化學藥物技術指導原則的要求和常見問題.ppt

1、2020/9/5,1,化學藥藥學研究指導原則的技術要求及常見問題國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 原副主任、研究員 孔英梅,2020/9/5,2,化學藥藥學部分技術指導原則 1原料藥制備和結構確準研究技術指導原則； 2制劑研究基本指導原則； *3質量控制分析方法驗證技術指導原則； *4雜質研究技術指導原則； *5有機溶劑殘留量研究技術指導原則； *6質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則； 7穩(wěn)定性研究技術指導原則。 （本部分內容為帶*的技術指導原則）,幻燈片1,2020/9/5,3,化學藥物質量控制分析方法、驗證及常見問題 驗證目的： 1判斷采用分析方法是否科學、合理，是否有效控制產品的內在

2、質量。 2質量研究和質量控制的組成部分，確定質量標準基礎。,幻燈片2,2020/9/5,4,質量控制分析方法驗證的一般原則 1每個控制項目采用的分析方法，均需進行方法驗證。 2不同的檢測項目采用同一分析方法，驗證要求重點不同。（實測分析）,幻燈片3,2020/9/5,5,方法驗證的三個要素 1檢測項目； 2分析方法； 3驗證內容。,幻燈片4,2020/9/5,6,檢測項目 鑒別 雜質檢查（限度試驗、定量試驗）； 定量測定（含量測定、溶出度、釋放度等）； 其它特定檢查項目：粒經(jīng)分布、旋光度、分子量分布等。,幻燈片5,2020/9/5,7,分析方法 化學分析方法和儀器分析方法原理。 儀器及儀器參數(shù)

3、 試劑 系統(tǒng)適用性試驗，供試品制備，對照品溶液制備、測定、計算、試驗結果報告。,幻燈片6,2020/9/5,8,驗證內容 專屬性、線性、范圍、準確度、精密度、檢測限、定量限、耐用性和系統(tǒng)適用性。,幻燈片7,2020/9/5,9,專屬性 專屬性系指在其他成分（如雜質、降介物、輔料等）可能存在下采用的分析方法能夠準確測定被分析物質的特性的能力 測定項目：鑒別反應、雜測檢查、含量測定。有機溶媒殘留量檢查。,幻燈片8,2020/9/5,10,線性 線性系指在設計的范圍內，檢測結果與試樣中被分析物的濃度（量）直接呈線性比例關系的能力，即制備一系列被檢測物質濃度系列（至少5個濃度）進測測定，以測得的響應信

4、號作為被測物濃度的函數(shù)作圖，考察是否線性，用最小二乘法進行線性回歸。 測定項目：雜質量測定、含量測定。溶出度測定、有機溶媒殘留量檢查。,幻燈片9,2020/9/5,11,范圍 范圍系指能夠達到一定準確度、精密度和線性，測試方法適用的試樣中被分析物的高低限濃度或量的區(qū)間。 測定的項目： 1含量測定：范圍應為測試濃度的80%-100%或更寬 2制劑含量均勻度；范圍應為測試濃度的70%130% 3溶出度或釋放度：溶出度應為規(guī)定限度范圍20%，釋放度規(guī)定限度范圍，從1小時后為20%至24小時后為90%，驗證范圍0110% 4雜質：擬定出規(guī)定限度的20%,幻燈片10,2020/9/5,12,準確度（真實

5、度） 準確度系指采用分析方法測定的結果與真實值或認可的參照值之間接近的程度，一般以回收率 （%）表示。 準確度試驗設計需考證在規(guī)定范圍內制備3個不同濃度的樣品，各測定3次（共測定9次）。報告已知加入量的回收率（%）或測定結果平均值與真實值之差及其可性限。 檢測項目： 1含量測定，原料藥可用已知純度對照品或樣品進行測定，制劑可用含已知量被測物的各組份混合物進行測定。若全部組份測得困難，可向制劑中加入已知量的被測物進行測定，必要時，與另一個已建立準確度的方法比較結果。,幻燈片11,2020/9/5,13,2雜質定量試驗 加入已知雜質進行測定； 本法測量結果，與另一個成熟方法比較，如藥典方法或已經(jīng)驗

6、證過的方法。 已測定雜質或降解物的相關數(shù)據(jù)如采用二極管陳列檢測器測定紫外光譜，當雜質的光譜與主成份光譜相似，可用原料藥的響應因子近似計算雜質含量（自身對照法），應明確作單個雜質與雜質總量相當于主成份重量的比（%）或面積比。,幻燈片12,2020/9/5,14,精密度 精密度系指在規(guī)定的測試條件下，同一均質樣品，經(jīng)多次（至少6次）取樣，進行一系列檢測所得結果之間的接近程度（離散程度），精密度一般用偏差、標準偏差或相對標準偏差表示。 精密度可以從三個角度考察：重復性、中間精 離度、重現(xiàn)性。 1.重復性：是指在同樣的操作條件下，在較短 的時間間隔內，由一個分析人員測定所得的 結果的精密度，重復性測定

7、可在規(guī)定范圍內制備3個不同濃度的樣品各測定3次（共9次）結果進行評價，或采用同一批樣品（把被測物質當作100%），用至少6次結果進行評價。,幻燈片13,2020/9/5,15,2中間精密度：系指在同一個試驗室，由于試驗室內部條件改變（如：時間、分析人員、儀器設備）測定結果。 3重現(xiàn)性：指不同實驗室之間，不同分析人員。測定結果，分析方法進入法定標準，需進行重現(xiàn)性試驗。,幻燈片14,2020/9/5,16,檢測限（靈敏度） 檢測限系指試樣中被分析物能夠被檢測 到的最低量。 1直觀法：通過一系列已知濃度及被分析物的樣品進行分析并能準確地檢測被分析物的最小量及最低濃度。 2信噪比法：用于能顯示基線噪音

8、的分析方法，一般以信噪比3：1或2：1時相應的濃度或注入儀器的量確定檢測限。,幻燈片15,2020/9/5,17,定量限 定量限系指試樣中的被分析物能夠被定量測定的最低量，其測結果應具有一定準確度和精密度。通常3倍于檢測限或以信噪比為10：1時相應的濃度或注入儀器的量進行確定 1直觀法：通過對一系列含有已知濃度及被測物的樣品進行分析在準確度和精密度都符合要求的情況下來確定被測物被定量的最小量 2信噪比法：可接受信噪比是10：1,幻燈片16,2020/9/5,18,耐用性 耐用性是指測定條件發(fā)生細小變動時，測定結果保持不變影響的承受程度，能否通過設計的系統(tǒng)適用性試驗，尤其測試條件要求苛刻，方法中

9、性予以說明細小變動，HPLC中包括流動相組成或PH值，不用廠牌或不同批號的同類色譜柱，柱溫流速等，GC中包括載氣及流速，不同廠牌或批號色譜柱、固定相、擔體、柱溫、進樣器和檢測器溫度等。,幻燈片17,2020/9/5,19,系統(tǒng)適用性試驗 采用儀器測試方法進行驗證時，將分析設備、電子儀器與實驗操作，被測樣品等一起完整的系統(tǒng)進行評估，系統(tǒng)適用性即為對整個系統(tǒng)進行評估的指標。所有色譜方法均應進行該指標驗證，并將系統(tǒng)適用性作為分析方法的組成部分。 具體驗證參數(shù)和方法參照中國藥典有關規(guī)定。,幻燈片18,2020/9/5,20,方法再驗證 1原料藥合成方法改變，可能引入新雜質，雜質情況，含測專屬性再驗證。

10、 2制劑處方改變，可能影響檢測的專屬性，溶出度含測的準確度。 3分析方法改變，如檢測波長改變，須重新進行方法學研究。 4已有國家標準的藥品質量研究基于1、2情況與已上市品比較無法一致性，因此需對分析方法再驗證。,幻燈片19,2020/9/5,21,方法驗證注意問題 1方法驗證內容選擇和驗證設計方案合理充分，驗證過程規(guī)范嚴謹。 2方法驗證整體性和系統(tǒng)性，驗證內容相互關聯(lián)，是一個整體，如鑒別項目要求專屬性。 一般采用二種以上方法體現(xiàn)鑒別項目的整體專屬性。 3方法驗證之間關聯(lián)性、相互補充，如原料藥含測采用容量滴定法，方法本身專屬性差，雜質檢測采用專屬性較高色譜法，體現(xiàn)整體檢測方法具有專屬性。,幻燈片

11、20,2020/9/5,22,質量控制分析方法檢測項目,幻燈片21,2020/9/5,23,常見主要問題： 1驗證內容不全； 2驗證重點不突出，如對有關物質檢查重點為專屬性和靈敏度； 3驗證方法不科學，如破壞性試驗，條件太激烈或無效。,幻燈片22,2020/9/5,24,化學藥物的雜質研究 一、研究的意義 二、雜質的來源 三、雜質的分類 四、分析方法學研究 五、數(shù)據(jù)積累 六、限度確定,幻燈片23,2020/9/5,25,一、雜質研究的意義 控制產品純度，保證安全有效 促進生產工藝、制劑處方工藝、包裝的優(yōu)化 為藥品貯藏條件及有效期的預測提供依據(jù),幻燈片24,2020/9/5,26,二、雜質來源

12、（一）工藝雜質 （二）降解物 （三）反應物及試劑中混入雜質（外源性 雜質）,幻燈片25,2020/9/5,27,（一）工藝雜質 1.原料藥在合成過程中產生（實例分析） 2. 制劑在不合理處方和制備工藝過程中產生（實例分析） 3溶劑、試劑、中間體殘留 4痕跡量的催化劑如Ag、Hg的使用,Pd-C的使用。 5無機雜質，硫酸鹽，鹵化物。,幻燈片26,2020/9/5,28,（二）降解產物 降解產物的產生與藥物本身的結構、理化特性和穩(wěn)定性有密切關系。 如酯類結構藥物：阿司達林 O-C=O OH CH3 + H2O +CH3COOH COOH COOH 如酰胺類結構藥物青霉素類抗生素 S CH3 R-C

13、ONH-CH-CH A C CH3 C N CHCOOH S H2O CH3 RCONHCHCH C CH3 CH COOH C A環(huán)為內酰胺環(huán) O OH,幻燈片27,NH,O,2020/9/5,29,如甙類結構藥物： 氨氨糖甙類抗生素 鏈霉素 NH NH H2NC HN NH C NH2 鏈霉狐 CH CH O 鏈霉糖,幻燈片28,OH,O,HC,CH3,CH,O,OHC,CHNHCH3,HCOH,HO-C-H,CH,CH2OH,O,N-甲基葡萄糖,HO,OH,本品二鍵斷裂生成鏈霉胍、鏈霉糖、N-甲基葡萄糖,2020/9/5,30,藥物結構中易被氧化功能團：羥基、巰基、羰基、氨基、碳碳雙鍵等

14、 1羥基，主要酚羥基、醇羥基，如VC O O C C COOH COOH 1/2o2 H2O + VC 脫氫VC 二酮克洛糖酸 二羥基丁酸 草酸,C-OH,C-OH,HC,HO-CH,CH2OH,C=O,C=O,HC,HOCH,CH2OH,O,C=O,C=O,HOCH,H-C-OH,CH2OH,HOCH,HC-OH,CH2OH,幻燈片29,O,COOH,COOH,2020/9/5,31,2巰基 脂肪性或芳香性巰基均易氧化，一般形成二硫化合物 CH2CHCOOHCH2CHCOOH S NH2 S CH2CHCOOH NH2 半胱氨酸 胱氨酸,幻燈片30,SH,NH2,2020/9/5,32,3羰

15、基 主要是醛類化合物 如：中藥中魚醒草的有效成份癸酰乙醛（魚醒草素）易氧化成癸酰二酸 OO O CH3（CH2）8C CH3（CH2）8C CH2 CH2COOH,幻燈片31,O,C,H,2020/9/5,33,4氨基 主要是芳香佰胺 易氧化生成 醌或偶氮化合物 如：磺胺類藥物 NH2 RHNSO2 N 2 O RHNSO2 N SO2NHR 或RHNSO2 N=N SO2NHR O,幻燈片32,2020/9/5,34,5碳碳雙鍵：典型的游離基鏈式反應。 初始在日光熱，或其他因素影響產生微量游離R，此游離基又可使雙鍵鄰近的碳原子變成帶有一個電子的游離基。 R+R1CH2CH=CHR2 RH+R

16、1CHCH=CHR2 生成物與空氣中氧結合形成過氧化物 O O R1CHCH=CHR2+O2 R1CHCH=CHR2,幻燈片33,2020/9/5,35,此游離基再與其它分子反應 O O R1CCH=CHR2+R1CH2CH=CHR2 O OH RCCH=CHR2+RCHCH=CHR2 如此反復連續(xù)進行，而生成的過氧化物，再分解生成醛 或酸類化合物（不飽和脂肪酸變質機制） 其他如沙星類合成抗菌素遇光、光解反應，產生光解物質。,幻燈片33(續(xù)),2020/9/5,36,（三）反應物及試劑中混入雜質（外源性雜質） 起始原料帶入 合成頭孢氨芐時，終產物中的異構體由起始原料-7ACA中殘留的2異構體引

17、入。 起始原料L-半胱氨酸，由于光學純度未控制影響終產品質量 鹽酸格拉司瓊一采用關鍵中間體托品醇，其由托品酮還原托品醇，還原劑有立體選擇性反應溫度時間對托品醇質量影響極大，可能產生立體異構體托品醇，若托品醇質 控差影響產物質量。 合成洛美利嗪，起始原料2、3、4三甲氧基苯甲醛，雙（4氟苯基）甲基呱嗪的合成使用甲苯，乙腈等二類以上有機溶劑，終產物須觀察二類有機溶劑殘留。 痕跡量的催化劑如Ag、Hg的使用，無機雜質硫酸鹽，鹵化物。,幻燈片34,2020/9/5,37,三、雜質的分類 按毒性和生物活性分： 一般雜質、毒性雜質、有生物活性雜質。 按化學類別和性質分： 有機雜質、無機雜質、殘甾溶劑。 按

18、結構分： 幾何異構體、光學異構體、聚合物，其他甾體，氨基酸等。,幻燈片35,2020/9/5,38,雜質的分類 有機雜質包括工藝中產生的雜質和降解物化學結構與目標化合物的分子式類似或具淵源關系，通常稱有關物質。 無機雜質在原料藥及制劑生產或輸送過程中產生的無機物質，如無機鹽，重金屬， 活性炭等。 殘甾溶劑在起始原料、關鍵中間體、原料藥合成及制劑生產過程中使用的有機溶劑。,幻燈片36,2020/9/5,39,雜質的來源類別說明什么？ 1雜質研究和工藝研究有關； 2雜質研究和藥物結構有關； 3雜質研究和穩(wěn)定性研究有關； 4雜質研究和質量研究有關； 5雜質研究和標準制定有關； 6雜質研究和藥理毒理、

19、臨床研究有關。,幻燈片37,2020/9/5,40,四、雜質分析方法的研究 常用色譜法 單一方法不能對多個雜質的檢測可采用 兩種或兩種以上的方法互為補充。（實例 分析）,幻燈片38,2020/9/5,41,方法的建立 常用RP-HPLC法，色譜柱多選用C18柱、C8柱、苯基柱，氨基柱也有使用。流動相甲醇水系統(tǒng)，必要時加入乙腈或少量酸堿溶液，緩沖液等。 采用C18柱 流動相中有機溶劑加入通常5% 流動相PH值2-8 PH8溶解硅膠載體宜選用耐堿填充劑。 PH2鍵合相易水解脫落宜選用耐酸填充劑。 檢測器：紫外檢測器。,幻燈片39,2020/9/5,42,方法的建立 注意： 1檢測器氘燈老化，降低檢

20、測靈敏度； 2極性小的化合物可能難以被洗脫，采用梯度 洗脫法； 3.某些雜質無紫外吸收或其特征波長與檢測波長 相差較大，考慮各雜質吸收特征，特定波長檢測特定雜質，改用其他類型檢測器，如糖類藥物采用折光檢測器。,幻燈片40,2020/9/5,43,方法的建立 TLC法設備簡單、操作簡便，適用于限度檢查。 對照品比較法已知雜質； 自身對照法已知雜質，未知雜質，注意色調 一致； 檢測方法顯色法，熒光掃描法（化學藥一般 不用薄層掃描法）等。,幻燈片41,2020/9/5,44,分析方法的驗證 專屬性（分離度） 1雜質可獲得：粗品，中間體、輔料與主要成份的分離試驗。 2雜質難易獲得：據(jù)化合物結構特點、制

21、劑、處方工藝，強制降解試驗（酸、堿、溫度、氧化、光等條件） 3.峰純度考核：二極管陣列、質譜，改變流動相比例。,幻燈片42,2020/9/5,45,專屬性研究中注意問題： 1重視中間體、粗品在方法專屬性驗證中的作用； 2破壞條件中摸索破壞后的主峰為原主峰8090% 3注意目標化合物敏感條件下的破壞試驗。 4. 考察最難與主峰分離物質分離情況。,分析方法驗證,幻燈片43,2020/9/5,46,幻燈片44,靈敏度：通常用檢測限及定量限表示 可直觀評價； 信噪比。,分析方法驗證,2020/9/5,47,幻燈片45,分析方法驗證 靈敏度檢測中常見問題 1方法定量限高于雜質限度（實例分析） 2忽視檢測

22、方法篩選（包括檢測波長選擇，及流動 相本底吸收的測定） 3檢測限及定量限試驗觀察方法及結果計算不當。 4TLC法未進行靈敏度考察。,2020/9/5,48,分析方法驗證 精密度 準確度 線性 同分析方法技術指導原則要求 范圍 耐用性,幻燈片46,2020/9/5,49,定量方法（HPLC） 已知雜質：1雜質對照品法需備雜質對照品。 2加校正因子主成分自身對照法， 一次性提供雜質對照品。 未知雜質：不加校正因子的主成分自身對照。 峰面積歸一化法： 1主成份與雜質含量相差大。 2儀器對微量雜質和常量主成份的積分精密度和準確度可能不相同，造成儀器響應值與濃度不一定在同一線性范圍內，所以一般不采用。,

23、幻燈片47,2020/9/5,50,五、數(shù)據(jù)的積累 目的：確定雜質限度提供依據(jù) 優(yōu)化處方和制備工藝提供信息 方法：列表匯總藥品研制過程所有批次樣品， 尤其是安全性試驗和臨床研究用樣品 對可能影響影響雜質情況的因素和雜 質測定結果分析比較。,幻燈片48,2020/9/5,51,幻燈片49,數(shù)據(jù)的積累 原料藥雜質研究記錄表,2020/9/5,52,幻燈片49(續(xù)）,制劑雜質研究的記錄表,2020/9/5,53,幻燈片50,藥物雜質研究與安全性和臨床研究關系,2020/9/5,54,幻燈片51,原料藥制備規(guī)模與雜質關系,2020/9/5,55,幻燈片51(續(xù)),制劑制備規(guī)模與雜質關系,2020/9/

24、5,56,幻燈片52,雜質限度分類（ICH） 報告限度：高于此限度的雜質均在檢測報告中報告 應報具體的檢測數(shù)據(jù) 鑒定限度：高于此限度的雜質均應進行定量分析確定其化學結構 質控限度：在質量標準中高于此限度的雜質均應提供充分的依據(jù)。,2020/9/5,57,幻燈片53,原料藥的雜質限度,2020/9/5,58,幻燈片54,制劑的雜質限度,2020/9/5,59,六 雜質限度的確定 穩(wěn)定性考察 原料藥的制備工藝 制劑工藝 降解途徑 上述四方面研究結果和批次檢測結果預測正式生 產時產品的雜質概況,幻燈片55,2020/9/5,60,雜質限度的確定 基本原則1雜質的特性（毒性、生物活性） 安全性試驗和臨

25、床研究用樣品的 雜 質情況及試驗結果 藥品穩(wěn)定性 適當考慮大生產的可行性及其批間 的正常波動性。,幻燈片56,2020/9/5,61,雜質限度的確定 基本原則 2在確保安全性前提下，根據(jù)中試以上規(guī)模產品實測情況,考慮實際生產的波動性及產品穩(wěn)定性限度可適當放寬。 3來源于原料藥雜質，若不是本身降解產物，且限度已在原料藥標準中控制，則制劑中可重點控制降解產物。,幻燈片57,2020/9/5,62,雜質限度的確定 創(chuàng)新藥 1雜質單體進行藥理、毒理試驗 2匯總進行藥理毒理試驗時藥物樣品含雜質情況。,幻燈片58,2020/9/5,63,雜質限度的確定 創(chuàng)新藥： 3藥理毒理試驗結果，無明顯反映雜質有關的

26、毒副作用若超出表中報告限度，亦可認為 雜 質含量已過安全試驗 4新藥上市后繼續(xù)監(jiān)測不良反應，并對新增不 良反應進行分析，是否與雜質有關的質量問題。 5特殊藥物，據(jù)用藥人群、劑量，用藥周期， 臨床經(jīng)驗等權衡利弊，對雜質的限度適當調整。,幻燈片59,2020/9/5,64,雜質限度的確定 仿制藥 1根據(jù)已有國家藥品標準，制定相應雜質限度 2與已上市品種（首選原發(fā)廠效期內產品）進行全 面質量對比研究，參考穩(wěn)定性、考察結果，決定 是否在標準中進行雜質檢測及制訂相應限度。 3仿制品中產生的新雜質量高于雜質限度的規(guī)定時， 或高于已上市仿制品的雜質實測值的兩倍，應考 慮優(yōu)化處方和工藝，使雜質含量降到規(guī)定限度

27、內， 若達不到要求，則應做必要的安全性研究。,幻燈片60,2020/9/5,65,雜質限度的確定 其他類新藥 1改變給藥途徑的改劑型產品，其雜質限 度的 確定，參照創(chuàng)新藥的要求進行。 2若能獲得已上市的對照品，在詳細的質 量對比研究的基礎上確定雜質限度，若 不能獲得上市對照品，則應參照創(chuàng)新藥 物的要求確定雜質限度，或通過詳細的 安全性試驗，證實已有雜質限度是安全的。,幻燈片60(續(xù)),2020/9/5,66,無機雜質的研究 研究原則：結合生產工藝與產品穩(wěn)定性，選擇需要研究的雜質可采用藥典收載雜質及其檢測方法 分析方法：藥典附錄方法，熾灼、重金屬、砷鹽等。對新雜質，提倡采用新技術離子色譜法，IC

28、P-MS等。 限度確定參照藥典附錄規(guī)定，注意給藥途徑，用藥人群，適應癥，劑量等。,幻燈片61,2020/9/5,67,復方制劑的雜質研究 1復方中最不穩(wěn)定主藥的降解產物，和其他主藥帶進的毒理雜質或含量較高雜質（尤其已知雜質）作雜質檢測的目標 2雜質研究重點，主藥之間、主藥與輔料之間相容性研究（實例分析）,幻燈片62,2020/9/5,68,復方制劑的雜質研究 主藥之間相容性試驗： 按處方比例組合后，據(jù)影響因素，試驗條件觀察結果，各項主要指標比較前后變化，必要時與各原料藥分別作平行對照、制定本身變化還是相互作用的影響。 檢測方法：同單方制劑雜質研究，難以實現(xiàn)雜質的控制，綜合質量研究的其他項目，總

29、體把握雜質的控制。,幻燈片63,2020/9/5,69,復方制劑的雜質研究 檢測方法： 1.HPLC專屬性，復方成分極性相差較大 常采用梯度洗脫或不同色譜系統(tǒng)分別測定 注意避免雜質的漏檢測或重復計標 2.檢測波長兼顧各成份的雜質或降解產物 當UV吸收相差較大可采用不同檢測波長 分別測定或換用通用型檢測器,幻燈片64,2020/9/5,70,復方制劑雜質控制 標準控制 原料藥質量控制、制備工藝 的過程控制 建立有效的檢測方法 對主要不穩(wěn)定主藥質控,幻燈片65,2020/9/5,71,雜質研究的階段性 申報臨床前，對已有批次產品的雜質進行較全面的檢測，根據(jù)安全性研究用樣品的雜質含量情況來證明臨床前

30、研究用藥品是安全的。 臨床研究期間，對雜質分析進一步數(shù)據(jù)積累和方法改進。 申報生產時隨生產規(guī)模擴大若產生新雜質或已有雜質含量超出原有限度，應據(jù)表幻燈片53表幻燈片54判斷含量合理性，雜質研究是藥物研究的重要環(huán)節(jié)，貫穿于整個藥物研究的始終。,幻燈片66,2020/9/5,72,有機溶劑殘留量研究 殘留溶劑的定義 有機溶劑來源、分類 質量標準的制訂和修訂 溶劑殘留量研究原則 檢測方法的建立 申報資料中常見問題,幻燈片67,2020/9/5,73,殘留溶劑的定義 在原料藥或輔產的生產中和在制劑制備過程中使用或產生的，但在工藝過程中未能安全去除的有機溶劑,幻燈片68,2020/9/5,74,溶劑允許量

31、表示方法 允許日暴露量（Permitted daily exposure PDE）指某一溶劑被允許攝入而不產生毒性的日平均最大劑量以mg/天計。 日攝入總量不超過10g無需進一步計標濃度限度,幻燈片69,2020/9/5,75,幻燈片70,有機溶劑分類,2020/9/5,76,有機溶劑分類 第一類溶劑：苯、四氯化碳、1.2二氯乙烷、 1.1二 氯乙烯 、1.1.1三氯乙烷等應避免使用 第二類溶劑：乙腈、氯仿、甲醇、吡啶、四氫呋喃、甲 苯等27種應該限制使用 第三類溶劑：乙酸、丙酮、乙醇、乙酸乙酯、乙醚正丙 醇等27種應GMP或質、量要限制使用 第四類溶劑：石油醚、三氯乙酸、導辛烷、2.2二甲基

32、 丙烷等10種，尚無足夠毒理學資料,幻燈片71,2020/9/5,77,藥物中有機溶劑來源 原料藥/輔料作為合成原料或反應溶劑引入 反應的付產物引入 由其他合成原料或其他溶劑帶入 制 劑 各種成分（原料藥、各輔料）帶入 制劑制備過程引入,幻燈片72,2020/9/5,78,何類有機溶劑進行研究的原則 第一類溶劑：無論任何步驟使用均需進行檢測 第二類溶劑：無論任何步驟使用均需進行檢測 第三類溶劑：僅對用于終產品精制的進行研究 檢測,幻燈片73,2020/9/5,79,何類有機溶劑進行研究的原則 第四類：1.若結構與毒性大的溶劑非常接近，建 議盡量不使用 2.中間體處理時盡量除盡 3.據(jù)結構、理化

33、特性參考其他有機溶劑 檢測和控制 4.檢測圖上出現(xiàn)未知峰，應分析歸屬， 否則控制揮發(fā)性雜質總量,幻燈片74,2020/9/5,80,質量標準的制訂和修訂 第一類溶劑1.均需訂入標準 （1.1.1 三氯乙烷可參照第二類溶劑 要求） 2.盡量避免使用，采用替代溶 劑，質量標準隨之修訂,幻燈片75,2020/9/5,81,質量標準的制訂和修訂 第二類溶劑 1.臨床用質量標準，據(jù)研究結 果制訂 無殘留 可暫不訂入 有殘留 訂入質量標準 2.試行/正式標準 根據(jù)對多批中試 和工藝化生產 規(guī)模研究結果 無殘留 不訂入 有殘留 保留或增加殘留量檢查,幻燈片76,2020/9/5,82,質量標準的制訂和修訂

34、第三類溶劑1.臨床用質量標準，據(jù)臨床前研究結果 將有殘留的溶劑訂入標準。 2.試行/正式標準，據(jù)多批中試和工業(yè)化生 產 規(guī)模研究結果，在臨床用質量標準基 礎上進一步完善修訂后形成。,幻燈片77,2020/9/5,83,檢測方法建立 常用檢測方法：GC 特 點：靈敏度高、選擇性好、樣品用 量少 檢測條件的確定據(jù)藥物和待測溶劑性質 方法學驗證結果 盡量采用同檢測條件控制多種類的 有機溶劑,幻燈片78,2020/9/5,84,檢測方法建立 進樣方法 溶液直接進樣 沸點高溶劑 頂空進樣法 沸點低溶劑，樣品干擾測定 樣品配制法 1)水或其他合適溶劑配制，溶液直接進樣 2)水或不揮發(fā)性酸、堿液配制，頂空進

35、樣 3)N、N一二甲基甲酰胺或二甲基亞砜配制非 水溶性藥物頂空進樣 4) 對照品溶液與供試品溶液配制方法相同,幻燈片79,2020/9/5,85,檢測方法驗證 專屬性 檢測限* 定量限 精密度 線 性 準確度 耐用性,幻燈片80,2020/9/5,86,申報資料中常見問題 1.不合理采用第一類溶劑，如：采用四氯化碳對中間體重結晶 2.近期文獻合成中已改用第二類溶劑，研究者仍采 用遠期文獻一類溶劑 3.無法避免第一類溶劑，但又未檢測。 4.仿制藥合成中采用二類溶劑，由于原國家標準未 制訂殘留溶媒檢查因而本品亦不檢測。 5.第二類溶劑在合成中末三步前使用，但未檢測,幻燈片81,2020/9/5,8

36、7,申報資料中常見問題 6.第三類溶劑（如：常用丙酮）精制未檢測 7.不重視數(shù)據(jù)積累，不重視對中試、生產規(guī)模產品 中殘留溶劑的研究 8.把所有合成中采用溶劑均制訂入質量標準中 9.供試品配制不合適，如：以水配置水難溶性藥物 10.發(fā)現(xiàn)殘留溶劑已超出允許范圍，如氯仿殘留量 高于0.006%，乙醇殘留量高于0.5%，不分析原因、不優(yōu)化工藝降低殘留量,幻燈片82,2020/9/5,88,化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程 質量標準建立的基本過程 藥品的質量研究 質量標準的制訂 質量標準的修訂,幻燈片83,2020/9/5,89,質量標準建立的基本過程 （一）質量研究的內容： 研制產品的特性：原料藥結構

37、特征、理化 性質制劑劑型特點、臨床用法、輔料對制 劑安全性有效性影響。 如：眼用制劑中防腐劑注射劑中的抗氧劑、 穩(wěn)定劑,幻燈片84,2020/9/5,90,制備工藝對產品影響： 原料藥合成過程起始原料、 試劑、合成中間體及副反 應產物以及有機溶劑 制劑所用輔料、工藝影響、 可能產生降解物，生產規(guī)模 對產品影響。,幻燈片84（續(xù)）,藥 品 的 穩(wěn) 定 性 ：貯藏過程中質量可能發(fā)生變化。,2020/9/5,91,質量標準建立的基本過程 （二）方法學研究 包括方法的選擇和方法的驗證 方法選擇的依據(jù)：文獻依據(jù)、理論依據(jù)、試驗依據(jù) 常規(guī)項目可采用藥典收載方法如：無機雜質測定方法 鑒別項：重點考察專屬性

38、檢查項：重點考察專屬性、靈敏度和準確性 有關物質檢查和含量測定：二種以上方法進行對比研究擇優(yōu)選擇 選擇到方法進行方法的驗證,幻燈片85,2020/9/5,92,質量標準建立的基本過程 （三）質量標準項目及限度的限定 設置通用項目 針對產品自身特點項目 限度基于安全性、有效性（包括對工業(yè)化生產規(guī)模產品考察） 一般性雜質參照中國藥典有關的規(guī)定限度 特殊雜質基于試驗結果和文獻依據(jù),幻燈片86,2020/9/5,93,質量標準的制訂 一般包括藥品名稱（通用名、漢語拼音名、英文名）、化學結構式分子量、分子式、化學名（原料藥）、含量限度、性狀、理化性質（原料藥）鑒別、檢查（原料藥的純度檢查項目、與劑型相關

39、的質量檢查項目等）含量（效價）測定、類別、規(guī)格（制劑）貯存制劑（原料藥）有效期,幻燈片87,2020/9/5,94,各項目有相應的起草說明 參照現(xiàn)行版中國藥典的規(guī)范用語和格式 制訂合理可行質量標準,幻燈片87（續(xù)）,2020/9/5,95,質量標準修訂 質量標準階段性 臨床研究用質量標準：保證使用樣品安全性 生產用試行質量標準：保證使用樣品安全性有 效性外標準的實用性 生產用正式質量標準：積累多批產品測定數(shù)據(jù) 提供試行標準修訂轉正 使標準更合理、實用。,幻燈片88,2020/9/5,96,質量標準修訂 藥品研發(fā)過程實踐，驗證方法的可行性和穩(wěn)定性 分析技術發(fā)展 多批樣品數(shù)據(jù)積累 生產工藝放大成熟

40、 設置項目合理、方法成熟、穩(wěn)定、操作簡便、快捷 質量標準修訂提高，更客觀全面反映產品質量情況 。,幻燈片89,2020/9/5,97,三、藥品的質量研究 （一）質量研究用樣品 （二）原料藥質量研究的一般內容 （三）制劑質量研究的一般內容 （四）方法學研究,幻燈片90,2020/9/5,98,質量研究用樣品 工藝和質量穩(wěn)定后試制至少三批樣品。 中試放大或工業(yè)化生產規(guī)模的多批樣品 進一步考察質量標準可行性。,幻燈片91,2020/9/5,99,原料藥質量研究的一般內容 1.性狀 3.檢查 2.鑒別 4.含量測定,幻燈片92,2020/9/5,100,原料藥質量研究一般內容 1.性狀 外觀：色澤、臭

41、、味、結晶性等，注意貯存期內 變化，如：遇光變色，易吸濕等 溶解度：水和常用溶劑的溶解度 常用溶劑： 與被測物溶介特性密切相關 配制制劑用 制備溶液或精制用 熔點或熔矩，范圍3-4，熔矩2,幻燈片93,2020/9/5,101,旋光度或比旋度，注意溫度、濃度對測定影響 吸收系數(shù)1%（g/ml）應至少用五臺不同型號的儀器，按照規(guī)范的方法測定。并對結果進行統(tǒng)計處理 其他：相對密度、凝點（液體原料藥）鎦程、折光率（植物精油）粘度、碘值、酸值、皂化值、羥值（脂肪與脂肪油類）,幻燈片93（續(xù)）,2020/9/5,102,原料藥質量研究一般內容 2.鑒別：常用方法：化學反應、色譜法、光譜法 化學反應：選擇

42、功能團專屬化學反應、顯色反應、 沉淀反應鹽類離子反應 色譜法：氣相色譜（GC）、高壓液相色譜（HPLC）、薄層分析（TLC） 光譜法：紅外光譜（IR）、紫外可見光譜（UV）指定溶劑中最大吸收波長或幾個最大吸波長的吸收度比值,幻燈片94,2020/9/5,103,原料藥質量研究的一般內容 3.檢查 一般雜質：氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘查等（試制產品在檢驗時應配制不同濃度系列溶液考察多批數(shù)據(jù)、確定雜質范圍） 有關物質：起始原料、中間體、聚合物、副反應產物、降解產物等,幻燈片95,2020/9/5,104,有機溶劑 晶型 粒度、粒度分析制訂限度 溶液澄清與顏色、溶液酸堿度 干燥失重和水分

43、異構體 其他：聚合物藥物檢查平均分子量 （以上實例分析檢查的必要性）,幻燈片95(續(xù)),2020/9/5,105,原料藥質量研究的一般內容 4.含量（效價）測定：理化方法測定藥品含量稱“含量測定”，生物學方法或酶化學方法測定是藥品效價稱“效價測定”如：某些抗生素效價測定,幻燈片96,2020/9/5,106,制劑質量研究的一般內容 1. 性狀 3.檢查 2. 鑒別 4.含量測定,幻燈片97,2020/9/5,107,制劑質量研究的一般內容 1.性狀：考察樣品的外形和顏色 片 劑：壓制片或包衣片（糖衣、薄膜衣） 顏色 去包衣后片蕊顏色 片子形狀異形片（長條、橢圓、三角 形等） 片面的印字或刻痕商

44、標記號 硬膠囊：形狀、內容物顏色 注射液：澄明、混懸、粘稠性液體、色澤、 貯藏過程有否變化,幻燈片98,2020/9/5,108,制劑質量研究的一般內容 2.鑒別：專屬性強、操作簡便方法 二種以上不同類的方法如：化學法、 HPLC法 3. 檢查：符合相應的中國藥典制劑通則中 的共性規(guī)定，另據(jù)劑型特點、工藝 及穩(wěn)定性考察結果、制訂其他的項 目。,幻燈片99,2020/9/5,109,如：口服固體制劑：溶出度、雜質等檢查 小劑量制劑：含量均勻度檢查 注射劑：PH值、顏色、雜質檢查 大輸液：不溶性微粒、重金屬檢查 注射用粉末或凍干品：干燥失重或水分檢查,幻燈片99（續(xù)）,2020/9/5,110,制

45、劑質量研究的一般內容 3.檢查 含量的均勻度： 片劑、膠囊、無菌粉末規(guī)格10mg的品種或主藥含量小于每個重量5%品種 其它制劑，標示量2mg，主藥含量小于每個重量2%的品種 有效濃度和毒副反應濃度接近，混勻工藝困難，每個標示量小于25mg,幻燈片100,2020/9/5,111,溶出度：口服固體制劑 水中難溶藥物 治療量與中毒量接近的品種 易溶水的藥物、在質量研究中應進行研究，但不一定訂入質量標準,幻燈片100（續(xù)）,2020/9/5,112,制訂質量研究的一般內容 3.檢查 釋放度：緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑，測定釋放曲線和釋放度均一性、并對釋藥模式分析 雜 質：重點降解產物 脆碎度：非

46、包衣片、包衣片的片蕊應檢查,幻燈片101,2020/9/5,113,PH值：注射劑、其他液體制劑，如：口服溶液均應檢查 異常毒性：升壓物質、降壓物質、注射劑需檢查 有機溶劑殘留：工藝中使用有毒有機溶劑均應檢查,幻燈片101（續(xù)）,2020/9/5,114,制劑質量研究的一般內容 3.檢查 其他：影響產品安全性和有效性的輔料， 具體視情況，定量研究 如：靜脈注射劑中抗氧劑、增溶 劑、眼用制劑中防腐劑 4.含量測定：采用專屬、準確的方法對制 劑的含量（效價）進行測定,幻燈片102,2020/9/5,115,方法學研究 1.方法選擇及驗證一般原則 選擇有依據(jù)：文獻依據(jù)、理論依據(jù)、試 驗依據(jù)。常規(guī)項目

47、可采用 中國藥典收載的方法。 針對藥品研究的試驗方法，經(jīng)詳細方法學驗證，確認可行性。,幻燈片103,2020/9/5,116,方法學研究 2.常規(guī)項目試驗的方法：參考中國藥典附錄方法如：溶解度、溶點旋光度或比旋度、吸收系數(shù)、凝點、鎦程、相對密度、折光率、粘度 碘值、酸值、皂化值、羥值、PH值、水份、干燥失重、粒度、重金屬、 熾灼殘渣、砷鹽、氯化物、硫酸鹽、溶液的澄清度與顏色、,幻燈片104,2020/9/5,117,崩解時限、熱源（劑量實際探索或參考文獻）、細菌內毒素、微生物限度異常毒性、升壓物質、降壓物質、不溶性微粒 、融變時限、重（裝）量差異等。 注意：樣品、雜質、輔料等是否對測定有干擾

48、若采用與藥典不同方法，需進行詳細方法學 研究,幻燈片104（續(xù)）,2020/9/5,118,方法學研究 3.針對所研究藥品的試驗方法 鑒別試驗 盡量采用與原料藥相同方法，但輔 料干擾不 宜用，增訂同類藥物或化學結構近似藥物相 區(qū)別（實例分析） 若制劑含量甚微，一般采用色譜法 采用紫外分光光度法，可用含測的最大吸收波長或特定波長下的吸收度或吸收度比值（實例分析） 雜質檢查：同原料藥，注意排除輔料干擾,幻燈片105,2020/9/5,119,方法學研究 3.針對所研究藥品的試驗方法 溶出度： 檢測方法、轉籃法、100轉/分；漿法50轉/分 溶出量：45分鐘達到75% 小杯法用于小規(guī)格品種 溶出解質

49、：水、0.1mol/L鹽酸、緩沖液（PH值 3-8）,幻燈片106,2020/9/5,120,難溶性藥物酌情加入表面活性劑（如：十二烷基磺酸鈉）加入有機溶劑應有文獻依據(jù)，一般0.5%. 注意：介質脫氣、溫度控制、取樣位置設定 仿制藥應與被仿制藥進行溶出/釋放均 一性試驗，比較每個時間點的溶出數(shù)據(jù) 和RSD值。必要時在不同PH值解質中比較,幻燈片106 （續(xù)）,2020/9/5,121,方法學研究 3.針對所研究藥品的試驗方法 釋放度：緩釋與控釋制劑按中國藥典釋放度第一法 檢查并考察在不同PH值解質中的釋放情況 腸溶制劑 按中國藥典釋放度第二法檢查 透皮貼制 按中國藥典釋放度第三法檢查,幻燈片1

50、07,2020/9/5,122,注意：仿制藥與被仿制藥需同時平行比較釋 放度 含量測定 若輔料不干擾，選用原料藥的 含量測定方法 采用對照品的紫外分色光度法 色譜法 比色法,幻燈片107（續(xù)）,2020/9/5,123,質量標準的制訂 （一）質量標準制訂的一般原則 （二）質量標準項目和限度的確定 （三）質量標準的格式和用語 （四）質量標準的起草說明,幻燈片108,2020/9/5,124,四、質量標準制訂的一般原則 1.充分考慮藥品的安全性和有效性 2.在生產、流通、使用各環(huán)節(jié)影響 3. 采用的方法經(jīng)過驗證、符合準確、靈敏、簡便、快捷，有適用性和重現(xiàn)性 4.制劑質量標準與原料藥質量標準關聯(lián)性

51、5.檢測項目，分析方法和限度，合理可行,幻燈片109,2020/9/5,125,質量標準項目和限度的確定 1.項目確定一般原則：通用性、針對性 2.原料藥質量標準中項目：藥品名稱（通用名、漢語拼音名、英文名） 化學結構式、分子式、分子量、化學名、含量限度、性狀、理化性質、鑒別、檢查、含量（效份）測定、類別、貯藏、制劑、有效期等項。 檢查項包括：酸堿度（鹽類、可溶性原料藥），溶液的澄清度與顏色（抗生素或供注射用原料藥），一般雜質（氯化物、硫酸鹽、重金屬、熾灼殘渣 、砷鹽等）有關物質，有機溶劑殘留，干燥失重或水分。,幻燈片110,2020/9/5,126,其他項目根據(jù)具體產品特點設置， 如多晶型藥物：不同晶型生物活性有差別對晶型限定 手性藥物：異構體控制 直接分裝無菌粉末：原料藥的無菌（細菌 內