+利巴韋林 1000/1200 mg/天,派羅欣180 g/周,0,48,2

8、4,12,36,60,72,84,96,治療時(shí)間（周）,N=107,Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A,107例復(fù)發(fā)患者， 81%患者為基因1型 98例完成72周治療 42%*接受過派羅欣治療 54%*接受過PEG-IFN alfa-2b (12KD)治療,*2例患者的既往治療方案未知；2例患者的既往治療方案是interferon alfacon-1+利巴韋林,復(fù)發(fā)患者采用派羅欣再次治療72周SVR率可以達(dá)到50%,0,100,HCV RNA轉(zhuǎn)陰率 (%),60,治療時(shí)間（周）,80,40,20,27,4,29/107,

9、43,12,46/107,92,24,98/107,79,72 (EOT),85/107,50,96 (SVR),54/107,n=,Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A,12周時(shí)HCV RNA轉(zhuǎn)陰的患者可以達(dá)到90%的SVR率,29/107患者獲得RVR，其中97%達(dá)到SVR 46/107患者獲得在12周時(shí)HCV RNA轉(zhuǎn)陰，其中93%達(dá)到SVR,0,100,SVR (%),60,80,40,20,97,RVR,28/29,93,12周時(shí)HCV RNA轉(zhuǎn)陰,43/46,26,下降2 log10,11/43,n=,Kais

10、er S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A,Kaiser研究總結(jié),既往復(fù)發(fā)患者采用派羅欣再次治療72周可以達(dá)到50%的SVR率 獲得RVR或12周時(shí)HCV RNA轉(zhuǎn)陰的患者極有可能最終達(dá)到SVR 在復(fù)發(fā)患者中，采用派羅欣再次治療72周，具有很好的耐受性 基于上述數(shù)據(jù)，對(duì)于復(fù)發(fā)患者將療程延長(zhǎng)至72周再次治療值得在臨床推廣,Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A,難治性患者無應(yīng)答患者的臨床治療,REPEAT研究 PEG-IFN alfa-2b (12KD)無應(yīng)答基因1型患

11、者,治療時(shí)間（周）,0,48,24,12,36,60,72,84,96,隨訪,360 g,+利巴韋林 1000/1200 mg,派羅欣 180 g,隨訪,360 g,+利巴韋林 1000/1200 mg,180 g,隨訪,+利巴韋林 1000/1200 mg,隨訪,+利巴韋林 1000/1200 mg,A,B,D,派羅欣,派羅欣 180 g,派羅欣 180 g,C,Jensen D, et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4,隨機(jī)分組,篩查患者 (n=950, 2:1:1:2),105個(gè)研究中心，n=950，隨機(jī)分組比例為2:1:1:2，所有患者均為PEG-IN

12、F-2b +利巴韋林治療無應(yīng)答的病例,p=0.006，比值比= 2.0 (95% CI 1.213.31),7%,14%,9%,16%,0%,20%,SVR,360g誘導(dǎo) 12周/總療程 72周,360g誘導(dǎo) 12周/總療程 48周,180 g 總療程72周,180 g 總療程48周,52/317,11/156,22/156,27/313,10%,采用Cochran-Mantel-Haenszel方法檢測(cè)，根據(jù)區(qū)域、HCV基因型和組織學(xué)分級(jí)進(jìn)行分層,Jensen D, et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4,REPEAT研究延長(zhǎng)派羅欣治療至72周可以顯著提高P

13、EG-INF-2b無應(yīng)答患者的SVR率,72周療程的總體療效顯著優(yōu)于48周療程,0,20,10,72周療程 (360/180 g或180 g) (A+C),48周療程 (360/180 g 或180 g) (B+D),p=0.0006，比值比 2.22 (95% CI 1.40, 3.52),16%,8%,74/473,38/469,SVR (%),Jensen D, et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4,采用Cochran-Mantel-Haenszel方法檢測(cè)，根據(jù)區(qū)域、HCV基因型和組織學(xué)分級(jí)進(jìn)行分層,REPEAT研究總結(jié),派羅欣+利巴韋林再次治療72

14、周可以獲得最理想的SVR率1 若獲得cEVR，則最終有較高的可能達(dá)到SVR1 獲得cEVR的既往無應(yīng)答患者有57%可以達(dá)到SVR1 采用派羅欣再次治療72周顯示了良好的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比2,1. Jensen D, et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4 2. Marcellin P, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1147A,派羅欣180 g/周,隨訪,研究時(shí)間（周）,0,48,24,12,36,60,72,隨訪,270 g,+ 利巴韋林10001200 mg/天,派羅欣180 g/周,+利巴韋林10001200mg

15、/天,隨訪,360 g,+ 利巴韋林10001200mg/天,派羅欣180 g/周,西班牙高劑量誘導(dǎo)治療普通干擾素利巴韋林治療無應(yīng)答患者,Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522,n=72,隨機(jī)分組,普通干擾素+利巴韋林治療無應(yīng)答患者,*EVR：在第12周時(shí)， HCV RNA 50 IU/mL *SVR：療程結(jié)束后24周，HCV RNA 50 IU/mL,38%,30%,18%,SVR*,派羅欣180g/周+ 利巴韋林(n=28),派羅欣270g/周+ 利巴韋林(n=20),派羅欣360g/周+ 利巴韋林 (n=24),46%,35%,21%,

16、0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,病毒學(xué)應(yīng)答 (%),EVR*,Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522,增加派羅欣劑量可以提高SVR率,新型小分子藥物的研究進(jìn)展,研究重點(diǎn)多聚酶和蛋白酶抑制劑,未來5年潛在的抗病毒靶點(diǎn)和治療途徑,干擾素,免疫調(diào)節(jié)劑,治療性疫苗,宿主靶點(diǎn),抗病毒靶點(diǎn),細(xì)胞酶,進(jìn)入抑制劑,多聚酶,蛋白酶,解旋酶,受體進(jìn)入,PROVE 1Telaprevir+派羅欣/利巴韋林治療基因1型初治患者（美國(guó)）,41%,23%,67%,6%,61%,2%,35%,33%,0%,20%,40%,60%,80%,10

17、0%,SVR,復(fù)發(fā),病毒學(xué)應(yīng)答率（%）,A: SOC,B: Telaprevir+36周,C: Telaprevir+12周,D: Telaprevir,McHutchison J, et al. EASL 2008. Abstract 4.,14%,20%,68%,48%,62%,29%,36%,48%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,SVR,復(fù)發(fā),病毒學(xué)應(yīng)答率（%）,A: SOC,B: Telaprevir+12周,C: Telaprevir,D: Telaprevir-RBV,PROVE 2Telaprevir+派羅欣/利巴韋林治療基因1型初治患者（歐洲）,Zeuzem

18、S, et al. AASLD 2008. Abstract 243.,PROVE1 / PROVE2的研究結(jié)論,治療方案加入Telaprevir可以在療程中獲得更高的病毒學(xué)應(yīng)答率 基因1型患者Telaprevir治療24周可以獲得更高的SVR率 最終的結(jié)果分析需要等所有患者療程結(jié)束后完成24周隨訪 皮膚反應(yīng)、貧血較為常見，在Telaprevir+派羅欣+RBV組中皮疹較為嚴(yán)重,McHutchison et al, EASL 2008; Dusheiko et al, EASL 2008.,PROVE 3中期分析：24周組患者治療結(jié)束隨訪12周的SVR率,0,10,20,30,40,50,60

19、,70,獲得SVR-12的患者 (%),41%,72%,52%,44%,所有患者,早先的無應(yīng)答患者*,早先的復(fù)發(fā)患者,早先的突破患者,患者采用TVR+派羅欣+利巴韋林治療12周，然后標(biāo)準(zhǔn)方案治療12周,80,*NR = 在早先的治療過程中HCV RNA始終保持陽(yáng)性,115,66,40,9,McHutchison et al, AASLD 2008, oral,PROVE 3研究結(jié)論,對(duì)于以往無應(yīng)答、部分應(yīng)答或者復(fù)發(fā)患者，采用三聯(lián)療法（Telaprevir 派羅欣RBV） 可取得良好的病毒應(yīng)答率 安全性和初治患者相似 派羅欣是患者再次抗病毒治療三聯(lián)療法的基石,McHutchison et al, AASLD 2008, oral,新藥與PEG-IFN聯(lián)合應(yīng)用的研究未來可能最快上市的Telaprevir (VX-950),II/III期臨床試驗(yàn)見, 2007/12,派羅欣是未來丙肝治療方案的基礎(chǔ)用藥,酶抑制劑,利巴韋林,免疫調(diào)節(jié)劑,派羅欣將作為未來丙肝聯(lián)合治療方案的平臺(tái),病毒學(xué)復(fù)發(fā)的定義為：,C.治療結(jié)束時(shí)HCV RNA為陰性