2017銅綠假單胞感染治療策略

1、呼吸系統(tǒng)銅綠假單胞菌感染的 診治策略, world health organization 2017,pseudomonas aeruginosa，p.aeruginosa，pa,pa的微生物學特點,1,pa與感染性疾病,2,pa感染的診斷,3,pa的治療策略,4,革蘭陰性桿菌,有鞭毛 無芽孢,葡萄糖 非發(fā)酵菌,專性需氧,醫(yī)院感染 主要病原,pa的微生物特點,黏附因子,菌毛、鞭毛、外膜蛋白，黏附于呼吸道、泌尿道，抵御呼吸道纖毛運動，尿液沖洗、體液流動，定植感染,01,02,處于細胞外層，保護菌體、減少溶菌酶、補體、抗體等免疫。莢膜多糖具有親水性且?guī)ж撾姾?，可阻滯吞噬細胞的表面吞?03,合成分

2、泌多種侵襲性酶類，如堿性蛋白酶能水解補體成分c1q和c3，以及多種細胞因子和趨化因子，阻斷免疫因子對細菌的作用,04,生物膜中的細菌處于多種代謝狀態(tài)，生物膜內層的細菌代謝緩慢，易產生很強的耐藥性，從而導致難治性感染,05,密度依賴性細菌細胞間信號傳遞的機制，細菌可以感知到周圍同伴的存在，而表現(xiàn)出的行為,使菌體侵襲力增強,微莢膜,侵襲性酶類,生物膜,群體感知系統(tǒng),pa的侵襲機制,完成黏附,抵抗、逃避或克服宿主的免疫防御功能,張帆 等，國際呼吸雜志2010年10月第30卷第20期 p1232-1235,主要內容,pa的微生物學特點,1,pa與感染性疾病,2,pa感染的診斷,3,pa的治療策略,4,

3、pa與感染性疾病,血流 感染,呼吸系統(tǒng) 感染,皮膚黏膜 感染,泌尿系統(tǒng) 感染,結構性肺病急性加重, hap，部分cap,燒傷、創(chuàng)傷、手術切口等部位局部化膿性炎癥,菌血癥、 膿毒癥,復雜性尿路感染、急性細菌性前列腺炎（泌尿系統(tǒng)手術操作史）,李凡等，醫(yī)學微生物學第8版，p165,pa在感染患者標本的檢出率較高,百分比%,中國chinet細菌耐藥性監(jiān)測資料顯示，2005年-2014年pa的分離率較高，占革蘭陰性菌的11.6%至16.9%不等。居第2-5位。2015,2016年的最新數(shù)據(jù)顯示，pa分離率分別占革蘭陰性菌的12%和11%。研究菌株分離自痰液等呼吸道標本，尿液，血液，傷口膿液，糞便，生殖道

4、分泌物等。,中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組 中華結核和呼吸雜志2014年1月第37卷第1期 p9-15 胡付品等，中國感染與化療雜志2014年9月20日第14卷第5期 p365-374,我院pa檢出現(xiàn)狀,結構性肺病pa感染,醫(yī)院獲得性肺炎,社區(qū)獲得性肺炎,part1,part2,part3,pa與呼吸系統(tǒng)感染,pa定植率3-20%1,pa定植率30.6%2,pa定植率40%3,copd,支氣管 擴張,cf,結構性肺病pa定植率高， 對疾病及預后的影響？ 生成生物膜，逃避免疫 增加氣道炎癥 疾病頻繁加重 肺功能惡化 死亡率增加,結構性肺病中穩(wěn)定期的pa定植,*pa(pseudomonas aer

5、uginosa):銅綠假單胞菌,1.parameswaran gi, future microbiol. 2012 oct;7(10): 1129-32 2. w-j wang et al, int j tuberc lung dis 19(5): 610-619 3. hector a et al, j cyst fibros. 2016 may;15(3):340-9,國外aecopd患者的病原體檢出情況,流感嗜血桿菌，肺炎鏈球菌，卡他莫拉菌是aecopd細菌感染患者的主要致病菌 銅綠假單胞菌多見于重癥,sethi s, murphy tf.n engl j med. 2008;359(2

6、2):2355-2365.,我國copd患者急性加重的病原體檢出情況,檢出率(%),研究顯示：884例aecopd患者分離出359株病原菌，其中最常見的為銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌及肺炎鏈球菌 在中國革蘭陰性菌為引起aecopd的主要病原菌,一項我國研究，納入2006年11月至2008年4月中國5個地區(qū)的884例aecopd患者，對其病原學特點進行研究分析,ye f et al, chin med j (engl).2013 jun;126(12):2207-14,支氣管擴張癥急性加重的病原體檢出情況,檢出率(%),革蘭陽性菌,研究顯示：124例患者中有53例痰培養(yǎng)陽性，占42.

7、7%，共培養(yǎng)出77株病原菌，其中革蘭陰性菌50株，占64.9%，革蘭陽性菌8株，占10.4%，真菌19株，占24.7% 革蘭陰性菌中銅綠假單胞菌居首位,一項我國研究，對2009年1月至2012年10月入住的124例支氣管擴張癥急性加重期的患者的痰培養(yǎng)和藥敏試驗結果進行分析,張盛斌等，中國感染與化療雜志2013年9月20日第13卷第3期 p380-383,革蘭陰性菌,真菌,17/29,p0.04,出院3年后患者死亡率(%),pa感染的aecopd患者在出院三年后的總體死亡率高，達58.6%，顯著高于對照組,fev1%,pa感染,無pa感染,p0.05,pa感染的支氣管擴張患者的fev1%(45.

8、418.5)%， 顯著低于對照組，肺功能更差,治療失敗率(%),多重耐藥和泛耐藥pa顯著增加cf發(fā)作期患者的治療失敗率，分別為45.5%、61.1%,p=0.006,p=0.003,結構性肺病pa感染的危害： 增加患者死亡率、 增加臨床治療失敗率 使患者fev1顯著降低,結構性肺病pa感染患者預后差，病情嚴重,almagro p,et al.respiration.2012;84:36-43. 田欣倫,等.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志.2013;12(6):576-580. parkins md,et al.chest.2012;141(2):485-493.,53/152,(45.418.5)%,

9、(58.227.4)%,多重耐藥pa感染,泛耐藥pa感染,結構性肺病pa感染,醫(yī)院獲得性肺炎,社區(qū)獲得性肺炎,part1,part2,part3,pa與呼吸系統(tǒng)感染,hap中pa的分離率居高不下,分離菌株數(shù),在北京、上海和廣州6所大學教學醫(yī)院回顧調查2001年1月至2003年12月間呼吸道標本培養(yǎng)致病菌陽性的hap病例。共有562例患者入選，分離出致病菌918株，前五位分別為：,胡必杰等 中華結核和呼吸雜志2005年2月第28卷第2期 p112-116,no. 1,不同發(fā)病時間的hap中病原體構成差異,胡必杰等 中華結核和呼吸雜志2005年2月第28卷第2期 p112-116,早發(fā)性hap以克

10、雷伯菌最常見，肺炎鏈球菌和嗜血桿菌占一定比例,晚發(fā)性hap以銅綠假單胞菌和耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌為主,結構性肺病pa感染,醫(yī)院獲得性肺炎,社區(qū)獲得性肺炎,part1,part2,part3,pa與呼吸系統(tǒng)感染,銅綠假單胞菌引起的cap,重癥cap比例(%),pa引起的cap發(fā)病率低，占4%（77/2023），臨床預后差,30天死亡率(%),住院天數(shù)（天),pa引起的cap,其他病原菌引起的cap,研究共納入5384例cap患者，其中2023例患者得到了病原學診斷。由pa引起的cap共77例，占4%。pa中32%為多重耐藥菌，68%為非多重耐藥菌。,cilloniz c et al, che

11、st 2016 aug;150(2):415-25,pa引起的cap的臨床流行病特點,pa引起cap患者多為老年男性，既往抗生素使用史比例，吸入性皮質激素使用比例，copd患者的比例，既往肺炎史比例較其他病原體引起cap患者高。,cilloniz c et al, chest 2016 aug;150(2):415-25 .,主要內容,pa的微生物學特點,1,pa與感染性疾病,2,pa感染的診斷,3,pa的治療策略,4,慢性氣道疾病合并pa感染,吸入性肺炎cap/hap,血源性 pa肺炎,pa感染的臨床表現(xiàn),中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組.中華結核和呼吸雜志.2014;37(1)9-15.,免

12、疫功能低下（尤其原有肺部慢性疾病者） 發(fā)熱 咳嗽 咳黃色或黃綠色膿性痰、痰液粘稠 呼吸困難加重 肺功能進行性減退 考慮pa感染可能,pa感染的危險因素,經(jīng)常(4次/年)或近期(近3個月內)抗菌藥物應用史,近期住院史,病情嚴重(fev1%30%),應用糖皮質激素(近2周服用潑尼松10mg/d),1,2,3,4,以下情況提示aecopd及支氣管擴張患者pa感染危險因素，如出現(xiàn)其中任意兩項，應考慮pa感染可能：,1.慢性阻塞性肺疾病急性加重(aecopd)診治專家組.國際呼吸雜志.2017;37(14):1041-1057. 2.成人支氣管擴張癥診治專家共識編寫組.中華結核和呼吸雜志.2012;35

13、(7):485-493.,結構性肺病pa定植率高,廣譜抗菌藥物的使用,pa檢出定植 or 感染,pa能在氣道定植是由于pa能增加黏液的分泌，破壞纖毛的活力，引起上皮結構受損，影響肺的清除能力。 氣道寄植的pa毒力雖然較弱，但耐藥性更強，更容易產生生物被膜。,中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組.中華結核和呼吸雜志.2014;37(1)9-15,pa定植或感染的鑒別,臨床醫(yī)生與微生物學家 互通信息,嚴格掌握痰標本的正確留取方法 第一次呼吸道標本pa培養(yǎng)陽性的臨床意義較大 判斷是否需要抗菌藥物治療：臨床表現(xiàn)，影像學檢查等,嚴格把握痰標本的質量，判斷痰標本是否合格 呼吸道標本的半定量、定量細菌培養(yǎng) pa定

14、植可能大：未經(jīng)治療患者pa與常見敏感致病菌等同時培養(yǎng)陽性；pa與mdr 菌同時培養(yǎng)陽性，后者占優(yōu)勢，pa 為低濃度培養(yǎng)陽性,中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組.中華結核和呼吸雜志.2014;37(1)9-15,主要內容,pa的微生物學特點,1,pa與感染性疾病,2,pa感染的診斷,3,pa的治療策略,4,1,2,3,4,5,pa感染的治療原則,選擇有抗pa活性的抗菌藥物，通常需要聯(lián)合治療,根據(jù)pk/pd理論選擇正確的給藥劑量和用藥方式,充分的療程,消除危險因素,重視抗感染外的綜合治療,中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組.中華結核和呼吸雜志.2014;37(1)9-15,宿主因素，如基礎疾病、免疫狀態(tài)、

15、先期抗菌藥物治療、其他與發(fā)病相關的危險因素如機械通氣與否及時間等,正接受非抗pa抗菌藥物治 療的患者如果病情一度好轉，復又加重，在時間上與pa的出現(xiàn)相符合，并排除其他因素引起的病情加重,從標本采集方法、標本質量、細菌濃度、涂片所見等，綜合評價陽性培養(yǎng)結果的臨床意義，如痰培養(yǎng)多次提示pa優(yōu)勢生長則具有較大的臨床意義,與下呼吸道感染相符合的臨床癥狀、體征和影像學上出現(xiàn)新的、或持續(xù)的、或加重的肺部滲出、浸潤、實變,pa感染抗菌藥物治療指征,中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組.中華結核和呼吸雜志.2014;37(1)9-15.,抗菌藥物 治療指征,01,抗pa青霉素及其與-內酰胺酶抑制劑復合制劑：如哌拉西

16、林/他唑巴坦，是治療pa的基礎用藥之一,03,抗銅綠假單胞菌碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南、帕尼培南和比阿培南,02,抗pa頭孢菌素及其與-內酰胺酶抑制劑復合制劑：頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟，頭孢哌酮/舒巴坦,04,噻肟單酰胺菌素類：氨曲南可試用于對青霉素及頭孢菌素過敏及產金屬酶g-感染者，多聯(lián)用抗pa,具有抗pa活性的抗菌藥物,中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組.中華結核和呼吸雜志.2014;37(1)9-15,05,抗pa喹諾酮類：環(huán)丙沙星和左氧氟沙星，左氧氟沙星口服吸收率更高，肺組織濃度更高.2014年chinet顯示pa對左氧的敏感率為81%,07,多粘菌素：多粘菌素b，多粘菌素e，主要

17、應用于xdr-pa菌株或聯(lián)合治療應用于pdr-pa菌株。此類藥物腎毒性明顯,06,氨基糖苷類：阿米卡星的活性最強，不單獨用于肺部感染，耳腎毒性反應不依賴于血藥濃度，主張單次給藥，療程不超過1周,08,磷霉素：2012年chinet顯示pa對磷霉素的敏感率為53.6%，與其他藥物聯(lián)用.,具有抗pa活性的抗菌藥物,我院pa藥敏現(xiàn)狀,抗pa抗菌藥物pk/pd理論的運用,抗pa的喹諾酮類：左氧氟沙星和環(huán)丙沙星，auc/mic與臨床有效率相關性最高。左氧氟沙星半衰期較長，日劑量單次給藥可提高療效,氨基糖苷類：腎小管上皮細胞與耳蝸毛細胞對較高濃度有“飽和現(xiàn)象”，日劑量單次給藥可保證療效,濃度依賴性,抗pa

18、的青霉素和頭孢菌素及其與酶抑制劑復合制劑：tam與臨床療效密切相關，分3-4次給藥,抗pa碳青霉烯類：pae較長，可延長滴注時間提高療效,時間依賴性,磷霉素：日劑量分3-4次給藥,多粘菌素：每6-8小時給藥1次最為理想,中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組.中華結核和呼吸雜志.2014;37(1)9-15.,抗pa抗菌藥物的選擇：單用 or 聯(lián)用？,中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組.中華結核和呼吸雜志.2014;37(1)9-15,聯(lián)用,抗pa的內酰胺類，如酶抑制劑復合制劑、頭孢菌素類、碳青霉烯類 抗pa的氟喹諾酮類：左氧氟沙星、環(huán)丙沙星,聯(lián)合協(xié)同：提高對pa的活性， 降低10-20%的病死率 抗pa

19、 內酰胺類+抗pa喹 諾酮類 抗pa 內酰胺類+氨基糖苷 抗pa喹諾酮+氨基糖苷類 雙內酰胺類 碳青霉烯耐藥pdr-pa肺部 感染，聯(lián)合基礎+多粘菌素,非mdr-pa的重癥患者 mdr-pa,單用,非mdr-pa 沒有明顯基礎疾病 有基礎疾病/pa感染危 險因素的輕癥患者， 避免近期使用過的藥物,有銅綠假單胞菌感染危險因素的cap,2011 歐洲ers下呼吸道感染指南,woodhead m. et al.clin microbiol infect.2011; 17 (suppl. 6): e1e59,a：頭孢他啶必須結合青霉素g覆蓋肺炎鏈球菌 b：也可選擇左氧氟沙星750mg/24h或500m

20、g每日兩次，該治療用于經(jīng)驗性治療時也可覆蓋革蘭陽性菌,有銅綠假單胞菌感染危險因素的cap,人群,有結構性肺病患者,治療場所：住院或icu,pa危險因素：1.氣道銅綠假單胞菌定植。 2.因慢性氣道疾病反復使用抗菌藥物或糖皮質激素,初始經(jīng)驗性抗感染藥物的選擇： 具有抗銅綠假單胞菌活性的內酰胺類 具有抗銅綠假單胞菌活性的喹諾酮類 抗pa的-內酰胺類+抗pa的喹諾酮類/氨基糖苷類 抗pa的-內酰胺類、氨基糖苷類、喹諾酮類三藥聯(lián)合 重癥患者或明確耐藥患者推薦聯(lián)合用藥,中華醫(yī)學會呼吸病學分會 中華結核和呼吸雜志2016年4月第39卷 p1-27,有銅綠假單胞菌感染危險因素的cap,日本jrs成人社區(qū)獲得性

21、肺炎診治指南.2017版.,2017 日本jrs成人肺炎診治指南,針對銅綠假單胞菌抗菌藥物的選擇推薦,有銅綠假單胞菌感染危險因素的aecopd,2011 歐洲ers下呼吸道感染指南,對于有銅綠假單胞菌危險因素的患者初始經(jīng)驗性抗感染藥物的選擇： 如能口服，則可選用環(huán)丙沙星(或左旋氧氟沙星750 mg/24 h或500 mg，每日2次)。需要靜脈用藥時，可選擇環(huán)丙沙星或抗銅綠假單胞菌的-內酰胺類。同時可加用氨基糖苷類抗生素,woodhead m. et al.clin microbiol infect.2011; 17 (suppl. 6): e1e59,有銅綠假單胞菌感染危險因素的aecopd,慢性阻塞性肺疾病急性加重(aecopd)診治專家組.國際呼吸雜志.2017;37(14):1041-1057.,對于有銅綠假單胞菌危險因素的