ARB作用機制和臨床應(yīng)用

1、arb作用機制及其臨床應(yīng)用,腎素-血管緊張素系統(tǒng)(ras),傳統(tǒng)的ras含義是血管緊張素原在腎素的作用下形成十肽的血管緊張素i(angi), angi在ace的作用下轉(zhuǎn)換成八肽的 angii, angii再作用于它的特異性的受體,引起氧化應(yīng)激,血管收縮,細(xì)胞增殖,醛固酮分泌增加,從而造成血壓升高,重塑等一系列病理作用.,血管緊張素原,angi,angii,at1受體,at2受體,at3受體,at4受體,ang-(1-7),血管收縮,增殖基質(zhì)形成,醛固酮分泌,血管舒張,抗增殖,凋亡,?,血管完整性,at(1-7) 受體,血管舒張,抗增殖,ace,ace,無活性的肽,腎素,肽鏈內(nèi)切酶,目前認(rèn)識的r

2、as系統(tǒng)全貌,激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(kks),kks系統(tǒng):激肽原在激肽釋放酶的作用下生成緩激肽(bk),bk作用于b2受體,升高no,前列腺環(huán)素,內(nèi)皮衍生超極化因子和tpa,引起血管擴張,抗增殖,抗氧化應(yīng)激等有利作用,拮抗angii的不良反應(yīng).,激肽原,激肽釋放酶,緩激肽,bk b2受體,血管擴張,no 前列腺素 edhf,無活性肽,ace,血管緊張素ii形成途徑,1.ace途徑 2.非ace途徑:激肽釋放酶型絲氨酸蛋白酶途 徑和糜蛋白酶型絲氨酸蛋白酶途徑 3.非腎素途徑,angii的產(chǎn)生途徑,ang,angi,angii,renin,腎素樣酶,ace,tpa,組織蛋白酶g,bk釋放酶型絲氨酸

3、蛋白酶,糜蛋白酶型絲氨酸蛋白酶,血管緊張素ii受體,at2,at1,at3,胎兒組織普遍表達(dá) 在成人組織和修復(fù)過程獨特 血管舒張 抗增殖 抗生長 凋亡 分化 神經(jīng)元再生 抗氧化,普遍表達(dá) 血管收縮 醛固酮分泌 腎素抑制 腎小管鈉的再吸收 血管加壓素的分泌 細(xì)胞肥厚和生長 鈣轉(zhuǎn)運 促纖維化 促進(jìn)氧化和炎癥,?,at4,在兔,豚鼠的腦心臟表達(dá), 刺激內(nèi)皮細(xì) 胞分泌pai-1, 維持血管的完整性,血管緊張素ii和靶器官的損害,aii,at1受體,動脈粥樣硬化 血管收縮,血管增厚 內(nèi)皮功能失調(diào),lv肥厚 纖維化,重構(gòu) 心肌凋亡,gfr下降 蛋白尿 醛固酮釋放 腎小球硬化,卒中,高血壓 心肌梗死,心力衰

4、竭,腎功 衰竭,死亡,血管緊張素ii受體阻滯劑(arb),arb 能與ace ,非ace途徑產(chǎn)生的angii的at1受體特異性結(jié)合, 對angii 不良反應(yīng)的阻斷比acei更直接.應(yīng)用arb之后引起angii的升高,與at2受體結(jié)合加強,發(fā)揮其有利的作用,而對緩激肽系統(tǒng)的影響較小.,血管緊張素原,angi,angii,at1,at2,at3,at4,ace,激肽原,緩激肽,bk2受體,無活性肽,ang(1-7),at(1-7)受體,ace,無活性肽,arb,acei,acei,血管 擴張,no,arb和acei的比較,1.acei抑制了所有的at1,at2受體效應(yīng),同時加強了kks的作用,緩激

5、肽的降解減少,ace對b2受體的抑制作用減弱,b2受體對bk的敏感性升高,ang(1-7)升高; 2.arb則完全阻斷angii 與at1受體的結(jié)合,增強了at2 受體后效應(yīng),at2受體活化可使激肽釋放酶的活性升高,緩激肽的水平升高(程度較acei明顯弱),arb與acei的比較及arb的優(yōu)勢,兩者均有,不同點,相同降壓效果 相同的抑制ecm生成 抗動脈粥樣硬化 促進(jìn)ecm的降解 抑制各種促炎癥因子表達(dá),arb有無與倫比的耐受性 對內(nèi)皮素抑制更明顯 不受ace基因多態(tài)性的影響 對腎功能影響較小,arb的臨床應(yīng)用,1. arb在高血壓治療中的作用,arb的降壓效應(yīng)的發(fā)揮是通過雙重機制實現(xiàn)的,即通

6、過抑制aii系統(tǒng)中的at1受體及刺激at2受體. 1.通過與at1受體結(jié)合,完全阻斷angii的直接收縮血管作用(包括非ace途徑生成的aii),降低外周血管阻力; 2.通過激活at2,可以通過內(nèi)皮細(xì)胞來源的緩激肽和前列腺素的釋放而介導(dǎo)血管擴張劑no的生成. 3.通過抑制醛固酮的分泌,抑制腎小管的水鈉的重吸收,使血壓下降; 4.通過抑制ii的促血管平滑肌細(xì)胞,心肌細(xì)胞的增殖作用,防止血管壁增厚和心肌肥厚; 5.通過拮抗aii的血管交感神經(jīng)興奮的作用,抑制中樞或外周交感神經(jīng)系統(tǒng),理想的降壓藥應(yīng)該具有良好的降壓療效和靶器官保護(hù)作用.而arb作為一種新型的降壓藥物,具有高的選擇性和特異性,可以高效,

7、平穩(wěn)的控制血壓. 與其他的降壓藥比較研究提示,在降壓效果方面,arb同ccb,受體阻止劑等具有同樣的降壓效果.而arb卻具有更好的靶器官保護(hù).,losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study,life-2002,life研究主要結(jié)論,與阿替洛爾相比, losartan治療高血壓的益處: 1.降低心腦血管發(fā)病率和心腦血管死亡13% 2.減少腦卒中的發(fā)病率25% 3.降血壓作用相同,2.arb在心力衰竭治療中的應(yīng)用,慢性收縮性心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物,acei,阻滯劑,+,利尿劑,+,地高辛,+,控制容量,減慢病變

8、進(jìn)展,val-heft和charm試驗,評價:在最佳治療基礎(chǔ)上(acei/-阻滯劑/利尿劑/地高辛)加用頡沙坦/ 康德沙坦,能否進(jìn)一步降低死亡率和病殘率.,結(jié)論,1.arb治療慢性收縮性心衰是有效的,顯著降低心血管病死亡和病殘,但是未證實相當(dāng)于或是優(yōu)于acei,因此作為心力衰竭的二線藥物的地位得到確立. 2.acei和arb合用有相加的效益. 3arb,acei,阻滯劑三者合用可能是安全的 4.arb可以用于不能耐受acei的患者.,3.arb在腎臟疾病中的應(yīng)用,1.血流動力學(xué)作用:能擴張出球小動脈入球小動脈,降低球內(nèi)高壓. 2.減少蛋白尿:angii能改變腎小球濾過膜孔徑屏障,增加大孔物質(zhì)的

9、通透性,arb可以改善腎小球濾過膜選擇通透性. 3.arb還可以抑制細(xì)胞增殖,肥大,減少腎小球細(xì)胞外基質(zhì)蓄積. 4.促進(jìn)尿酸的排泄,降低血尿酸水平.流行病學(xué)研究提示,血尿酸升高是心衰,冠心病,糖尿病患者心血管事件發(fā)生的先兆.life試驗分析發(fā)現(xiàn),氯沙坦降低終點事件發(fā)生的風(fēng)險至少部分與其降低血尿酸有關(guān).,arb和acei在腎臟的作用的比較,參數(shù),arb,acei,蛋白尿,尿酸,腎小球濾過率,高鉀血癥,?,血壓下降,at2受體刺激,緩激肽水平,angii水平,動物實驗證實,特異阻斷at2受體更有益于保護(hù)腎臟的結(jié)構(gòu)和功能. 在ndn治療中,arb缺乏大規(guī)模,多中心的rct研究.最近cooperate

10、研究的發(fā)表初步表明,arb在ndn中可能同樣具有良好的腎臟的保護(hù)作用.,4.arb在糖尿病中的應(yīng)用,1.arb在糖尿病腎病中,除了降低球內(nèi)壓,改善濾過膜的通透性以外,目前突破性研究顯示，血管緊張素本身可造成腎小球足突細(xì)胞的形態(tài)改變，促進(jìn)足突細(xì)胞凋亡，使之?dāng)?shù)量下降（足突細(xì)胞越少，蛋白尿就越多），1.arb在糖尿病恰可阻斷這一過程，從而改善足突細(xì)胞的功能，減少蛋白尿。 2.預(yù)防型糖尿病的可能機制有：改善胰島血流、增強胰島素敏感性、減少肝臟胰島素的清除以及促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化?？纱龠M(jìn)大脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樾≈炯?xì)胞，因為小脂肪細(xì)胞對胰島素?zé)o抵抗，因此增加了胰島素受體的數(shù)量，從而進(jìn)一步增加胰島素的敏感性。 3.

11、替米沙坦的分子結(jié)構(gòu)與過氧化物增殖活化受體（）激動劑吡格列酮相似，能部分激動，是唯一可同時阻斷受體和激動受體的。它不僅增加了胰島素敏感性，還可能改善胰島素抵抗，但卻無噻唑烷二酮類降糖藥水鈉潴留和致肥胖的副作用，這對代謝綜合征和糖尿病患者預(yù)防心腦血管病可能具有重要意義。,benefit of arb in diabets:important fingdings of 3 major clinical trials,1.renaal (2001) - losartan compared to placebo reduced the risk of diabetic nephropathy devel

12、oping to renal failure. 2.irmaii (2001) - higher doses of the irbesartan reduced the risk of progiession of renal insufficiency. 3.idnt(2001) -irbesartan compared to the ccb provided better renal protection in hypertenhsion type 2 diabetics reducing the chance of diabetic nephropathy developing to renal failure.,ada指南,2002年,美國糖尿病學(xué)會(ada)制定的糖尿病治療指南指出:1 型糖尿病伴微量白蛋白尿或臨床蛋白尿者無論有無高血壓,均應(yīng)首選acei類藥物;2 型糖尿病合并高血壓并伴有微量蛋白尿或臨床蛋白尿者,應(yīng)首選arb類藥物治療;如果一類藥物不能耐受,可選擇另一類代替。,arb和acei聯(lián)合應(yīng)用,ada推薦將arb作為2型糖尿病患者腎臟保護(hù)的首選藥物.但是這一建議沒有考慮心腦血管的保護(hù).最近一項micro-hope研究證實，糖尿病患者 (97%為2型