口服降糖藥物機(jī)制及作用

1、1,糖尿病藥物治療,2,dm藥物分類(lèi),降血糖藥： 胰島素促泌劑 磺脲類(lèi) 非磺脲類(lèi) 胰島素 抗高血糖藥物： 雙胍類(lèi)：二甲雙胍 噻唑烷酮：羅格列酮、吡格列酮 糖苷酶抑制劑：拜唐蘋(píng),新的降糖藥介紹,3,進(jìn)餐后糖代謝過(guò)程及藥物作用部位,4,不刺激胰島素分泌,減少肝糖輸出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌 肉,胰 腺,肝臟,american diabetes association.medical management of non-insulin-dependent(type2) diabetes.3rd et.alexandria,va: american diabetes association:

2、1994,雙胍類(lèi)-作用機(jī)制,提高胰島素敏感性,5,二甲雙胍：作用特點(diǎn),提高肝臟胰島素敏感性 抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，有利控制空腹血糖 改善周?chē)M織胰島素抵抗 增加骨骼肌和脂肪組織對(duì)葡萄糖的利用 增加葡萄糖的無(wú)氧酵解和利用 主要降低空腹高血糖 減輕體重 肥胖胰島素抵抗的2型糖尿病病人的首選是與胰島素聯(lián)合應(yīng)用的極佳選擇 單獨(dú)應(yīng)用，很少引起低血糖,6,雙胍類(lèi)：不良反應(yīng),消化道反應(yīng)：食欲下降、惡心、嘔吐、口干、口苦、腹脹、腹瀉等 體重減輕,7,二甲雙胍的不良反應(yīng)： 乳酸酸中毒少見(jiàn),cma journal 1977;116:1034-1038.醫(yī)學(xué)綜述2005年第11卷第3期 249-251.,丙酮酸,乳

3、酸,無(wú)氧酵解,有氧,細(xì)胞質(zhì),線(xiàn)粒體,糖酵解,腎功能不全,心衰及嚴(yán)重心肺疾病,嚴(yán)重感染和手術(shù),低血壓和缺氧,酗酒,葡萄糖,h2oco2,二甲雙胍,8,雙胍類(lèi)：禁忌（或慎用）,1型dm 糖尿病急性并發(fā)癥酮癥酸中毒高滲昏迷 腎功能損害者（80歲以上老年病人） 慢性胃腸疾病、消瘦 缺氧性疾病者 雙胍類(lèi)過(guò)敏者 嚴(yán)重消化道癥狀者 血管內(nèi)造影前后48小時(shí)暫停服用,9,arner p. diabetes obes metab 2001; 3 (suppl 1):s11s19.,噻唑烷二酮類(lèi)（tzd）：作用機(jī)制,10,作用特點(diǎn),提高胰島素敏感性 起效比較慢（8周以后） 對(duì)空腹和餐后血糖都有作用 單獨(dú)應(yīng)用，不易引

4、起低血糖 目前臨床上應(yīng)用的tzd藥物 羅格列酮（慎用） 吡格列酮,11,禁忌及副反應(yīng),禁用于活動(dòng)性肝病或肝酶顯著升高2.5倍的病人 可引起體液潴留、體重增加、不用于水腫明顯的患者 不用于心功能不全患者 誘發(fā)和加重心衰、 不用于1型糖尿病,12,tzd的不良反應(yīng)水鈉潴留,機(jī)制不明,血管擴(kuò)張,直接血管活性效應(yīng),毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性,可能原因1,水腫和體重增加 加重心衰風(fēng)險(xiǎn),水腫患者慎用 心衰nyha分級(jí)和級(jí)密切監(jiān)測(cè) 有心衰危險(xiǎn)的患者密切監(jiān)測(cè) 心功能nyha、級(jí)心衰禁用2 心衰及其他心血管疾病慎用3,水鈉潴留,1. rennings ajm. diabetes care 2006; 29:5815

5、87. 2. esc/easd eur heart j 2007;28:88-136. 3. ada. diabetes care. 2007 jan;30 suppl 1:s4-s41.,13,record研究： 羅格列酮顯著增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn),philip d home, et al. lancet, june 5, 2009.,14,ada. medical management of non-insulin-dependent (type ii) diabetes. 3rd ed. alexandria, va; american diabetes association; 1994,磺

6、脲類(lèi)藥物的作用機(jī)制,15,目前臨床上應(yīng)用的磺脲類(lèi)藥物,第一代：甲苯磺丁脲（d860、甲糖寧) 氯磺丙脲 第二代：格列本脲（優(yōu)降糖） 格列吡嗪（美吡噠 ）-瑞易寧 格列齊特（達(dá)美康）-緩釋達(dá)美康 格列喹酮（糖適平) 極少?gòu)哪I臟排出 新一代：格列美脲（亞莫利）,16,磺脲類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用,非肥胖的2型糖尿病病人一線(xiàn)用藥 可與不同作用機(jī)制的其他藥物或與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合用,17,磺脲類(lèi)藥物禁忌（慎用）,糖尿病急性并發(fā)癥 磺脲類(lèi)藥物過(guò)敏者 磺胺過(guò)敏者小心 嚴(yán)重肝腎功能不全 1型糖尿病患者 造血系統(tǒng)受抑制、白細(xì)胞缺乏者,18,低血糖 體重增加,磺脲類(lèi)藥物的副反應(yīng),19,非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑作用機(jī)理,作用機(jī)制

7、：關(guān)閉katp通道 作用快，持續(xù)時(shí)間短 與磺脲類(lèi)差別 恢復(fù)餐后早相胰島素分泌 更好的降餐后血糖 臨床上應(yīng)用: 瑞格列奈 那格列奈,20,非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑副作用,低血糖 體重增加,21,胰島素促泌劑與缺血預(yù)適應(yīng),胰島b細(xì)胞atp 敏感鉀通道-sur1 胰島素促泌劑的藥理作用是使sur關(guān)閉 心肌、血管平滑肌細(xì)胞上為sur2a、sur2b，其生理功能為在缺血缺氧時(shí)通道開(kāi)放，降低心肌耗氧需求及擴(kuò)張血管 不同胰島素促泌劑對(duì)b細(xì)胞和心肌、血管平滑肌細(xì)胞上sur作用的選擇性不同因而影響不同,22,胰島素,按來(lái)源分 動(dòng)物胰島素 豬胰島素 牛胰島素 人胰島素 胰島素類(lèi)似物,按作用時(shí)間分 短效 速效 中效 預(yù)

8、混 長(zhǎng)效 基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物,23,2型糖尿病胰島素治療適應(yīng)證,口服藥不能使血糖達(dá)標(biāo)者 明顯消瘦難以分型者 急性并發(fā)癥 應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等) 肝腎功能衰竭 初始強(qiáng)化治療,24,胰島素使用原則,飲食治療及運(yùn)動(dòng)療法為基礎(chǔ) 加強(qiáng)病人教育 監(jiān)測(cè)血糖，防止低血糖 同時(shí)控制空腹及餐后血糖 達(dá)標(biāo)個(gè)體化,25,胰島素的副作用,低血糖 體重增加 水腫（4-6周） 眼屈光不正暫時(shí)性 皮下脂肪萎縮 過(guò)敏,26,短效胰島素的局限性,吸收緩慢,較長(zhǎng)的作用時(shí)間,注射時(shí)間依從性差,餐后血糖控制不佳,增加低血糖的危險(xiǎn),加用拜唐蘋(píng)延緩碳水化合物的吸收,起到藥物分餐的作用,胰島素類(lèi)似物克服上述缺點(diǎn),27,糖苷酶抑制劑,2

9、8,阿卡波糖,僅12的活性制劑經(jīng)腸道吸收入血 幾乎不經(jīng)腎臟排泄，對(duì)肝、腎影響小 輕、中度肝、腎損傷的患者無(wú)需調(diào)整劑量 與其他藥物的相互作用較少,29,阿卡波糖：作用特點(diǎn),有效控制餐后血糖 改善空腹血糖 降低hba1c 良好的安全性 單用一般無(wú)低血糖 胃腸道不適 隨治療的持續(xù)而耐受 單用，或聯(lián)合其他藥物 不增加體重,30,阿卡波糖：適應(yīng)癥,配合飲食控制，用于： igt人群（唯一的igt用藥） 2型糖尿病 配合胰島素治療，用于： 1型糖尿病,藥物臨床信息參考2004 四川科學(xué)技術(shù)出版社,31,阿卡波糖：注意事項(xiàng),在與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，若出現(xiàn)低血糖，不宜使用蔗糖，使用葡萄糖糾正低血糖反應(yīng) 拜唐蘋(píng)

10、可使蔗糖分解為果糖和葡萄糖的速度更加緩慢,32,我國(guó)飲食結(jié)構(gòu)與其他國(guó)家比較,與英美人群相比，我國(guó)純熱能的精制糖攝入較低，淀粉攝入較高,zhoubf :j hum hypertension:2003;17(9):623-30,33,阿卡波糖中國(guó)人降糖方案的基礎(chǔ)用藥,適合華人飲食結(jié)構(gòu), 以及華人餐后血糖升高為主的特點(diǎn) 目前唯一獲得igt治療適應(yīng)癥的降糖藥 由于阿卡波唐特殊的作用機(jī)制，可與其它任何降糖藥聯(lián)合使用 無(wú)繼發(fā)失效，可全程應(yīng)用 克服低血糖，提高達(dá)標(biāo)率,34,阿卡波糖降低餐后血糖，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展,改善內(nèi)皮功能 降低糖尿病患者的餐后nf-kb活性（nfkb參與炎癥反應(yīng)） 降低igt人群的血

11、清hs-crp水平 降低igt或糖尿病患者的促凝標(biāo)志物纖溶酶原和血栓素的水平 降低igt人群的pai-1水平,crp: c反應(yīng)蛋白,nfkb: 核因子 kappa-b, pai-1: 血漿酶原催化劑抑制劑 1,35,阿卡波糖延緩igt人群頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（imt）的進(jìn)展,hanefeld m, et al. stroke 2004;35:107378,36,h. lebovitz, diab. rev. 6, 132-145 (1998),13 項(xiàng)臨床研究的meta分析,空腹血糖,餐后血糖,hba1c,0.9%,54mg/dl （3mmol/l）,24mg/dl （1.33mmol/l）,阿

12、卡波糖有效降低空腹血糖、餐后血糖與hba1c,37,中國(guó)人尤其適用-糖苷酶抑制劑,1998年北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)口臨床驗(yàn)證,38,91% p=0.0226,心肌梗死,49% p=0.0326,任一心血管事件,38,chiasson jl et al. jama. 2003 ，290:486-94.,44% p=0.51,腦血管事件/卒中,阿卡波糖降低 igt人群腦血管事件發(fā)生危險(xiǎn),39,阿卡波糖降低糖尿病患者腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),7項(xiàng)關(guān)于阿卡波糖長(zhǎng)期研究的薈萃分析,hanefeld m et al. eur heart j. 2004 jan;25(1):10-6.,靜脈血漿葡萄糖 (mg/dl),時(shí)

13、間 (min),c肽 (nmol/l),200,100,0,01,60,120,180,01,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,時(shí)間 (min),02,02,腸促胰素效應(yīng),口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖,mean se; n=6; *p.05; 01-02=glucose infusion time. nauck ma, et al. j clin endocrinol metab. 1986;63:492-498.,腸促胰島素效應(yīng)口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖的效應(yīng)比較,腸促胰島素的生理功能,腸促胰島素: 進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌 幫助機(jī)體在進(jìn)食碳水化合物后產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟?/p>

14、后胰島素反應(yīng) 腸促胰島素產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的60左右,nauck ma, et al. j clin endocrinol metab. 1986;63:492-497; drucker dj. diabetes care. 2003;26:2929-2940.,腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平,glp-1 = 胰高血糖素樣肽1：gip = 葡萄糖依賴(lài)性促胰島素分泌多肽. 引自：kieffer t. endocrine reviews. 1999;20：876913.版權(quán)所有 1999，the endocrine society. drucker dj. d

15、iabetes care. 2003;26：29292940. nauck ma et al. diabetologia. 1993;36：741744. 經(jīng)允許引自：creutzfeldt w. diabetologia. 1979;16：7585.版權(quán)所有 1979 springer-verlag.,13,以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療: 作用機(jī)制,dpp-iv=dipeptidyl peptidase iv adapted from drucker dj expert opin invest drugs 2003;12(1):87100; ahrn b curr diab rep 2003;

16、3:365372.,腸道 glp-1 釋放,無(wú)活性 glp-1 (9-36),進(jìn)餐,活性 glp-1 (7-36),dpp-4酶 抑制劑,dpp-4 酶,glp-1 類(lèi)似物,glp-1在人體中的效用: 腸促胰島素調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制,促進(jìn)飽脹感 降低食欲, 細(xì)胞:增強(qiáng)葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌,肝臟: 胰高糖素水平下降 減少肝糖輸出,細(xì)胞: 抑制餐后胰高糖素分泌,胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空,adapted from flint a, et al. j clin invest. 1998;101:515-520; adapted from larsson h, et al. acta physiol sca

17、nd. 1997;160:413-422; adapted from nauck ma, et al. diabetologia. 1996;39:1546-1553; adapted from drucker dj. diabetes. 1998;47:159-169.,進(jìn)食促進(jìn)glp-1分泌,mean (se); n=25. fehse f, et al. j clin endocrinol metab. 2005;90:5991-5997. copyright 2005, the endocrine society.,艾塞那肽可恢復(fù)1相胰島素分泌,exenatide versus hea

18、lthy,exenatide versus placebo,p=.0002,p=.0002,p=.0029,time (min),insulin secretion (pmolkg-1min-1),exenatide increased auc0-10 min and auc10-120 min of insulin and c-peptide by 180% to 310%,給2型糖尿病患者注射glp-1后的葡萄糖依賴(lài)性調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平的作用,葡萄糖,胰高血糖素,當(dāng)血糖水平達(dá)到正常值，胰高血糖素水平即回升。,當(dāng)血糖水平達(dá)到正常值，胰島素水平即下降。,*p0.05 2型糖尿病患者（n

19、=10）,mmol/l,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,250,200,150,100,50,mg/dl,pmol/l,250,200,150,100,50,40,30,20,10,0,mu/l,注射,時(shí)間,pmol/l,20,15,10,5,0,60,120,180,240,pmol/l,20,15,10,5,胰島素,2.5,0,0,0,0,0,引自：nauck ma et al. diabetologia. 1993;36：741744.版權(quán)所有 1993 springer-verlag.,30,15,47,47,艾塞那肽/甘精胰島素對(duì)比試驗(yàn): 治療期間的體重變化,甘精胰島素

20、,艾塞那肽,時(shí)間 (周),0,2,4,6,8,12,16,18,20,22,24,28,32,體重變化 (kg),-,3,-,2,-,1,0,1,2,n=138; intent-to-treat sample, ls mean sem. barnett ah, et al. clin ther. 2007;29:2333-2348.,n=70,n=68,48,48,大型3期臨床試驗(yàn)：合并結(jié)果 艾塞那肽降低 hba1c 及體重,itt 30-week data; n = 1446; mean (se); *p0.005; weight was a secondary endpoint.data

21、on file, amylin pharmaceuticals, inc.,hba1c變化(%),體重變化 (kg),安慰劑 bid 艾塞那肽 5 g bid 艾塞那肽 10 g bid,49,49,艾塞那肽作用小結(jié),增強(qiáng)葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌 減少餐后胰高糖素分泌 延緩胃排空 減少食物攝入，降低體重 恢復(fù)1相胰島素分泌 增加 細(xì)胞量 (動(dòng)物模型), 改善 細(xì)胞功能,dpp-4 抑制劑西格列汀在亞洲人群(中國(guó)、印度、韓國(guó))降糖效果顯著hba1c 從基線(xiàn)的改變 (fas population),9.2,9.0,8.8,8.6,8.4,8.2,8.0,7.8,0,6,12,18,time, wee

22、ks,mean se change in hba1c, %,fas=full analysis set; qd=once a day; se=standard error.,mohan v et al. diabetes res clin pract. 2009;83:106116.,sitagliptin 100 mg qd (n=339),placebo (n=169),monotherapy,-1.03%,aspecifically, glipizide; bsitagliptin (100 mg/day) with metformin (1500 mg/day); per-protocol population. adapted from nauck et al. diabetes obes metab. 2007;9:194205.,sulfonylurea